Амивантамаб

Амивантамаб — полностью человеческое биспецифическое антитело класса IgG1 с низким содержанием фукозы, получаемое в клетках яичника китайского хомячка методом рекомбинантной ДНК. Он направлен против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептора MET и воздействует на опухоли с активирующими мутациями EGFR: делециями в экзоне 19, заменой L858R в экзоне 21 и инсерциями в экзоне 20. Он действует на внеклеточные домены двух рецепторов, а не внутри клетки.

Механизм действия

• Двойное связывание рецепторов: амивантамаб связывается с внеклеточными доменами EGFR и MET и блокирует связывание их лигандов, прерывая передачу сигналов, которая стимулирует рост и выживание опухоли. Связывание с MET не позволяет фактору роста гепатоцитов взаимодействовать с рецептором.
• Деградация рецепторов: он также усиливает деградацию EGFR и MET, так что на поверхности опухолевых клеток остаётся меньше этих рецепторов.
• Привлечение иммунных клеток: поскольку EGFR и MET присутствуют на поверхности опухолевых клеток, связанное антитело помечает их для разрушения иммунными эффекторными клетками: естественными киллерами посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности и макрофагами посредством трогоцитоза. Его Fc-область содержит примерно на 90 % меньше фукозы, чем обычное антитело, что усиливает связывание с Fc-рецептором на этих клетках.
• Влияние на циркулирующие рецепторы: после первой полной подкожной дозы средние сывороточные концентрации EGFR и MET существенно снизились и оставались подавленными на протяжении всего лечения при каждой изученной дозе.
• Сывороточный альбумин: концентрация альбумина снижается, что является фармакодинамическим эффектом ингибирования MET, как правило, в течение первых 8 недель, а затем стабилизируется на протяжении остального лечения.
• Гиалуронидаза в инъекции: подкожная форма содержит рекомбинантную человеческую гиалуронидазу (rHuPH20), которая действует локально и лишь временно, расщепляя гиалуронан в ткани под кожей.

Фармакокинетика

• Всасывание (подкожное введение): средняя биодоступность составляет около 67 %, медиана времени достижения пиковой концентрации — 3 дня. Равновесное состояние достигается примерно к неделе 13. При схеме каждые 2 недели наибольшая минимальная концентрация (после четвёртой еженедельной дозы) составила 335 мкг/мл по сравнению с 293 мкг/мл после внутривенного введения, а минимальная концентрация в равновесном состоянии — 206 мкг/мл; это сравнение обосновало переход с внутривенного на подкожное введение. При схеме каждые 3 недели соответствующие минимальные концентрации составили 438 мкг/мл (после третьей еженедельной дозы) и 208 мкг/мл (равновесное состояние); при схеме каждые 4 недели они составили 350 мкг/мл (после четвёртой еженедельной дозы) и 131 мкг/мл.
• Распределение: объём распределения составляет около 5 л (в среднем 5,13 л), как и ожидается для крупного антитела, которое остаётся преимущественно в кровотоке.
• Метаболизм: как и другие антитела, амивантамаб, как ожидается, расщепляется до небольших пептидов и аминокислот. Почечная экскреция и метаболизм неизменённого антитела печёночными ферментами, вероятно, не являются основными путями выведения.
• Выведение: клиренс составляет около 360 мл/сут, а конечный период полувыведения — около 11 дней (значения, полученные при внутривенном введении).
• Особые группы пациентов: популяционные анализы показали, что коррекция дозы не требуется у пожилых пациентов, при лёгкой или умеренной почечной недостаточности и при лёгкой печёночной недостаточности. Формальные исследования при почечной или печёночной недостаточности не проводились, а тяжёлая почечная недостаточность и умеренная или тяжёлая печёночная недостаточность не изучались.

