Amiwantamab

Amiwantamab jest w pełni ludzkim przeciwciałem bispecyficznym klasy IgG1 o obniżonej zawartości fukozy, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego techniką rekombinacji DNA. Jest skierowany przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i receptorowi MET oraz działa na nowotwory z aktywującymi mutacjami EGFR: delecjami w eksonie 19, podstawieniem L858R w eksonie 21 i insercjami w eksonie 20. Działa na domeny zewnątrzkomórkowe obu receptorów, a nie wewnątrz komórki.

Mechanizm działania

• Podwójne wiązanie receptorów: amiwantamab wiąże się z domenami zewnątrzkomórkowymi EGFR i MET oraz blokuje wiązanie ich ligandów, przerywając sygnalizację napędzającą wzrost i przeżycie nowotworu. Wiązanie z MET zapobiega oddziaływaniu czynnika wzrostu hepatocytów z receptorem.
• Degradacja receptorów: nasila również degradację EGFR i MET, dzięki czemu na powierzchni komórki nowotworowej pozostaje mniej tych receptorów.
• Zaangażowanie komórek odpornościowych: ponieważ EGFR i MET są obecne na powierzchni komórek nowotworowych, związane przeciwciało oznacza je do zniszczenia przez efektorowe komórki odpornościowe: komórki natural killer poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał oraz makrofagi poprzez trogocytozę. Jego region Fc zawiera około 90% mniej fukozy niż zwykłe przeciwciało, co wzmacnia wiązanie z receptorem Fc na tych komórkach.
• Wpływ na krążące receptory: po pierwszej pełnej dawce podskórnej średnie stężenia EGFR i MET w surowicy znacznie się zmniejszyły i pozostawały obniżone przez cały czas leczenia przy każdej badanej dawce.
• Albumina w surowicy: stężenie albuminy maleje, co jest efektem farmakodynamicznym hamowania MET, zazwyczaj w ciągu pierwszych 8 tygodni, a następnie stabilizuje się do końca leczenia.
• Hialuronidaza we wstrzyknięciu: postać podskórna zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), która działa miejscowo i tylko przejściowo, rozkładając hialuronan w tkance pod skórą.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie (podanie podskórne): średnia biodostępność wynosi około 67%, a mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego — 3 dni. Stan stacjonarny osiąga się około tygodnia 13. W schemacie co 2 tygodnie najwyższe stężenie minimalne (po czwartej dawce tygodniowej) wynosiło 335 µg/ml, w porównaniu z 293 µg/ml po podaniu dożylnym, a stężenie minimalne w stanie stacjonarnym wynosiło 206 µg/ml; to porównanie uzasadniało zmianę z podawania dożylnego na podskórne. W schemacie co 3 tygodnie odpowiadające stężenia minimalne wynosiły 438 µg/ml (po trzeciej dawce tygodniowej) i 208 µg/ml (stan stacjonarny); w schemacie co 4 tygodnie wynosiły 350 µg/ml (po czwartej dawce tygodniowej) i 131 µg/ml.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji wynosi około 5 l (średnio 5,13 l), zgodnie z oczekiwaniami dla dużego przeciwciała, które pozostaje głównie w krążeniu.
• Metabolizm: podobnie jak inne przeciwciała, amiwantamab ulega prawdopodobnie rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów. Wydalanie przez nerki i metabolizm nienaruszonego przeciwciała przez enzymy wątrobowe prawdopodobnie nie są głównymi drogami eliminacji.
• Eliminacja: klirens wynosi około 360 ml/dobę, a końcowy okres półtrwania około 11 dni (wartości podawane dla podania dożylnego).
• Szczególne populacje: analizy populacyjne nie wykazały konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku, w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek ani w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby. Nie przeprowadzono formalnych badań w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby, a ciężkie zaburzenia czynności nerek oraz umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby nie były badane.

Rybrevant (zarówno postać dożylna, jak i podskórna) jest wskazany u dorosłych z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP):

• Pierwsza linia, delecje w eksonie 19 lub mutacje substytucyjne L858R w eksonie 21 EGFR: w skojarzeniu z lazertynibem.
• Delecje w eksonie 19 lub mutacje substytucyjne L858R w eksonie 21 EGFR po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia obejmującego inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI) EGFR: w skojarzeniu z karboplatyną i pemetreksedem.
• Pierwsza linia, aktywujące mutacje insercyjne w eksonie 20 EGFR: w skojarzeniu z karboplatyną i pemetreksedem.
• Aktywujące mutacje insercyjne w eksonie 20 EGFR po niepowodzeniu leczenia opartego na platynie: w monoterapii.

Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić status mutacji EGFR za pomocą zwalidowanego testu.

• Nadwrażliwość na amiwantamab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Wysypka, toksyczność dotycząca paznokci i reakcje związane z wlewem są najczęstszymi działaniami niepożądanymi. U 380 pacjentów otrzymujących amiwantamab dożylnie w monoterapii po chemioterapii opartej na platynie najczęstszymi reakcjami były wysypka (76%), reakcje związane z wlewem (67%), toksyczność dotycząca paznokci (47%), hipoalbuminemia (31%), obrzęk (26%), zmęczenie (26%), zapalenie jamy ustnej (24%), nudności (23%) i zaparcia (23%). Do reakcji ciężkich należały śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), reakcje związane z wlewem (1,1%) i wysypka (1,1%). Trzy procent pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych, najczęściej z powodu reakcji związanych z wlewem (1,1%), śródmiąższowej choroby płuc (0,5%) i toksyczności dotyczącej paznokci (0,5%). Poniższe grupy częstości pochodzą z tego zbioru danych dotyczącego monoterapii.

Bardzo częste (≥1/10): hipoalbuminemia, zmniejszony apetyt, hipokalcemia, zawroty głowy, biegunka, zapalenie jamy ustnej, nudności, zaparcia, wymioty, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, wysypka, toksyczność dotycząca paznokci, suchość skóry, świąd, ból mięśni, obrzęk, zmęczenie, gorączka, reakcja związana z wlewem (dowolny stopień 67%; stopień 3 lub 4 u 2%).

Częste (≥1/100 do <1/10): hipokaliemia, hipomagnezemia, zaburzenia widzenia, wzrost rzęs, inne zaburzenia oka, śródmiąższowa choroba płuc, ból brzucha, żylaki odbytu.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie rogówki, zapalenie błony naczyniowej oka, toksyczna nekroliza naskórka.

Z lazertynibem (752 pacjentów otrzymujących postać dożylną lub podskórną): najczęstszymi reakcjami (≥20%) były wysypka (87%), toksyczność dotycząca paznokci (67%), hipoalbuminemia (48%), hepatotoksyczność (43%), zapalenie jamy ustnej (43%), obrzęk (42%), zmęczenie (35%), parestezje (29%), zaparcia (26%), biegunka (26%), suchość skóry (25%), zmniejszony apetyt (24%), nudności (24%) i świąd (23%). Wśród pacjentów otrzymujących postać podskórną z lazertynibem u 14% wystąpiły reakcje ciężkie, w tym śródmiąższowa choroba płuc (4,2%), żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (2,7%), hepatotoksyczność (2,1%) i zmęczenie (1,5%), a 7% przerwało leczenie, najczęściej z powodu śródmiąższowej choroby płuc (3,6%) i wysypki (1,5%). Reakcje związane z podaniem wystąpiły u 14% pacjentów otrzymujących postać podskórną wobec 63% otrzymujących postać dożylną, a żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe u 11% wobec 37%.

Z karboplatyną i pemetreksedem: SmPC podaje dane dotyczące bezpieczeństwa tych skojarzeń w punkcie 4.8; działania niepożądane obu leków chemioterapeutycznych są wymienione w ich własnych SmPC.

Ciężkie reakcje, na które należy zwracać uwagę, to reakcje związane z wlewem lub z podaniem, śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc (zgłaszano przypadki zakończone zgonem), żylna choroba zakrzepowo-zatorowa z lazertynibem (zgłaszano przypadki zakończone zgonem przy postaci dożylnej), ciężkie reakcje skórne, w tym toksyczna nekroliza naskórka, oraz zaburzenia oka, takie jak zapalenie rogówki i zapalenie błony naczyniowej oka.

Nie przeprowadzono badań interakcji. Jako przeciwciało IgG1 amiwantamab prawdopodobnie nie jest eliminowany głównie przez wydalanie nerkowe ani enzymy wątrobowe, w związku z czym nie oczekuje się, aby zmiany aktywności enzymów metabolizujących leki wpływały na jego eliminację. Ze względu na duże powinowactwo do unikalnego epitopu na EGFR i MET nie oczekuje się, aby zmieniał on enzymy metabolizujące leki.

