Amivantamab

Amivantamab ist ein fucosearmer, vollständig humaner bispezifischer Antikörper der Klasse IgG1, der in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird. Er richtet sich gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und den MET-Rezeptor und zielt auf Tumoren mit aktivierenden EGFR-Mutationen: Deletionen im Exon 19, die Substitution L858R im Exon 21 und Insertionen im Exon 20. Er wirkt auf die extrazellulären Domänen der beiden Rezeptoren und nicht im Zellinneren.

Wirkmechanismus

• Duale Rezeptorbindung: Amivantamab bindet an die extrazellulären Domänen von EGFR und MET und blockiert die Bindung ihrer Liganden; dadurch wird die Signalübertragung unterbrochen, die das Tumorwachstum und das Überleben der Tumorzellen antreibt. Die Bindung an MET verhindert, dass der Hepatozyten-Wachstumsfaktor mit dem Rezeptor in Wechselwirkung tritt.
• Rezeptorabbau: Er verstärkt außerdem den Abbau von EGFR und MET, sodass weniger dieser Rezeptoren auf der Oberfläche der Tumorzellen verbleiben.
• Einbeziehung von Immunzellen: Da EGFR und MET auf der Oberfläche von Tumorzellen vorhanden sind, markiert der gebundene Antikörper sie für die Zerstörung durch Immuneffektorzellen: natürliche Killerzellen über antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität und Makrophagen über Trogozytose. Seine Fc-Region trägt etwa 90 % weniger Fucose als ein normaler Antikörper, was die Bindung an den Fc-Rezeptor dieser Zellen verstärkt.
• Wirkung auf zirkulierende Rezeptoren: Nach der ersten vollständigen subkutanen Dosis sanken die mittleren Serumkonzentrationen von EGFR und MET deutlich und blieben bei jeder untersuchten Dosis während der gesamten Behandlung supprimiert.
• Serumalbumin: Die Albuminkonzentration sinkt, ein pharmakodynamischer Effekt der MET-Hemmung, typischerweise in den ersten 8 Wochen, und stabilisiert sich dann für den Rest der Behandlung.
• Hyaluronidase in der Injektion: Die subkutane Darreichungsform enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), die lokal und nur vorübergehend wirkt und Hyaluronan im Gewebe unter der Haut abbaut.

Pharmakokinetik

• Absorption (subkutan): Die mittlere Bioverfügbarkeit beträgt etwa 67 %, die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration 3 Tage. Der Steady State wird etwa in Woche 13 erreicht. Beim 2-Wochen-Schema betrug die höchste Talkonzentration (nach der vierten wöchentlichen Dosis) 335 µg/ml, verglichen mit 293 µg/ml nach intravenöser Gabe, und die Talkonzentration im Steady State 206 µg/ml; dieser Vergleich stützte den Wechsel von der intravenösen zur subkutanen Gabe. Beim 3-Wochen-Schema betrugen die entsprechenden Talkonzentrationen 438 µg/ml (nach der dritten wöchentlichen Dosis) und 208 µg/ml (Steady State); beim 4-Wochen-Schema betrugen sie 350 µg/ml (nach der vierten wöchentlichen Dosis) und 131 µg/ml.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 5 l (Mittelwert 5,13 l), wie bei einem großen Antikörper zu erwarten, der hauptsächlich im Kreislauf verbleibt.
• Metabolismus: Wie andere Antikörper wird Amivantamab voraussichtlich zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut. Die renale Ausscheidung und der Abbau des intakten Antikörpers durch Leberenzyme sind voraussichtlich keine wesentlichen Eliminationswege.
• Elimination: Die Clearance beträgt etwa 360 ml/Tag und die terminale Halbwertszeit etwa 11 Tage (Werte, die für die intravenöse Gabe berichtet wurden).
• Besondere Patientengruppen: Populationsanalysen ergaben keine Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei älteren Patienten, bei leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder bei leichter Leberfunktionsstörung. Bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurden keine formalen Studien durchgeführt, und schwere Nierenfunktionsstörung sowie mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht.