Rybrevant (как внутривенная, так и подкожная форма) показан взрослым с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ):

• Первая линия, делеции в экзоне 19 или мутации замещения L858R в экзоне 21 EGFR: в комбинации с лазертинибом.
• Делеции в экзоне 19 или мутации замещения L858R в экзоне 21 EGFR после неэффективности предшествующей терапии, включавшей ингибитор тирозинкиназы (ИТК) EGFR: в комбинации с карбоплатином и пеметрекседом.
• Первая линия, активирующие мутации инсерции в экзоне 20 EGFR: в комбинации с карбоплатином и пеметрекседом.
• Активирующие мутации инсерции в экзоне 20 EGFR после неэффективности терапии препаратами платины: в монотерапии.

Статус мутации EGFR должен быть установлен с помощью валидированного теста до начала лечения.

• Гиперчувствительность к амивантамабу или к любому из вспомогательных веществ.

Сыпь, токсичность со стороны ногтей и инфузионные реакции — наиболее частые побочные эффекты. У 380 пациентов, получавших внутривенный амивантамаб в монотерапии после химиотерапии препаратами платины, наиболее частыми реакциями были сыпь (76 %), инфузионные реакции (67 %), токсичность со стороны ногтей (47 %), гипоальбуминемия (31 %), отёк (26 %), утомляемость (26 %), стоматит (24 %), тошнота (23 %) и запор (23 %). К серьёзным реакциям относились интерстициальное заболевание лёгких (1,3 %), инфузионные реакции (1,1 %) и сыпь (1,1 %). Три процента пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов, чаще всего из-за инфузионных реакций (1,1 %), интерстициального заболевания лёгких (0,5 %) и токсичности со стороны ногтей (0,5 %). Приведённые ниже группы частоты относятся к этому набору данных по монотерапии.

Очень частые (≥1/10): гипоальбуминемия, снижение аппетита, гипокальциемия, головокружение, диарея, стоматит, тошнота, запор, рвота, повышение аланинаминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение щелочной фосфатазы в крови, сыпь, токсичность со стороны ногтей, сухость кожи, зуд, миалгия, отёк, утомляемость, лихорадка, инфузионная реакция (любая степень 67 %; степень 3 или 4 у 2 %).

Частые (≥1/100 до <1/10): гипокалиемия, гипомагниемия, нарушение зрения, рост ресниц, другие нарушения со стороны глаз, интерстициальное заболевание лёгких, боль в животе, геморрой.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): кератит, увеит, токсический эпидермальный некролиз.

С лазертинибом (752 пациента, получавших внутривенную или подкожную форму): наиболее частыми реакциями (≥20 %) были сыпь (87 %), токсичность со стороны ногтей (67 %), гипоальбуминемия (48 %), гепатотоксичность (43 %), стоматит (43 %), отёк (42 %), утомляемость (35 %), парестезия (29 %), запор (26 %), диарея (26 %), сухость кожи (25 %), снижение аппетита (24 %), тошнота (24 %) и зуд (23 %). Среди пациентов, получавших подкожную форму с лазертинибом, у 14 % развились серьёзные реакции, включая интерстициальное заболевание лёгких (4,2 %), венозную тромбоэмболию (2,7 %), гепатотоксичность (2,1 %) и утомляемость (1,5 %), а 7 % прекратили лечение, чаще всего из-за интерстициального заболевания лёгких (3,6 %) и сыпи (1,5 %). Реакции, связанные с введением, возникли у 14 % пациентов, получавших подкожную форму, против 63 % при внутривенной, а венозные тромбоэмболические события — у 11 % против 37 %.

С карбоплатином и пеметрекседом: SmPC содержит данные по безопасности этих комбинаций в разделе 4.8; побочные эффекты двух химиотерапевтических препаратов перечислены в их собственных SmPC.

Серьёзные реакции, на которые следует обращать внимание: инфузионные реакции или реакции, связанные с введением, интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит (сообщалось о случаях с летальным исходом), венозная тромбоэмболия при применении с лазертинибом (сообщалось о случаях с летальным исходом при внутривенной форме), тяжёлые кожные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз, и нарушения со стороны глаз, такие как кератит и увеит.

