Amivantamab

O amivantamab é um anticorpo biespecífico totalmente humano, com baixo teor de fucose, da classe IgG1, produzido em células do ovário de hamster chinês por tecnologia de ADN recombinante. Está dirigido contra o recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e o recetor MET e atua sobre tumores com mutações ativadoras do EGFR: deleções do exão 19, a substituição L858R do exão 21 e inserções do exão 20. Atua nos domínios extracelulares dos dois recetores e não no interior da célula.

Mecanismo de ação

• Ligação dupla aos recetores: o amivantamab liga-se aos domínios extracelulares do EGFR e do MET e bloqueia a ligação dos respetivos ligandos, interrompendo a sinalização que impulsiona o crescimento e a sobrevivência do tumor. A ligação ao MET impede que o fator de crescimento dos hepatócitos interaja com o recetor.
• Degradação dos recetores: também potencia a degradação do EGFR e do MET, pelo que permanecem menos destes recetores na superfície da célula tumoral.
• Recrutamento de células imunitárias: como o EGFR e o MET estão presentes na superfície das células tumorais, o anticorpo ligado marca-as para destruição por células efetoras imunitárias: as células natural killer através da citotoxicidade celular dependente de anticorpos e os macrófagos através da trogocitose. A sua região Fc contém cerca de 90 % menos fucose do que um anticorpo normal, o que reforça a ligação ao recetor Fc nestas células.
• Efeito nos recetores circulantes: após a primeira dose subcutânea completa, as concentrações séricas médias de EGFR e MET diminuíram substancialmente e mantiveram-se suprimidas durante todo o tratamento a todas as doses estudadas.
• Albumina sérica: a concentração de albumina diminui, um efeito farmacodinâmico da inibição do MET, tipicamente durante as primeiras 8 semanas, e depois estabiliza durante o resto do tratamento.
• Hialuronidase na injeção: a formulação subcutânea contém hialuronidase humana recombinante (rHuPH20), que atua localmente e apenas de forma transitória para degradar o hialuronano no tecido sob a pele.

Farmacocinética

• Absorção (subcutânea): a biodisponibilidade média é de cerca de 67 %, com uma mediana do tempo até à concentração máxima de 3 dias. O estado estacionário é atingido por volta da semana 13. No esquema a cada 2 semanas, a concentração mínima mais elevada (após a quarta dose semanal) foi de 335 µg/ml, em comparação com 293 µg/ml após a administração intravenosa, e a concentração mínima no estado estacionário foi de 206 µg/ml; esta comparação sustentou a mudança da administração intravenosa para a subcutânea. No esquema a cada 3 semanas, as concentrações mínimas correspondentes foram de 438 µg/ml (após a terceira dose semanal) e 208 µg/ml (estado estacionário); no esquema a cada 4 semanas foram de 350 µg/ml (após a quarta dose semanal) e 131 µg/ml.
• Distribuição: o volume de distribuição é de cerca de 5 l (média de 5,13 l), como esperado para um anticorpo grande que permanece principalmente na circulação.
• Metabolismo: tal como outros anticorpos, prevê-se que o amivantamab seja degradado em pequenos péptidos e aminoácidos. A excreção renal e o metabolismo pelas enzimas hepáticas do anticorpo intacto são pouco prováveis como vias de eliminação importantes.
• Eliminação: a depuração é de cerca de 360 ml/dia e a semivida terminal de cerca de 11 dias (valores notificados para a administração intravenosa).
• Populações especiais: as análises populacionais não mostraram necessidade de ajustar a dose em doentes idosos, no compromisso renal ligeiro ou moderado ou no compromisso hepático ligeiro. Não foram realizados estudos formais no compromisso renal ou hepático, e o compromisso renal grave e o compromisso hepático moderado ou grave não foram estudados.

Rybrevant (tanto a formulação intravenosa como a subcutânea) está indicado em adultos com cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado:

• Primeira linha, deleções do exão 19 ou mutações de substituição L858R do exão 21 do EGFR: em associação com lazertinib.
• Deleções do exão 19 ou mutações de substituição L858R do exão 21 do EGFR após falência de terapêutica anterior que incluiu um inibidor da tirosina cinase (TKI) do EGFR: em associação com carboplatina e pemetrexedo.
• Primeira linha, mutações de inserção ativadoras do exão 20 do EGFR: em associação com carboplatina e pemetrexedo.
• Mutações de inserção ativadoras do exão 20 do EGFR após falência de terapêutica à base de platina: em monoterapia.