Rybrevant (sowohl die intravenöse als auch die subkutane Darreichungsform) ist angezeigt bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC):

• Erstlinie, Deletionen im EGFR-Exon 19 oder Substitutionsmutationen L858R im Exon 21: in Kombination mit Lazertinib.
• Deletionen im EGFR-Exon 19 oder Substitutionsmutationen L858R im Exon 21 nach Versagen einer Vortherapie einschließlich eines EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI): in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed.
• Erstlinie, aktivierende Insertionsmutationen im EGFR-Exon 20: in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed.
• Aktivierende Insertionsmutationen im EGFR-Exon 20 nach Versagen einer platinbasierten Therapie: als Monotherapie.

Der EGFR-Mutationsstatus muss vor Beginn der Behandlung mit einem validierten Test festgestellt werden.

• Überempfindlichkeit gegen Amivantamab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Hautausschlag, Nageltoxizität und infusionsbedingte Reaktionen sind die häufigsten Nebenwirkungen. Bei 380 Patienten, die nach einer platinbasierten Chemotherapie intravenös Amivantamab allein erhielten, waren die häufigsten Reaktionen Hautausschlag (76 %), infusionsbedingte Reaktionen (67 %), Nageltoxizität (47 %), Hypoalbuminämie (31 %), Ödem (26 %), Fatigue (26 %), Stomatitis (24 %), Übelkeit (23 %) und Obstipation (23 %). Schwerwiegende Reaktionen waren interstitielle Lungenerkrankung (1,3 %), infusionsbedingte Reaktionen (1,1 %) und Hautausschlag (1,1 %). Drei Prozent der Patienten brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab, am häufigsten wegen infusionsbedingter Reaktionen (1,1 %), interstitieller Lungenerkrankung (0,5 %) und Nageltoxizität (0,5 %). Die nachfolgenden Häufigkeitsgruppen stammen aus diesem Monotherapie-Datensatz.

Sehr häufig (≥1/10): Hypoalbuminämie, verminderter Appetit, Hypokalzämie, Schwindel, Diarrhö, Stomatitis, Übelkeit, Obstipation, Erbrechen, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Hautausschlag, Nageltoxizität, trockene Haut, Pruritus, Myalgie, Ödem, Fatigue, Fieber, infusionsbedingte Reaktion (jeder Grad 67 %; Grad 3 oder 4 bei 2 %).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Sehstörung, Wimpernwachstum, andere Augenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Bauchschmerzen, Hämorrhoiden.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Keratitis, Uveitis, toxische epidermale Nekrolyse.

Mit Lazertinib (752 Patienten, die die intravenöse oder die subkutane Darreichungsform erhielten): Die häufigsten Reaktionen (≥20 %) waren Hautausschlag (87 %), Nageltoxizität (67 %), Hypoalbuminämie (48 %), Hepatotoxizität (43 %), Stomatitis (43 %), Ödem (42 %), Fatigue (35 %), Parästhesie (29 %), Obstipation (26 %), Diarrhö (26 %), trockene Haut (25 %), verminderter Appetit (24 %), Übelkeit (24 %) und Pruritus (23 %). Bei Patienten, die die subkutane Darreichungsform mit Lazertinib erhielten, traten bei 14 % schwerwiegende Reaktionen auf, darunter interstitielle Lungenerkrankung (4,2 %), venöse Thromboembolie (2,7 %), Hepatotoxizität (2,1 %) und Fatigue (1,5 %), und 7 % brachen die Behandlung ab, am häufigsten wegen interstitieller Lungenerkrankung (3,6 %) und Hautausschlag (1,5 %). Verabreichungsbedingte Reaktionen traten bei 14 % der Patienten mit der subkutanen Darreichungsform auf, gegenüber 63 % mit der intravenösen, und venöse thromboembolische Ereignisse bei 11 % gegenüber 37 %.

Mit Carboplatin und Pemetrexed: Die Fachinformation enthält die Sicherheitsdaten dieser Kombinationen in Abschnitt 4.8; die Nebenwirkungen der beiden Chemotherapeutika sind in deren eigenen Fachinformationen aufgeführt.