Исследования лекарственных взаимодействий не проводились. Поскольку амивантамаб является антителом класса IgG1, он, вероятно, не выводится в основном путём почечной экскреции или печёночными ферментами, поэтому вариации в активности ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, как ожидается, не повлияют на его выведение. Благодаря высокому сродству к уникальному эпитопу на EGFR и MET не ожидается, что он изменяет ферменты, метаболизирующие лекарственные средства.

• Вакцины: клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации во время лечения нет. Живых и живых аттенуированных вакцин следует избегать, пока пациент получает амивантамаб.
• Лазертиниб: в дни, когда вводятся оба препарата, амивантамаб вводят в любое время после лазертиниба. При этой комбинации необходима профилактическая антикоагуляция (см. «Особые указания»); антагонисты витамина K для неё не рекомендуются.
• Карбоплатин и пеметрексед: амивантамаб вводят после них в такой последовательности: пеметрексед, карбоплатин, затем амивантамаб.
• Премедикация: антигистаминный препарат, жаропонижающее средство и при первой дозе глюкокортикоид назначают для снижения частоты инфузионных реакций и реакций, связанных с введением (см. «Применение и дозировка»).

Лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед первой дозой статус мутации EGFR необходимо установить в опухолевой ткани или плазме с помощью валидированного теста; если тест плазмы не выявляет мутации, следует исследовать опухолевую ткань, если её достаточно, поскольку тесты плазмы могут давать ложноотрицательные результаты. Повторное тестирование не требуется, если статус известен. Rybrevant вводит медицинский работник, имеющий доступ к соответствующей медицинской помощи при инфузионных реакциях (внутривенная форма) или реакциях, связанных с введением (подкожная форма). Доза зависит от формы, схемы и массы тела на исходном уровне (менее 80 кг или 80 кг и более); она не меняется при последующем изменении массы тела. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Подкожная форма

Раствор для инъекций Rybrevant (160 мг/мл) предназначен только для подкожного применения и не должен вводиться внутривенно.

• С лазертинибом или в монотерапии, каждые 4 недели: менее 80 кг: 1 600 мг еженедельно, 4 дозы (недели 1–4), затем 3 520 мг каждые 4 недели с недели 5. 80 кг и более: 2 240 мг еженедельно, 4 дозы, затем 4 640 мг каждые 4 недели с недели 5.
• С лазертинибом или в монотерапии, каждые 2 недели: менее 80 кг: 1 600 мг еженедельно, 4 дозы, затем 1 600 мг каждые 2 недели с недели 5. 80 кг и более: 2 240 мг еженедельно, 4 дозы, затем 2 240 мг каждые 2 недели с недели 5.
• С карбоплатином и пеметрекседом, каждые 3 недели: менее 80 кг: 1 600 мг на неделе 1 в день 1, затем 2 400 мг еженедельно, 3 дозы (недели 2–4), и 2 400 мг каждые 3 недели с недели 7. 80 кг и более: 2 240 мг на неделе 1 в день 1, затем 3 360 мг еженедельно, 3 дозы (недели 2–4), и 3 360 мг каждые 3 недели с недели 7.
• Последовательность введения: при введении лазертиниба в тот же день амивантамаб вводят в любое время после лазертиниба. С карбоплатином и пеметрекседом последовательность такова: пеметрексед, карбоплатин, затем амивантамаб.
• Переход: пациент, получающий внутривенную форму, может перейти на подкожную со следующей запланированной дозы, а пациент на подкожной схеме каждые 2 недели может перейти на схему каждые 4 недели со следующей запланированной дозы.
• Инъекция: необходимый объём вводят в подкожную клетчатку живота в течение примерно 5 минут; другие участки тела не изучались. Введение приостанавливают или замедляют, если пациент ощущает боль, а если это не облегчает боль, остаток дозы можно ввести в другом месте с противоположной стороны живота. Места инъекций чередуют. Инъекции делают в обход татуировок, рубцов, участков кожи, которые красные, с кровоподтёками, болезненные, плотные или с нарушенной целостностью, а также области в пределах 5 см от пупка.