O estado da mutação do EGFR tem de ser determinado com um teste validado antes do início do tratamento.

• Hipersensibilidade ao amivantamab ou a qualquer um dos excipientes.

A erupção cutânea, a toxicidade ungueal e as reações relacionadas com a perfusão são os efeitos indesejáveis mais frequentes. Em 380 doentes tratados com amivantamab por via intravenosa em monoterapia após quimioterapia à base de platina, as reações mais frequentes foram erupção cutânea (76 %), reações relacionadas com a perfusão (67 %), toxicidade ungueal (47 %), hipoalbuminemia (31 %), edema (26 %), fadiga (26 %), estomatite (24 %), náuseas (23 %) e obstipação (23 %). As reações graves incluíram doença pulmonar intersticial (1,3 %), reações relacionadas com a perfusão (1,1 %) e erupção cutânea (1,1 %). Três por cento dos doentes interromperam o tratamento por efeitos indesejáveis, mais frequentemente reações relacionadas com a perfusão (1,1 %), doença pulmonar intersticial (0,5 %) e toxicidade ungueal (0,5 %). Os grupos de frequência abaixo são os deste conjunto de dados de monoterapia.

Muito frequentes (≥1/10): hipoalbuminemia, diminuição do apetite, hipocalcemia, tonturas, diarreia, estomatite, náuseas, obstipação, vómitos, aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina no sangue, erupção cutânea, toxicidade ungueal, pele seca, prurido, mialgia, edema, fadiga, pirexia, reação relacionada com a perfusão (qualquer grau 67 %; grau 3 ou 4 em 2 %).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hipocaliemia, hipomagnesemia, alteração visual, crescimento das pestanas, outras afeções oculares, doença pulmonar intersticial, dor abdominal, hemorroidas.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): queratite, uveíte, necrólise epidérmica tóxica.

Com lazertinib (752 doentes tratados com a formulação intravenosa ou subcutânea): as reações mais frequentes (≥20 %) foram erupção cutânea (87 %), toxicidade ungueal (67 %), hipoalbuminemia (48 %), hepatotoxicidade (43 %), estomatite (43 %), edema (42 %), fadiga (35 %), parestesia (29 %), obstipação (26 %), diarreia (26 %), pele seca (25 %), diminuição do apetite (24 %), náuseas (24 %) e prurido (23 %). Entre os doentes tratados com a formulação subcutânea com lazertinib, 14 % tiveram reações graves, incluindo doença pulmonar intersticial (4,2 %), tromboembolismo venoso (2,7 %), hepatotoxicidade (2,1 %) e fadiga (1,5 %), e 7 % interromperam o tratamento, mais frequentemente por doença pulmonar intersticial (3,6 %) e erupção cutânea (1,5 %). As reações relacionadas com a administração ocorreram em 14 % dos doentes com a formulação subcutânea, contra 63 % com a intravenosa, e os acontecimentos tromboembólicos venosos em 11 % contra 37 %.

Com carboplatina e pemetrexedo: o RCM apresenta os dados de segurança destas associações na secção 4.8; os efeitos indesejáveis dos dois medicamentos de quimioterapia estão listados nos respetivos RCM.

As reações graves a vigiar são as reações relacionadas com a perfusão ou com a administração, a doença pulmonar intersticial ou pneumonite (notificados casos mortais), o tromboembolismo venoso com lazertinib (notificados casos mortais com a formulação intravenosa), as reações cutâneas graves, incluindo necrólise epidérmica tóxica, e as afeções oculares como queratite e uveíte.

Não foram realizados estudos de interações medicamentosas. Sendo um anticorpo IgG1, é pouco provável que o amivantamab seja eliminado principalmente por excreção renal ou por enzimas hepáticas, pelo que não se espera que as variações nas enzimas que metabolizam fármacos afetem a sua eliminação. Devido à sua elevada afinidade para um epítopo único no EGFR e no MET, não se espera que altere as enzimas que metabolizam fármacos.