Schwerwiegende Reaktionen, auf die zu achten ist, sind infusionsbedingte oder verabreichungsbedingte Reaktionen, interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis (tödliche Fälle berichtet), venöse Thromboembolie mit Lazertinib (tödliche Fälle bei der intravenösen Darreichungsform berichtet), schwere Hautreaktionen einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse sowie Augenerkrankungen wie Keratitis und Uveitis.

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt. Als IgG1-Antikörper wird Amivantamab voraussichtlich nicht hauptsächlich über die renale Ausscheidung oder Leberenzyme eliminiert, sodass Schwankungen bei den Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen die Elimination voraussichtlich nicht beeinflussen. Aufgrund seiner hohen Affinität zu einem einzigartigen Epitop auf EGFR und MET wird nicht erwartet, dass er Arzneimittel-metabolisierende Enzyme verändert.

• Impfstoffe: Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen während der Behandlung vor. Lebendimpfstoffe oder attenuierte Lebendimpfstoffe sollten vermieden werden, solange ein Patient Amivantamab erhält.
• Lazertinib: An Tagen, an denen beide gegeben werden, wird Amivantamab zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Lazertinib gegeben. Bei dieser Kombination ist eine prophylaktische Antikoagulation erforderlich (siehe Besondere Hinweise); Vitamin-K-Antagonisten werden dafür nicht empfohlen.
• Carboplatin und Pemetrexed: Amivantamab wird nach ihnen gegeben, in der Reihenfolge Pemetrexed, Carboplatin, dann Amivantamab.
• Prämedikation: Ein Antihistaminikum, ein Antipyretikum und bei der ersten Dosis ein Glukokortikoid werden gegeben, um infusionsbedingte und verabreichungsbedingte Reaktionen zu verringern (siehe Verabreichung und Dosierung).

Die Behandlung wird von einem in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht. Vor der ersten Dosis muss der EGFR-Mutationsstatus in Tumorgewebe oder Plasma mit einem validierten Test festgestellt werden; wenn ein Plasmatest keine Mutation findet, sollte Tumorgewebe getestet werden, sofern ausreichend davon vorhanden ist, da Plasmatests falsch-negative Ergebnisse liefern können. Der Test muss nicht wiederholt werden, sobald der Status bekannt ist. Rybrevant wird von medizinischem Fachpersonal gegeben, das Zugang zu angemessener medizinischer Unterstützung bei infusionsbedingten Reaktionen (intravenöse Darreichungsform) oder verabreichungsbedingten Reaktionen (subkutane Darreichungsform) hat. Die Dosis hängt von der Darreichungsform, dem Behandlungsschema und dem Körpergewicht bei Behandlungsbeginn ab (weniger als 80 kg oder 80 kg und mehr); sie wird nicht geändert, wenn sich das Gewicht später ändert. Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Subkutane Darreichungsform

Rybrevant Injektionslösung (160 mg/ml) ist ausschließlich zur subkutanen Anwendung bestimmt und darf nicht intravenös gegeben werden.