• Szczepionki: brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień w trakcie leczenia. Należy unikać szczepionek żywych lub żywych atenuowanych, gdy pacjent otrzymuje amiwantamab.
• Lazertynib: w dniach, w których podawane są oba leki, amiwantamab podaje się w dowolnym czasie po lazertynibie. W tym skojarzeniu konieczne jest profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe (patrz Specjalne ostrzeżenia); antagoniści witaminy K nie są w nim zalecani.
• Karboplatyna i pemetreksed: amiwantamab podaje się po nich, w kolejności pemetreksed, karboplatyna, następnie amiwantamab.
• Premedykacja: lek przeciwhistaminowy, lek przeciwgorączkowy oraz przy pierwszej dawce glikokortykosteroid podaje się w celu zmniejszenia reakcji związanych z wlewem i z podaniem (patrz Podawanie i dawkowanie).

Leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed pierwszą dawką należy ustalić status mutacji EGFR w tkance nowotworowej lub w osoczu za pomocą zwalidowanego testu; jeśli test z osocza nie wykryje mutacji, należy przebadać tkankę nowotworową, gdy jest jej wystarczająco dużo, ponieważ testy z osocza mogą dawać wyniki fałszywie ujemne. Badania nie trzeba powtarzać po ustaleniu statusu. Rybrevant podaje pracownik ochrony zdrowia mający dostęp do odpowiedniego wsparcia medycznego w przypadku reakcji związanych z wlewem (postać dożylna) lub reakcji związanych z podaniem (postać podskórna). Dawka zależy od postaci, schematu i masy ciała na początku leczenia (mniej niż 80 kg lub 80 kg i więcej); nie zmienia się jej, gdy masa ciała później się zmieni. Leczenie trwa do progresji choroby lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Postać podskórna

Roztwór do wstrzykiwań Rybrevant (160 mg/ml) jest przeznaczony wyłącznie do stosowania podskórnego i nie wolno go podawać dożylnie.

• Z lazertynibem lub samodzielnie, co 4 tygodnie: mniej niż 80 kg: 1600 mg co tydzień przez 4 dawki (tygodnie 1–4), następnie 3520 mg co 4 tygodnie od tygodnia 5. 80 kg lub więcej: 2240 mg co tydzień przez 4 dawki, następnie 4640 mg co 4 tygodnie od tygodnia 5.
• Z lazertynibem lub samodzielnie, co 2 tygodnie: mniej niż 80 kg: 1600 mg co tydzień przez 4 dawki, następnie 1600 mg co 2 tygodnie od tygodnia 5. 80 kg lub więcej: 2240 mg co tydzień przez 4 dawki, następnie 2240 mg co 2 tygodnie od tygodnia 5.
• Z karboplatyną i pemetreksedem, co 3 tygodnie: mniej niż 80 kg: 1600 mg w tygodniu 1 w dniu 1, następnie 2400 mg co tydzień przez 3 dawki (tygodnie 2–4) i 2400 mg co 3 tygodnie od tygodnia 7. 80 kg lub więcej: 2240 mg w tygodniu 1 w dniu 1, następnie 3360 mg co tydzień przez 3 dawki (tygodnie 2–4) i 3360 mg co 3 tygodnie od tygodnia 7.
• Kolejność podawania: z lazertynibem w tym samym dniu amiwantamab podaje się w dowolnym czasie po lazertynibie. Z karboplatyną i pemetreksedem kolejność jest następująca: pemetreksed, karboplatyna, następnie amiwantamab.
• Zmiana: pacjent otrzymujący postać dożylną może przejść na podskórną od następnej zaplanowanej dawki, a pacjent na schemacie podskórnym co 2 tygodnie może przejść na schemat co 4 tygodnie od następnej zaplanowanej dawki.
• Wstrzyknięcie: wymaganą objętość wstrzykuje się w tkankę podskórną brzucha przez około 5 minut; inne okolice ciała nie były badane. Podawanie wstrzymuje się lub spowalnia, jeśli pacjent odczuwa ból, a jeśli to go nie łagodzi, resztę dawki można podać w drugim miejscu po przeciwnej stronie brzucha. Miejsca wstrzyknięć się zmienia. Podczas wstrzyknięć unika się tatuaży, blizn, skóry zaczerwienionej, z siniakami, tkliwej, twardej lub uszkodzonej oraz obszaru w promieniu 5 cm od pępka.