• Vacinas: não existem dados clínicos sobre a eficácia e a segurança da vacinação durante o tratamento. As vacinas vivas ou vivas atenuadas devem ser evitadas enquanto um doente estiver a receber amivantamab.
• Lazertinib: nos dias em que ambos são administrados, o amivantamab é administrado em qualquer altura após o lazertinib. Com esta associação é necessária anticoagulação profilática (ver Advertências e precauções especiais); os antagonistas da vitamina K não são recomendados para esta associação.
• Carboplatina e pemetrexedo: o amivantamab é administrado depois destes, pela ordem pemetrexedo, carboplatina e depois amivantamab.
• Pré-medicação: um anti-histamínico, um antipirético e, na primeira dose, um glucocorticoide são administrados para reduzir as reações relacionadas com a perfusão e com a administração (ver Administração e posologia).

O tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência em medicamentos anticancerígenos. Antes da primeira dose, o estado da mutação do EGFR tem de ser determinado no tecido tumoral ou no plasma com um teste validado; se um teste no plasma não detetar mutação, o tecido tumoral deve ser testado quando houver quantidade suficiente, porque os testes no plasma podem dar falsos negativos. Não é necessário repetir o teste depois de conhecido o estado. O Rybrevant é administrado por um profissional de saúde com acesso a apoio médico adequado para as reações relacionadas com a perfusão (formulação intravenosa) ou as reações relacionadas com a administração (formulação subcutânea). A dose depende da formulação, do esquema e do peso corporal inicial (menos de 80 kg, ou 80 kg ou mais); não é alterada quando o peso muda posteriormente. O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Formulação subcutânea

A solução injetável de Rybrevant (160 mg/ml) destina-se apenas a utilização subcutânea e não pode ser administrada por via intravenosa.

• Com lazertinib ou isoladamente, a cada 4 semanas: menos de 80 kg: 1600 mg semanalmente durante 4 doses (semanas 1–4) e depois 3520 mg a cada 4 semanas a partir da semana 5. 80 kg ou mais: 2240 mg semanalmente durante 4 doses e depois 4640 mg a cada 4 semanas a partir da semana 5.
• Com lazertinib ou isoladamente, a cada 2 semanas: menos de 80 kg: 1600 mg semanalmente durante 4 doses e depois 1600 mg a cada 2 semanas a partir da semana 5. 80 kg ou mais: 2240 mg semanalmente durante 4 doses e depois 2240 mg a cada 2 semanas a partir da semana 5.
• Com carboplatina e pemetrexedo, a cada 3 semanas: menos de 80 kg: 1600 mg na semana 1, dia 1 e depois 2400 mg semanalmente durante 3 doses (semanas 2–4) e 2400 mg a cada 3 semanas a partir da semana 7. 80 kg ou mais: 2240 mg na semana 1, dia 1 e depois 3360 mg semanalmente durante 3 doses (semanas 2–4) e 3360 mg a cada 3 semanas a partir da semana 7.
• Ordem de administração: com lazertinib no mesmo dia, o amivantamab é administrado em qualquer altura após o lazertinib. Com carboplatina e pemetrexedo, a ordem é pemetrexedo, carboplatina e depois amivantamab.
• Mudança: um doente com a formulação intravenosa pode mudar para a subcutânea a partir da dose seguinte programada, e um doente com o esquema subcutâneo a cada 2 semanas pode mudar para a cada 4 semanas a partir da dose seguinte programada.
• Injeção: o volume necessário é injetado no tecido subcutâneo do abdómen durante cerca de 5 minutos; outras zonas do corpo não foram estudadas. A administração é interrompida ou abrandada se o doente sentir dor e, se isso não a aliviar, o resto da dose pode ser administrado num segundo local do lado oposto do abdómen. Os locais de injeção são alternados. As injeções evitam tatuagens, cicatrizes, pele vermelha, com nódoas negras, sensível, dura ou não íntegra e a zona a menos de 5 cm do umbigo.