• Mit Lazertinib oder allein, alle 4 Wochen: Weniger als 80 kg: 1.600 mg wöchentlich für 4 Dosen (Wochen 1–4), danach 3.520 mg alle 4 Wochen ab Woche 5. 80 kg oder mehr: 2.240 mg wöchentlich für 4 Dosen, danach 4.640 mg alle 4 Wochen ab Woche 5.
• Mit Lazertinib oder allein, alle 2 Wochen: Weniger als 80 kg: 1.600 mg wöchentlich für 4 Dosen, danach 1.600 mg alle 2 Wochen ab Woche 5. 80 kg oder mehr: 2.240 mg wöchentlich für 4 Dosen, danach 2.240 mg alle 2 Wochen ab Woche 5.
• Mit Carboplatin und Pemetrexed, alle 3 Wochen: Weniger als 80 kg: 1.600 mg in Woche 1 Tag 1, danach 2.400 mg wöchentlich für 3 Dosen (Wochen 2–4) und 2.400 mg alle 3 Wochen ab Woche 7. 80 kg oder mehr: 2.240 mg in Woche 1 Tag 1, danach 3.360 mg wöchentlich für 3 Dosen (Wochen 2–4) und 3.360 mg alle 3 Wochen ab Woche 7.
• Reihenfolge der Verabreichung: Bei Gabe mit Lazertinib am selben Tag wird Amivantamab zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Lazertinib gegeben. Mit Carboplatin und Pemetrexed lautet die Reihenfolge Pemetrexed, Carboplatin, dann Amivantamab.
• Umstellung: Ein Patient mit der intravenösen Darreichungsform kann ab der nächsten planmäßigen Dosis auf die subkutane wechseln, und ein Patient mit dem subkutanen 2-Wochen-Schema kann ab der nächsten planmäßigen Dosis auf eine Gabe alle 4 Wochen wechseln.
• Injektion: Das erforderliche Volumen wird über etwa 5 Minuten in das Unterhautgewebe des Bauches injiziert; andere Körperstellen wurden nicht untersucht. Die Abgabe wird unterbrochen oder verlangsamt, wenn der Patient Schmerzen empfindet; wenn dies keine Linderung bringt, kann der Rest der Dosis an einer zweiten Stelle auf der gegenüberliegenden Seite des Bauches gegeben werden. Die Injektionsstellen werden gewechselt. Bei den Injektionen werden Tätowierungen, Narben, gerötete, blutunterlaufene, empfindliche, harte oder nicht intakte Haut sowie der Bereich innerhalb von 5 cm um den Nabel gemieden.

Intravenöse Darreichungsform

• Mit Carboplatin und Pemetrexed, alle 3 Wochen: Weniger als 80 kg: 1.400 mg wöchentlich für 4 Dosen (Wochen 1–4; 4 Durchstechflaschen mit 350 mg/7 ml), danach 1.750 mg alle 3 Wochen ab Woche 7 (5 Durchstechflaschen). 80 kg oder mehr: 1.750 mg wöchentlich für 4 Dosen (5 Durchstechflaschen), danach 2.100 mg alle 3 Wochen ab Woche 7 (6 Durchstechflaschen).
• Allein oder mit Lazertinib, alle 2 Wochen: Weniger als 80 kg: 1.050 mg wöchentlich für 4 Dosen (Wochen 1–4; 3 Durchstechflaschen), danach 1.050 mg alle 2 Wochen ab Woche 5. 80 kg oder mehr: 1.400 mg wöchentlich für 4 Dosen (4 Durchstechflaschen), danach 1.400 mg alle 2 Wochen ab Woche 5.
• Geteilte erste Dosis: In Woche 1 wird die Dosis aufgeteilt, 350 mg an Tag 1 und der Rest an Tag 2. In den Wochen 2 bis 4 erfolgen einzelne Infusionen an Tag 1.
• Zubereitung und Infusion: Das Konzentrat wird mit Glucoselösung 5 % oder Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt und als intravenöse Infusion über einen Inline-Filter gegeben, jede Dosis in einem 250-ml-Beutel. Die ersten Infusionen beginnen langsam (25–50 ml/Std. in Woche 1, nach 2 Stunden erhöht, wenn keine Reaktion auftritt), und die Geschwindigkeit wird in den folgenden Wochen schrittweise bis zu einem Maximum von 125 ml/Std. gesteigert, gemäß den Infusionsgeschwindigkeitstabellen in der Fachinformation. Da Reaktionen bei der ersten Dosis häufig sind, werden die Infusionen in den Wochen 1 und 2 über eine periphere Vene gegeben; später kann ein zentraler Venenzugang verwendet werden. Die erste Dosis sollte möglichst kurz vor der Verabreichung zubereitet werden, damit die Infusion auch bei einer Reaktion noch abgeschlossen werden kann.
• Reihenfolge der Verabreichung: wie bei der subkutanen Darreichungsform.

Prämedikation und unterstützende Arzneimittel

Die Prämedikation senkt das Risiko infusionsbedingter und verabreichungsbedingter Reaktionen. Antiemetika werden bei Bedarf gegeben.