Внутривенная форма

• С карбоплатином и пеметрекседом, каждые 3 недели: менее 80 кг: 1 400 мг еженедельно, 4 дозы (недели 1–4; 4 флакона по 350 мг/7 мл), затем 1 750 мг каждые 3 недели с недели 7 (5 флаконов). 80 кг и более: 1 750 мг еженедельно, 4 дозы (5 флаконов), затем 2 100 мг каждые 3 недели с недели 7 (6 флаконов).
• В монотерапии или с лазертинибом, каждые 2 недели: менее 80 кг: 1 050 мг еженедельно, 4 дозы (недели 1–4; 3 флакона), затем 1 050 мг каждые 2 недели с недели 5. 80 кг и более: 1 400 мг еженедельно, 4 дозы (4 флакона), затем 1 400 мг каждые 2 недели с недели 5.
• Разделение первой дозы: на неделе 1 дозу делят: 350 мг в день 1 и остаток в день 2. Недели 2–4 — однократные инфузии в день 1.
• Приготовление и инфузия: концентрат разводят 5 % раствором глюкозы или раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) и вводят в виде внутривенной инфузии через линейный фильтр, каждую дозу в пакете объёмом 250 мл. Первые инфузии начинают медленно (25–50 мл/ч на неделе 1, скорость повышают через 2 часа при отсутствии реакции), а скорость ступенчато увеличивают в последующие недели до максимума 125 мл/ч в соответствии с таблицами скорости инфузии в SmPC. Поскольку реакции часто возникают при первой дозе, инфузии на неделях 1 и 2 проводят через периферическую вену; позднее можно использовать центральный венозный доступ. Первую дозу следует готовить как можно ближе ко времени введения, чтобы инфузию можно было завершить, даже если возникнет реакция.
• Последовательность введения: так же, как для подкожной формы.

Премедикация и сопроводительные препараты

Премедикация снижает риск инфузионных реакций и реакций, связанных с введением. Противорвотные средства назначают по мере необходимости.

• Каждая доза: антигистаминный препарат (дифенгидрамин 25–50 мг или эквивалент) и жаропонижающее средство (парацетамол 650–1 000 мг или эквивалент), каждый вводят внутривенно за 15–30 минут или перорально за 30–60 минут до амивантамаба.
• Первая доза, подкожная форма: также глюкокортикоид — дексаметазон 20 мг или эквивалент — внутривенно за 45–60 минут до введения или перорально не менее чем за 60 минут до введения. При последующих дозах дексаметазон 10 мг или эквивалент необязателен (внутривенно за 45–60 минут до введения, перорально за 60–90 минут до введения).
• Первые инфузии, внутривенная форма: дексаметазон 8 мг перорально два раза в сутки в каждый из двух дней перед первой инфузией. На неделе 1 в день 1 — дексаметазон 8 мг перорально за один час до инфузии, а также дексаметазон 20 мг или эквивалент внутривенно за 60–120 минут до инфузии. На неделе 1 в день 2 — дексаметазон 10 мг или эквивалент внутривенно за 45–60 минут до инфузии; при последующих дозах это необязательно.
• После реакции или длительного перерыва: глюкокортикоид (дексаметазон 20 мг или эквивалент) назначают повторно при следующей дозе после любой инфузионной реакции или реакции, связанной с введением, и возобновляют после длительных перерывов в введении доз.