Postać dożylna

• Z karboplatyną i pemetreksedem, co 3 tygodnie: mniej niż 80 kg: 1400 mg co tydzień przez 4 dawki (tygodnie 1–4; 4 fiolki po 350 mg/7 ml), następnie 1750 mg co 3 tygodnie od tygodnia 7 (5 fiolek). 80 kg lub więcej: 1750 mg co tydzień przez 4 dawki (5 fiolek), następnie 2100 mg co 3 tygodnie od tygodnia 7 (6 fiolek).
• Samodzielnie lub z lazertynibem, co 2 tygodnie: mniej niż 80 kg: 1050 mg co tydzień przez 4 dawki (tygodnie 1–4; 3 fiolki), następnie 1050 mg co 2 tygodnie od tygodnia 5. 80 kg lub więcej: 1400 mg co tydzień przez 4 dawki (4 fiolki), następnie 1400 mg co 2 tygodnie od tygodnia 5.
• Podział pierwszej dawki: w tygodniu 1 dawkę dzieli się, 350 mg w dniu 1, a resztę w dniu 2. Tygodnie od 2 do 4 to pojedyncze wlewy w dniu 1.
• Przygotowanie i wlew: koncentrat rozcieńcza się roztworem glukozy 5% lub roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) i podaje we wlewie dożylnym przez filtr liniowy, każdą dawkę w worku o objętości 250 ml. Pierwsze wlewy rozpoczyna się powoli (25–50 ml/h w tygodniu 1, zwiększone po 2 godzinach, jeśli nie wystąpi reakcja), a szybkość zwiększa się stopniowo w kolejnych tygodniach do maksimum 125 ml/h, zgodnie z tabelami szybkości wlewu w SmPC. Ponieważ reakcje są częste przy pierwszej dawce, wlewy w tygodniach 1 i 2 podaje się przez żyłę obwodową; później można użyć dostępu centralnego. Pierwszą dawkę należy przygotować jak najbliżej czasu podania, aby wlew można było nadal dokończyć, jeśli wystąpi reakcja.
• Kolejność podawania: jak w przypadku postaci podskórnej.

Premedykacja i leki wspomagające

Premedykacja zmniejsza ryzyko reakcji związanych z wlewem i z podaniem. Leki przeciwwymiotne podaje się w razie potrzeby.

• Każda dawka: lek przeciwhistaminowy (difenhydramina 25–50 mg lub równoważny) i lek przeciwgorączkowy (paracetamol 650–1000 mg lub równoważny), każdy podawany dożylnie 15–30 minut lub doustnie 30–60 minut przed amiwantamabem.
• Pierwsza dawka, postać podskórna: także glikokortykosteroid, deksametazon 20 mg lub równoważny, dożylnie 45–60 minut przed lub doustnie co najmniej 60 minut przed. Przy kolejnych dawkach deksametazon 10 mg lub równoważny jest opcjonalny (dożylnie 45–60 minut przed, doustnie 60–90 minut przed).
• Pierwsze wlewy, postać dożylna: deksametazon 8 mg doustnie dwa razy na dobę w każdym z dwóch dni przed pierwszym wlewem. W tygodniu 1 w dniu 1 deksametazon 8 mg doustnie godzinę przed wlewem oraz deksametazon 20 mg lub równoważny dożylnie 60–120 minut przed. W tygodniu 1 w dniu 2 deksametazon 10 mg lub równoważny dożylnie 45–60 minut przed; przy kolejnych dawkach jest to opcjonalne.
• Po reakcji lub długiej przerwie: glikokortykosteroid (deksametazon 20 mg lub równoważny) podaje się ponownie przy następnej dawce po każdej reakcji związanej z wlewem lub z podaniem i wznawia się po długotrwałych przerwach w dawkowaniu.