• Jede Dosis: Ein Antihistaminikum (Diphenhydramin 25–50 mg oder Äquivalent) und ein Antipyretikum (Paracetamol 650–1.000 mg oder Äquivalent), jeweils intravenös 15–30 Minuten oder oral 30–60 Minuten vor Amivantamab gegeben.
• Erste Dosis, subkutane Darreichungsform: Zusätzlich ein Glukokortikoid, Dexamethason 20 mg oder Äquivalent, intravenös 45–60 Minuten vorher oder oral mindestens 60 Minuten vorher. Bei späteren Dosen ist Dexamethason 10 mg oder Äquivalent optional (intravenös 45–60 Minuten vorher, oral 60–90 Minuten vorher).
• Erste Infusionen, intravenöse Darreichungsform: Dexamethason 8 mg oral zweimal täglich an jedem der beiden Tage vor der ersten Infusion. An Woche 1 Tag 1 Dexamethason 8 mg oral eine Stunde vor der Infusion, plus Dexamethason 20 mg oder Äquivalent intravenös 60–120 Minuten vorher. An Woche 1 Tag 2 Dexamethason 10 mg oder Äquivalent intravenös 45–60 Minuten vorher; dies ist bei späteren Dosen optional.
• Nach einer Reaktion oder einer langen Unterbrechung: Das Glukokortikoid (Dexamethason 20 mg oder Äquivalent) wird bei der nächsten Dosis nach jeder infusionsbedingten oder verabreichungsbedingten Reaktion erneut gegeben und nach längeren Dosisunterbrechungen wieder aufgenommen.

Dosismodifikationen

• Allgemeine Regel: Die Gabe wird bei Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 unterbrochen, bis sie auf Grad 1 oder niedriger (oder den Ausgangswert) abgeklungen sind. Nach einer Unterbrechung von 7 Tagen oder weniger wird die Behandlung mit der aktuellen Dosis fortgesetzt; nach einer längeren Unterbrechung wird sie mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen. Bei Lazertinib richten sich dessen eigene Dosisänderungen nach der Fachinformation von Lazertinib.
• Reduktionsstufen, subkutan (Dosis, bei der die Reaktion auftrat, dann die Dosis nach der ersten und zweiten Unterbrechung; nach einer dritten wird die Behandlung abgebrochen): 1.600 mg, 1.050 mg, 700 mg; 2.240 mg, 1.600 mg, 1.050 mg; 2.400 mg, 1.600 mg, 1.050 mg; 3.360 mg, 2.240 mg, 1.600 mg; 3.520 mg, 2.400 mg, 1.600 mg; 4.640 mg, 3.360 mg, 2.240 mg.
• Reduktionsstufen, intravenös (gleiches Muster): 1.050 mg, 700 mg, 350 mg; 1.400 mg, 1.050 mg, 700 mg; 1.750 mg, 1.400 mg, 1.050 mg; 2.100 mg, 1.750 mg, 1.400 mg.
• Infusionsbedingte oder verabreichungsbedingte Reaktionen: Beim ersten Anzeichen unterbrechen und unterstützende Arzneimittel (zusätzliches Glukokortikoid, Antihistaminikum, Antipyretikum, Antiemetikum) nach klinischer Indikation geben. Bei Grad 1–3 wird nach Abklingen der Symptome fortgesetzt; eine intravenöse Infusion wird mit 50 % der vorherigen Geschwindigkeit neu gestartet, die bei weiterhin fehlenden Symptomen wieder erhöht werden kann. Bei einer wiederkehrenden Reaktion vom Grad 3 oder einer Reaktion vom Grad 4 (lebensbedrohlich) wird die Behandlung dauerhaft abgebrochen.
• Venöse Thromboembolie mit Lazertinib: Bei einem Ereignis mit klinischer Instabilität (zum Beispiel Atemversagen oder Herzfunktionsstörung) werden beide Arzneimittel ausgesetzt, bis der Patient stabil ist, und dann beide mit derselben Dosis wieder aufgenommen. Wenn ein Ereignis trotz angemessener Antikoagulation erneut auftritt, wird Amivantamab abgesetzt; Lazertinib kann mit derselben Dosis fortgesetzt werden.
• Haut- und Nagelreaktionen: Bei Grad 1–2 unterstützende Behandlung geben und bei anhaltendem Hautausschlag vom Grad 2, der sich nach 2 Wochen nicht gebessert hat, eine Dosisreduktion erwägen. Bei Grad 3 unterstützende Behandlung geben, eine Unterbrechung der Behandlung bis zur Besserung erwägen und mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen, sobald die Reaktion Grad 2 oder niedriger ist. Bei Grad 4 dauerhaft abbrechen.
• Interstitielle Lungenerkrankung: Bei Verdacht aussetzen; bei Bestätigung dauerhaft abbrechen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung. Schwere Funktionsstörung wurde nicht untersucht, daher ist Vorsicht geboten und auf Nebenwirkungen zu achten.
• Leberfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung. Mittelschwere und schwere Funktionsstörung wurden nicht untersucht, daher ist Vorsicht geboten und auf Nebenwirkungen zu achten.
• Kinder und Jugendliche: Es gibt keine relevante Anwendung von Amivantamab bei der Behandlung des NSCLC bei Kindern.