Formulação intravenosa

• Com carboplatina e pemetrexedo, a cada 3 semanas: menos de 80 kg: 1400 mg semanalmente durante 4 doses (semanas 1–4; 4 frascos de 350 mg/7 ml) e depois 1750 mg a cada 3 semanas a partir da semana 7 (5 frascos). 80 kg ou mais: 1750 mg semanalmente durante 4 doses (5 frascos) e depois 2100 mg a cada 3 semanas a partir da semana 7 (6 frascos).
• Isoladamente ou com lazertinib, a cada 2 semanas: menos de 80 kg: 1050 mg semanalmente durante 4 doses (semanas 1–4; 3 frascos) e depois 1050 mg a cada 2 semanas a partir da semana 5. 80 kg ou mais: 1400 mg semanalmente durante 4 doses (4 frascos) e depois 1400 mg a cada 2 semanas a partir da semana 5.
• Primeira dose dividida: na semana 1 a dose é dividida, 350 mg no dia 1 e o restante no dia 2. As semanas 2 a 4 são perfusões únicas no dia 1.
• Preparação e perfusão: o concentrado é diluído com solução de glucose a 5 % ou solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9 %) e administrado em perfusão intravenosa através de um filtro em linha, cada dose num saco de 250 ml. As primeiras perfusões começam lentamente (25–50 ml/h na semana 1, aumentada após 2 horas se não houver reação) e a velocidade é aumentada gradualmente nas semanas seguintes até um máximo de 125 ml/h, de acordo com as tabelas de velocidade de perfusão do RCM. Como as reações são frequentes na primeira dose, as perfusões das semanas 1 e 2 são administradas através de uma veia periférica; mais tarde pode ser utilizado um acesso venoso central. A primeira dose deve ser preparada o mais perto possível da administração, para que a perfusão ainda possa ser concluída se ocorrer uma reação.
• Ordem de administração: como para a formulação subcutânea.

Pré-medicação e medicamentos de suporte

A pré-medicação reduz o risco de reações relacionadas com a perfusão e com a administração. Os antieméticos são administrados conforme necessário.

• Todas as doses: um anti-histamínico (difenidramina 25–50 mg ou equivalente) e um antipirético (paracetamol 650–1000 mg ou equivalente), cada um administrado por via intravenosa 15–30 minutos ou por via oral 30–60 minutos antes do amivantamab.
• Primeira dose, formulação subcutânea: também um glucocorticoide, dexametasona 20 mg ou equivalente, por via intravenosa 45–60 minutos antes ou por via oral pelo menos 60 minutos antes. Nas doses seguintes, a dexametasona 10 mg ou equivalente é opcional (por via intravenosa 45–60 minutos antes, por via oral 60–90 minutos antes).
• Primeiras perfusões, formulação intravenosa: dexametasona 8 mg por via oral duas vezes por dia em cada um dos dois dias anteriores à primeira perfusão. Na semana 1, dia 1, dexametasona 8 mg por via oral uma hora antes da perfusão, mais dexametasona 20 mg ou equivalente por via intravenosa 60–120 minutos antes. Na semana 1, dia 2, dexametasona 10 mg ou equivalente por via intravenosa 45–60 minutos antes; isto é opcional nas doses seguintes.
• Após uma reação ou uma interrupção prolongada: o glucocorticoide (dexametasona 20 mg ou equivalente) é administrado novamente na dose seguinte após qualquer reação relacionada com a perfusão ou com a administração, e é reiniciado após interrupções prolongadas da dose.