Modyfikacje dawki

• Zasada ogólna: dawkowanie przerywa się w przypadku działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 do czasu ich ustąpienia do stopnia 1 lub niższego (lub do wartości wyjściowej). Po przerwie trwającej 7 dni lub krócej leczenie wznawia się w dotychczasowej dawce; po dłuższej przerwie wznawia się je w dawce zmniejszonej. W przypadku lazertynibu zmiany jego dawki reguluje SmPC lazertynibu.
• Stopnie zmniejszania dawki, podskórnie (dawka, przy której wystąpiła reakcja, następnie dawka po pierwszej i drugiej przerwie; po trzeciej leczenie odstawia się): 1600 mg, 1050 mg, 700 mg; 2240 mg, 1600 mg, 1050 mg; 2400 mg, 1600 mg, 1050 mg; 3360 mg, 2240 mg, 1600 mg; 3520 mg, 2400 mg, 1600 mg; 4640 mg, 3360 mg, 2240 mg.
• Stopnie zmniejszania dawki, dożylnie (ten sam schemat): 1050 mg, 700 mg, 350 mg; 1400 mg, 1050 mg, 700 mg; 1750 mg, 1400 mg, 1050 mg; 2100 mg, 1750 mg, 1400 mg.
• Reakcje związane z wlewem lub z podaniem: przerwać przy pierwszym objawie i podać leki wspomagające (dodatkowy glikokortykosteroid, lek przeciwhistaminowy, lek przeciwgorączkowy, lek przeciwwymiotny) zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przy stopniu 1–3 wznowić po ustąpieniu objawów; wlew dożylny wznawia się z szybkością 50% poprzedniej, którą można ponownie zwiększyć, jeśli nie ma dalszych objawów. W razie nawracającej reakcji stopnia 3 lub reakcji stopnia 4 (zagrażającej życiu) odstawić na stałe.
• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa z lazertynibem: w przypadku zdarzenia z niestabilnością kliniczną (na przykład niewydolność oddechowa lub zaburzenia czynności serca) wstrzymać oba leki do czasu ustabilizowania się stanu pacjenta, następnie wznowić oba w tej samej dawce. Jeśli zdarzenie nawraca mimo odpowiedniego leczenia przeciwzakrzepowego, odstawić amiwantamab; lazertynib można kontynuować w tej samej dawce.
• Reakcje skórne i dotyczące paznokci: przy stopniu 1–2 zastosować leczenie wspomagające i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku utrzymującej się wysypki stopnia 2, która nie ustąpiła po 2 tygodniach. Przy stopniu 3 zastosować leczenie wspomagające, rozważyć przerwanie leczenia do czasu poprawy i wznowić w dawce zmniejszonej, gdy reakcja osiągnie stopień 2 lub niższy. Przy stopniu 4 odstawić na stałe.
• Śródmiąższowa choroba płuc: wstrzymać w razie podejrzenia; odstawić na stałe po potwierdzeniu.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych. Ciężkich zaburzeń nie badano, dlatego należy zachować ostrożność i monitorować działania niepożądane.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych. Zaburzeń umiarkowanych i ciężkich nie badano, dlatego należy zachować ostrożność i monitorować działania niepożądane.
• Dzieci i młodzież: nie istnieje właściwe zastosowanie amiwantamabu w leczeniu NDRP u dzieci.

Pominięta dawka

• Podskórnie, co 4 lub co 2 tygodnie: dawkę pominiętą w tygodniach 1–4 podaje się w ciągu 24 godzin; dawkę pominiętą od tygodnia 5 podaje się w ciągu 7 dni.
• Podskórnie, co 3 tygodnie: dawkę pominiętą w tygodniach 1–3 podaje się w ciągu 24 godzin; dawkę pominiętą od tygodnia 4 podaje się w ciągu 7 dni.
• Jeśli dawki podskórnej nie podano w tych granicach czasowych, pomija się ją, a następna dawka jest podawana według zwykłego schematu.
• Dożylnie: pominiętą dawkę podaje się jak najszybciej, a schemat dostosowuje się tak, aby zachować odstęp między dawkami.

Identyfikowalność

Aby zapewnić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu.

Reakcje związane z wlewem i z podaniem

Reakcje w trakcie lub po wlewie (postać dożylna) albo wstrzyknięciu (postać podskórna) są bardzo częste. Reakcje związane z wlewem wystąpiły u 67% pacjentów otrzymujących amiwantamab dożylnie w monoterapii. Z lazertynibem reakcje związane z podaniem wystąpiły u 63% pacjentów otrzymujących postać dożylną i u 14% otrzymujących podskórną. Są częste przy pierwszej dawce, dlatego dawkę pierwszego tygodnia dzieli się na dwa dni, a wczesne wlewy podaje się przez żyłę obwodową. Wcześniej podaje się lek przeciwhistaminowy, lek przeciwgorączkowy oraz przy pierwszej dawce glikokortykosteroid, a leczenie prowadzi się wyłącznie tam, gdzie dostępne jest odpowiednie wsparcie medyczne. Przy pierwszym objawie reakcji o dowolnym nasileniu wlew lub wstrzyknięcie wstrzymuje się, podaje się leki wspomagające i wznawia po ustąpieniu objawów. Amiwantamab odstawia się na stałe w przypadku reakcji zagrażającej życiu (stopień 4) lub nawracającej reakcji stopnia 3.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano śródmiąższową chorobę płuc (ILD) lub reakcje podobne do ILD, takie jak zapalenie płuc, w tym zdarzenia zakończone zgonem. Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów, takich jak duszność, kaszel i gorączka. Jeśli pojawią się objawy, leczenie przerywa się na czas diagnostyki, a odstawia się je na stałe, jeśli ILD zostanie potwierdzona.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa z lazertynibem