Vergessene Dosis

• Subkutan, alle 4 oder alle 2 Wochen: Eine in den Wochen 1–4 vergessene Dosis wird innerhalb von 24 Stunden gegeben; eine ab Woche 5 vergessene Dosis wird innerhalb von 7 Tagen gegeben.
• Subkutan, alle 3 Wochen: Eine in den Wochen 1–3 vergessene Dosis wird innerhalb von 24 Stunden gegeben; eine ab Woche 4 vergessene Dosis wird innerhalb von 7 Tagen gegeben.
• Wird eine subkutane Dosis nicht innerhalb dieser Grenzen gegeben, wird sie ausgelassen, und die nächste Dosis folgt dem üblichen Schema.
• Intravenös: Eine vergessene Dosis wird so bald wie möglich gegeben, und das Schema wird angepasst, um das Behandlungsintervall einzuhalten.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu gewährleisten, müssen der Name und die Chargenbezeichnung des angewendeten Produkts eindeutig dokumentiert werden.

Infusionsbedingte und verabreichungsbedingte Reaktionen

Reaktionen während oder nach der Infusion (intravenöse Darreichungsform) oder der Injektion (subkutane Darreichungsform) sind sehr häufig. Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 67 % der Patienten auf, die intravenös Amivantamab allein erhielten. Mit Lazertinib traten verabreichungsbedingte Reaktionen bei 63 % der Patienten mit der intravenösen Darreichungsform und bei 14 % mit der subkutanen auf. Sie sind bei der ersten Dosis häufig, weshalb die Dosis der ersten Woche auf zwei Tage aufgeteilt wird und die frühen Infusionen über eine periphere Vene gegeben werden. Zuvor werden ein Antihistaminikum, ein Antipyretikum und bei der ersten Dosis ein Glukokortikoid gegeben, und die Behandlung erfolgt nur dort, wo angemessene medizinische Unterstützung verfügbar ist. Beim ersten Anzeichen einer Reaktion jeglichen Schweregrades wird die Infusion oder Injektion angehalten, es werden unterstützende Arzneimittel gegeben, und sie wird fortgesetzt, sobald die Symptome abgeklungen sind. Amivantamab wird bei einer lebensbedrohlichen Reaktion (Grad 4) oder einer wiederkehrenden Reaktion vom Grad 3 dauerhaft abgesetzt.

Interstitielle Lungenerkrankung

Es wurden interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) oder ILD-ähnliche Reaktionen wie Pneumonitis berichtet, einschließlich tödlicher Ereignisse. Die Patienten werden auf Symptome wie Dyspnoe, Husten und Fieber überwacht. Wenn Symptome auftreten, wird die Behandlung während der Abklärung unterbrochen, und sie wird dauerhaft abgebrochen, wenn eine ILD bestätigt wird.