Modificações posológicas

• Regra geral: a administração é interrompida perante efeitos indesejáveis de grau 3 ou 4 até se resolverem para grau 1 ou inferior (ou para o valor inicial). Após uma interrupção de 7 dias ou menos, o tratamento é reiniciado com a dose atual; após uma interrupção mais longa, é reiniciado com uma dose reduzida. Com lazertinib, o RCM do lazertinib rege as suas próprias alterações de dose.
• Etapas de redução, subcutânea (dose à qual ocorreu a reação, depois a dose após a primeira e a segunda interrupção; o tratamento é suspenso após uma terceira): 1600 mg, 1050 mg, 700 mg; 2240 mg, 1600 mg, 1050 mg; 2400 mg, 1600 mg, 1050 mg; 3360 mg, 2240 mg, 1600 mg; 3520 mg, 2400 mg, 1600 mg; 4640 mg, 3360 mg, 2240 mg.
• Etapas de redução, intravenosa (mesmo padrão): 1050 mg, 700 mg, 350 mg; 1400 mg, 1050 mg, 700 mg; 1750 mg, 1400 mg, 1050 mg; 2100 mg, 1750 mg, 1400 mg.
• Reações relacionadas com a perfusão ou com a administração: interromper ao primeiro sinal e administrar medicamentos de suporte (glucocorticoide adicional, anti-histamínico, antipirético, antiemético) conforme clinicamente indicado. Para o grau 1–3, retomar quando os sintomas recuperarem; uma perfusão intravenosa é reiniciada a 50 % da velocidade anterior, que pode voltar a ser aumentada se não houver mais sintomas. Perante uma reação recorrente de grau 3 ou uma reação de grau 4 (potencialmente fatal), suspender definitivamente.
• Tromboembolismo venoso com lazertinib: perante um acontecimento com instabilidade clínica (por exemplo, insuficiência respiratória ou disfunção cardíaca), suspender ambos os medicamentos até o doente estar estável e depois retomar ambos com a mesma dose. Se um acontecimento recorrer apesar de anticoagulação adequada, suspender o amivantamab; o lazertinib pode continuar com a mesma dose.
• Reações cutâneas e ungueais: para o grau 1–2, proporcionar cuidados de suporte e considerar uma redução da dose perante erupção cutânea de grau 2 persistente que não melhorou após 2 semanas. Para o grau 3, proporcionar cuidados de suporte, considerar interromper o tratamento até à melhoria e retomar com uma dose reduzida quando a reação for de grau 2 ou inferior. Para o grau 4, suspender definitivamente.
• Doença pulmonar intersticial: suspender se suspeita; suspender definitivamente se confirmada.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado. O compromisso grave não foi estudado, pelo que se deve ter precaução e vigiar os efeitos indesejáveis.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro. O compromisso moderado e grave não foram estudados, pelo que se deve ter precaução e vigiar os efeitos indesejáveis.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante do amivantamab no tratamento do CPCNP em crianças.

Dose omitida

• Subcutânea, a cada 4 ou a cada 2 semanas: uma dose omitida nas semanas 1–4 é administrada no prazo de 24 horas; uma dose omitida a partir da semana 5 é administrada no prazo de 7 dias.
• Subcutânea, a cada 3 semanas: uma dose omitida nas semanas 1–3 é administrada no prazo de 24 horas; uma dose omitida a partir da semana 4 é administrada no prazo de 7 dias.
• Se uma dose subcutânea não for administrada dentro destes limites, é ignorada e a dose seguinte segue o esquema habitual.
• Intravenosa: uma dose omitida é administrada o mais rapidamente possível e o esquema é ajustado para manter o intervalo de tratamento.

Rastreabilidade

Para tornar os medicamentos biológicos rastreáveis, o nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Reações relacionadas com a perfusão e com a administração

As reações durante ou após a perfusão (formulação intravenosa) ou a injeção (formulação subcutânea) são muito frequentes. As reações relacionadas com a perfusão ocorreram em 67 % dos doentes tratados com amivantamab por via intravenosa em monoterapia. Com lazertinib, as reações relacionadas com a administração ocorreram em 63 % dos doentes com a formulação intravenosa e em 14 % com a subcutânea. São frequentes na primeira dose, razão pela qual a dose da primeira semana é dividida por dois dias e as primeiras perfusões são feitas através de uma veia periférica. Um anti-histamínico, um antipirético e, na primeira dose, um glucocorticoide são administrados previamente, e o tratamento só é administrado onde exista apoio médico adequado. Ao primeiro sinal de uma reação de qualquer gravidade, a perfusão ou a injeção é interrompida, são administrados medicamentos de suporte e é retomada quando os sintomas se tiverem resolvido. O amivantamab é suspenso definitivamente perante uma reação potencialmente fatal (grau 4) ou uma reação recorrente de grau 3.