Коррекция дозы

• Общее правило: введение прерывают при побочных эффектах степени 3 или 4 до их разрешения до степени 1 или ниже (или до исходного уровня). После перерыва в 7 дней или менее лечение возобновляют в текущей дозе; после более длительного перерыва — в сниженной дозе. При применении с лазертинибом изменения дозы самого лазертиниба определяются SmPC лазертиниба.
• Этапы снижения дозы, подкожная форма (доза, при которой возникла реакция, затем доза после первого и второго перерыва; после третьего лечение прекращают): 1 600 мг, 1 050 мг, 700 мг; 2 240 мг, 1 600 мг, 1 050 мг; 2 400 мг, 1 600 мг, 1 050 мг; 3 360 мг, 2 240 мг, 1 600 мг; 3 520 мг, 2 400 мг, 1 600 мг; 4 640 мг, 3 360 мг, 2 240 мг.
• Этапы снижения дозы, внутривенная форма (та же схема): 1 050 мг, 700 мг, 350 мг; 1 400 мг, 1 050 мг, 700 мг; 1 750 мг, 1 400 мг, 1 050 мг; 2 100 мг, 1 750 мг, 1 400 мг.
• Инфузионные реакции или реакции, связанные с введением: прервать при первом признаке и назначить сопроводительные препараты (дополнительный глюкокортикоид, антигистаминный препарат, жаропонижающее средство, противорвотное средство) по клиническим показаниям. При степени 1–3 возобновить после исчезновения симптомов; внутривенную инфузию возобновляют со скоростью 50 % от прежней, которую можно снова повысить при отсутствии дальнейших симптомов. При повторной реакции степени 3 или реакции степени 4 (угрожающей жизни) отменить окончательно.
• Венозная тромбоэмболия с лазертинибом: при событии с клинической нестабильностью (например, дыхательной недостаточностью или сердечной дисфункцией) приостановить оба препарата до стабилизации состояния пациента, затем возобновить оба в той же дозе. Если событие повторяется несмотря на надлежащую антикоагуляцию, отменить амивантамаб; лазертиниб можно продолжать в той же дозе.
• Реакции со стороны кожи и ногтей: при степени 1–2 проводить поддерживающую терапию и рассмотреть снижение дозы при сохраняющейся сыпи степени 2, не улучшившейся через 2 недели. При степени 3 проводить поддерживающую терапию, рассмотреть прерывание лечения до улучшения и возобновить в сниженной дозе, когда реакция достигнет степени 2 или ниже. При степени 4 отменить окончательно.
• Интерстициальное заболевание лёгких: приостановить при подозрении; отменить окончательно при подтверждении.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой или умеренной степени. Тяжёлая степень не изучалась, поэтому следует соблюдать осторожность и наблюдать за побочными эффектами.
• Печёночная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой степени. Умеренная и тяжёлая степени не изучались, поэтому следует соблюдать осторожность и наблюдать за побочными эффектами.
• Дети и подростки: значимого применения амивантамаба для лечения НМРЛ у детей нет.

Пропущенная доза

• Подкожно, каждые 4 или каждые 2 недели: дозу, пропущенную на неделях 1–4, вводят в течение 24 часов; дозу, пропущенную начиная с недели 5, вводят в течение 7 дней.
• Подкожно, каждые 3 недели: дозу, пропущенную на неделях 1–3, вводят в течение 24 часов; дозу, пропущенную начиная с недели 4, вводят в течение 7 дней.
• Если подкожную дозу не ввели в эти сроки, её пропускают, а следующая доза вводится по обычной схеме.
• Внутривенно: пропущенную дозу вводят как можно скорее, а схему корректируют, чтобы сохранить интервал лечения.

Прослеживаемость

Для обеспечения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо чётко фиксировать название и номер серии вводимого препарата.

Инфузионные реакции и реакции, связанные с введением

Реакции во время или после инфузии (внутривенная форма) или инъекции (подкожная форма) возникают очень часто. Инфузионные реакции возникли у 67 % пациентов, получавших внутривенный амивантамаб в монотерапии. При применении с лазертинибом реакции, связанные с введением, возникли у 63 % пациентов, получавших внутривенную форму, и у 14 % получавших подкожную. Они часто возникают при первой дозе, поэтому доза первой недели разделяется на два дня, а ранние инфузии проводятся через периферическую вену. Заранее вводят антигистаминный препарат, жаропонижающее средство и при первой дозе глюкокортикоид, а лечение проводят только там, где доступна надлежащая медицинская помощь. При первом признаке реакции любой тяжести инфузию или инъекцию прекращают, назначают сопроводительные препараты и возобновляют введение после исчезновения симптомов. Амивантамаб окончательно отменяют при реакции, угрожающей жизни (степень 4), или при повторной реакции степени 3.