Venöse Thromboembolie mit Lazertinib

Venöse thromboembolische Ereignisse, darunter tiefe Venenthrombose und Lungenembolie, traten bei Patienten auf, die Amivantamab mit Lazertinib erhielten; tödliche Ereignisse wurden bei der intravenösen Darreichungsform beobachtet. Eine vorbeugende (prophylaktische) Antikoagulation wird von Behandlungsbeginn an gegeben, entweder ein direktes orales Antikoagulans oder ein niedermolekulares Heparin. Vitamin-K-Antagonisten werden nicht empfohlen. Die Patienten werden auf Anzeichen und Symptome einer venösen Thromboembolie beobachtet, und Ereignisse werden nach klinischer Indikation mit Antikoagulation behandelt.

Haut- und Nagelreaktionen

Hautausschlag (einschließlich akneiformer Dermatitis), Pruritus, trockene Haut und Hautulzera treten auf. Ein vorbeugendes Vorgehen wird empfohlen: orale und topische Antibiotika, eine nicht komedogene Feuchtigkeitspflege für Gesicht und Körper (außer der Kopfhaut) und Chlorhexidinlösung zum Waschen von Händen und Füßen. Die Patienten sollten die Sonnenexposition während der Behandlung und 2 Monate danach einschränken; Schutzkleidung und ein Breitband-UVA/UVB-Sonnenschutzmittel sind ratsam. Toxische epidermale Nekrolyse tritt gelegentlich auf.

Augenerkrankungen

Keratitis, Uveitis, Sehstörung und andere Augenerkrankungen gehören zu den aufgeführten Nebenwirkungen. Die Patienten sollten neue oder sich verschlechternde Augensymptome umgehend melden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen, die schwanger werden könnten, sollten während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten beim Menschen und keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus und der Befunde bei anderen EGFR- und MET-Inhibitoren in Tierstudien könnte Amivantamab den Fötus schädigen. Es sollte in der Schwangerschaft nicht gegeben werden, es sei denn, der Nutzen für die Frau überwiegt das Risiko für den Fötus.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Amivantamab in die Muttermilch übergeht. Humanes IgG ist in den ersten Tagen nach der Geburt in der Milch vorhanden, sodass in diesem kurzen Zeitraum ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann. Es wird entschieden, ob das Stillen abgebrochen oder die Behandlung abgesetzt bzw. vermieden wird.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor, und die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden in Tierstudien nicht untersucht.

Sonstige Bestandteile

Jeder ml enthält 0,6 mg Polysorbat 80.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Rybrevant kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, zum Beispiel durch Schwindel, Fatigue oder Sehstörung. Patienten mit behandlungsbedingten Symptomen, die Konzentration und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, einschließlich sehbezogener Symptome, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis die Wirkung abgeklungen ist.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Die Kühlkette während des Transports und der Lagerung bis zur Zubereitung nicht unterbrechen. Nachdem die Infusionslösung verdünnt oder die Injektion in eine Spritze aufgezogen wurde, gelten die unter Haltbarkeit genannten Fristen für die Aufbewahrung nach Zubereitung.

• Ungeöffnete Durchstechflaschen: 3 Jahre (350 mg/7 ml Infusionskonzentrat); 2 Jahre (Injektionslösung).
• Nach Verdünnung (Infusion): Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für 10 Stunden bei 15–25 °C bei Raumlicht nachgewiesen.
• Vorbereitete Spritze (Injektion): Bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C, anschließend bis zu 24 Stunden bei 15–30 °C.
• Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode der Verdünnung oder Zubereitung schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während des Gebrauchs in der Verantwortung des Anwenders.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B): Die Behandlung wird von einem in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht. Rybrevant wird von medizinischem Fachpersonal als intravenöse Infusion oder subkutane Injektion gegeben, mit medizinischer Unterstützung für Reaktionen in Reichweite, daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreichen, unter Kühlkettenbedingungen (2–8 °C, nicht gefroren, vor Licht geschützt).