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna, wystąpiły u pacjentów otrzymujących amiwantamab z lazertynibem; zdarzenia zakończone zgonem obserwowano przy postaci dożylnej. Zapobiegawcze (profilaktyczne) leczenie przeciwzakrzepowe stosuje się od początku leczenia, albo doustny antykoagulant działający bezpośrednio, albo heparynę drobnocząsteczkową. Antagoniści witaminy K nie są zalecani. Pacjentów obserwuje się pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a zdarzenia leczy się lekami przeciwzakrzepowymi zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Reakcje skórne i dotyczące paznokci

Występują wysypka (w tym trądzikopodobne zapalenie skóry), świąd, suchość skóry i owrzodzenia skóry. Zaleca się postępowanie zapobiegawcze: antybiotyki doustne i miejscowe, niekomedogenny preparat nawilżający na twarz i ciało (z wyjątkiem skóry głowy) oraz roztwór chlorheksydyny do mycia rąk i stóp. Pacjenci powinni ograniczyć ekspozycję na słońce w trakcie leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu; wskazana jest odzież ochronna i filtr przeciwsłoneczny o szerokim spektrum UVA/UVB. Toksyczna nekroliza naskórka występuje niezbyt często.

Zaburzenia oka

Zapalenie rogówki, zapalenie błony naczyniowej oka, zaburzenia widzenia i inne zaburzenia oka należą do wymienionych działań niepożądanych. Pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać nowe lub nasilające się objawy ze strony oczu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety, które mogłyby zajść w ciążę, powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u ludzi i brak badań wpływu na reprodukcję u zwierząt. Na podstawie mechanizmu działania i wyników uzyskanych u zwierząt z innymi inhibitorami EGFR i MET amiwantamab może powodować szkodliwy wpływ na płód. Nie należy go podawać w ciąży, chyba że korzyść dla kobiety przewyższa ryzyko dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy amiwantamab przenika do mleka ludzkiego. Ludzka IgG występuje w mleku w pierwszych dniach po porodzie, dlatego w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Podejmuje się decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie lub go unikać.
• Płodność: brak danych u ludzi, a wpływ na płodność mężczyzn i kobiet nie był oceniany u zwierząt.

Substancje pomocnicze

Każdy ml zawiera 0,6 mg polisorbatu 80.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Rybrevant może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, na przykład przez zawroty głowy, zmęczenie lub zaburzenia widzenia. Pacjenci z objawami związanymi z leczeniem, które wpływają na koncentrację i reakcję, w tym związanymi z widzeniem, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia działania.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Utrzymywać nieprzerwany łańcuch chłodniczy podczas transportu i przechowywania aż do momentu przygotowania. Po rozcieńczeniu roztworu do infuzji lub pobraniu roztworu do wstrzyknięcia do strzykawki obowiązują ograniczenia czasowe stosowania podane w części Okres ważności.

• Nieotwarte fiolki: 3 lata (koncentrat do infuzji 350 mg/7 ml); 2 lata (roztwór do wstrzykiwań).
• Po rozcieńczeniu (wlew): wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w czasie stosowania przez 10 godzin w temperaturze 15–25 °C przy świetle pomieszczenia.
• Przygotowana strzykawka (wstrzyknięcie): do 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, a następnie do 24 godzin w temperaturze 15–30 °C.
• Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda rozcieńczania lub przygotowania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego; w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik.

Wyłącznie na receptę (Rx), wydawany z przepisu lekarza do zastrzeżonego stosowania (aneks II B): leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Rybrevant podaje pracownik ochrony zdrowia, we wlewie dożylnym lub wstrzyknięciu podskórnym, z dostępnym wsparciem medycznym na wypadek reakcji, dlatego dostarcza się go do szpitala lub przychodni, które go podają, w warunkach łańcucha chłodniczego (2–8 °C, bez zamrażania, chroniony przed światłem).