Интерстициальное заболевание лёгких

Сообщалось об интерстициальном заболевании лёгких (ИЗЛ) или ИЗЛ-подобных реакциях, таких как пневмонит, включая случаи с летальным исходом. За пациентами наблюдают для выявления симптомов, таких как одышка, кашель и лихорадка. При появлении симптомов лечение прерывают на время обследования и окончательно прекращают, если ИЗЛ подтверждено.

Венозная тромбоэмболия с лазертинибом

Венозные тромбоэмболические события, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию лёгочной артерии, возникали у пациентов, получавших амивантамаб с лазертинибом; случаи с летальным исходом наблюдались при внутривенной форме. Профилактическую антикоагуляцию проводят с начала лечения: либо пероральным антикоагулянтом прямого действия, либо низкомолекулярным гепарином. Антагонисты витамина K не рекомендуются. За пациентами наблюдают для выявления признаков и симптомов венозной тромбоэмболии, а события лечат антикоагуляцией по клиническим показаниям.

Реакции со стороны кожи и ногтей

Возникают сыпь (включая акнеформный дерматит), зуд, сухость кожи и кожные язвы. Рекомендуется профилактический подход: пероральные и местные антибиотики, некомедогенное увлажняющее средство для лица и тела (кроме волосистой части головы) и раствор хлоргексидина для мытья рук и ног. Пациентам следует ограничивать пребывание на солнце во время лечения и в течение 2 месяцев после него; желательны защитная одежда и солнцезащитное средство широкого спектра UVA/UVB. Токсический эпидермальный некролиз встречается нечасто.

Нарушения со стороны глаз

Кератит, увеит, нарушение зрения и другие нарушения со стороны глаз входят в число перечисленных побочных эффектов. Пациентам следует незамедлительно сообщать о новых или усиливающихся симптомах со стороны глаз.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам, которые могут забеременеть, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных у людей и исследований репродукции на животных нет. Исходя из механизма его действия и данных, полученных у животных с другими ингибиторами EGFR и MET, амивантамаб может причинить вред плоду. Его не следует применять при беременности, если только польза для женщины не превышает риск для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли амивантамаб в грудное молоко. Человеческий IgG присутствует в молоке в первые дни после родов, поэтому риск для младенца в этот короткий период исключить нельзя. Принимают решение, прекратить ли грудное вскармливание либо прекратить лечение или избегать его.
• Фертильность: данных у людей нет, а влияние на мужскую и женскую фертильность у животных не оценивалось.

Вспомогательные вещества

Каждый мл содержит 0,6 мг полисорбата 80.

Влияние на способность управлять транспортом

Rybrevant может оказывать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, например из-за головокружения, утомляемости или нарушения зрения. Пациентам с симптомами, связанными с лечением, которые влияют на концентрацию внимания и реакцию, в том числе связанными со зрением, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока эффект не пройдёт.

Флаконы хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не нарушать холодовую цепь при транспортировке и хранении вплоть до момента приготовления. После разведения раствора для инфузии или набора инъекционного раствора в шприц действуют сроки использования, приведённые в разделе «Срок годности».

• Невскрытые флаконы: 3 года (350 мг/7 мл, концентрат для инфузий); 2 года (раствор для инъекций).
• После разведения (инфузия): химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 10 часов при 15–25 °C при комнатном освещении.
• Подготовленный шприц (инъекция): до 24 часов при 2–8 °C с последующими до 24 часами при 15–30 °C.
• С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно, если способ разведения или подготовки не исключает риска микробной контаминации; в противном случае за время и условия хранения при использовании отвечает пользователь.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача (приложение II B): лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Rybrevant вводит медицинский работник, в виде внутривенной инфузии или подкожной инъекции, при наличии рядом медицинской помощи на случай реакций, поэтому препарат поставляется в больницу или клинику, где его вводят, в условиях холодовой цепи (2–8 °C, без замораживания, с защитой от света).