Doença pulmonar intersticial

Foram notificadas doença pulmonar intersticial (DPI) ou reações semelhantes à DPI, como pneumonite, incluindo acontecimentos mortais. Os doentes são monitorizados quanto a sintomas como dispneia, tosse e febre. Se surgirem sintomas, o tratamento é interrompido enquanto são investigados e é suspenso definitivamente se a DPI for confirmada.

Tromboembolismo venoso com lazertinib

Ocorreram acontecimentos tromboembólicos venosos, incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar, em doentes tratados com amivantamab com lazertinib; foram observados acontecimentos mortais com a formulação intravenosa. A anticoagulação preventiva (profilática) é administrada desde o início do tratamento, quer um anticoagulante oral de ação direta quer uma heparina de baixo peso molecular. Os antagonistas da vitamina K não são recomendados. Os doentes são vigiados quanto a sinais e sintomas de tromboembolismo venoso, e os acontecimentos são tratados com anticoagulação conforme clinicamente indicado.

Reações cutâneas e ungueais

Ocorrem erupção cutânea (incluindo dermatite acneiforme), prurido, pele seca e úlceras cutâneas. Recomenda-se uma abordagem preventiva: antibióticos orais e tópicos, um hidratante não comedogénico para o rosto e o corpo (exceto o couro cabeludo) e solução de clorexidina para lavar as mãos e os pés. Os doentes devem limitar a exposição solar durante o tratamento e durante 2 meses depois; são aconselháveis vestuário de proteção e um protetor solar de largo espetro UVA/UVB. A necrólise epidérmica tóxica é pouco frequente.

Afeções oculares

A queratite, a uveíte, a alteração visual e outras afeções oculares figuram entre os efeitos indesejáveis listados. Os doentes devem comunicar prontamente sintomas oculares novos ou que se agravem.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres que possam engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante os 3 meses seguintes à última dose.
• Gravidez: não existem dados em humanos nem estudos de reprodução em animais. Com base no seu mecanismo e nos resultados obtidos com outros inibidores do EGFR e do MET em animais, o amivantamab poderia causar dano fetal. Não deve ser administrado na gravidez, a menos que o benefício para a mulher supere o risco para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o amivantamab passa para o leite humano. A IgG humana está presente no leite nos primeiros dias após o nascimento, pelo que não se pode excluir um risco para o lactente nesse curto período. Decide-se se se deve interromper a amamentação ou interromper ou evitar o tratamento.
• Fertilidade: não existem dados em humanos e os efeitos na fertilidade masculina e feminina não foram avaliados em animais.

Excipientes

Cada ml contém 0,6 mg de polissorbato 80.

Efeitos sobre a condução

O Rybrevant pode ter uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, por exemplo através de tonturas, fadiga ou alteração visual. Os doentes com sintomas relacionados com o tratamento que afetem a concentração e a reação, incluindo os relacionados com a visão, não devem conduzir nem utilizar máquinas até o efeito desaparecer.

Conservar os frascos no frigorífico, a 2–8 °C, na embalagem de origem para proteger da luz. Não congelar. Manter a cadeia de frio ininterrupta durante o transporte e o armazenamento até ao momento da preparação. Depois de a solução para perfusão ser diluída, ou de a injeção ser aspirada para uma seringa, aplicam-se os limites de utilização indicados em Prazo de validade.

• Frascos fechados: 3 anos (concentrado para perfusão de 350 mg/7 ml); 2 anos (solução injetável).
• Após diluição (perfusão): demonstrou-se a estabilidade química e física em utilização durante 10 horas a 15–25 °C com luz ambiente.
• Seringa preparada (injeção): até 24 horas a 2–8 °C, seguidas de até 24 horas a 15–30 °C.
• Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente, a menos que o método de diluição ou preparação exclua o risco de contaminação microbiana; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador.

Apenas mediante receita médica (Rx), sob receita médica restrita (anexo II B): o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência em medicamentos anticancerígenos. O Rybrevant é administrado por um profissional de saúde, em perfusão intravenosa ou injeção subcutânea, com apoio médico disponível para as reações, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, em condições de cadeia de frio (2–8 °C, não congelado, protegido da luz).