Alectinib

O alectinib é um inibidor altamente seletivo e potente das tirosina cinases ALK (cinase do linfoma anaplásico) e RET («rearranged during transfection»). No cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC) ALK positivo, uma proteína de fusão ALK anómala, como a EML4–ALK, impulsiona a proliferação das células tumorais; o alectinib bloqueia esse sinal.

Mecanismo de ação

• Inibição da ALK: o alectinib bloqueia a atividade da tirosina cinase ALK, incluindo a proteína de fusão EML4–ALK encontrada em alguns CPNPC. Em estudos pré-clínicos, isto interrompeu a sinalização através da STAT3 e da via PI3K/AKT e induziu a morte das células tumorais (apoptose).
• ALK mutante: foi ativo in vitro e in vivo contra formas mutantes da ALK, incluindo mutações que causam resistência ao crizotinib.
• Metabolito ativo: o metabolito principal, M4, tem potência e atividade in vitro semelhantes contra a ALK.
• Sistema nervoso central: nos dados pré-clínicos, o alectinib não é um substrato dos transportadores de efluxo P-gp e BCRP na barreira hematoencefálica, pelo que pode distribuir-se no sistema nervoso central e permanecer nele.

Farmacocinética

• Absorção: com alimentos, as concentrações máximas são atingidas ao fim de cerca de 4 a 6 horas e o estado estacionário em 7 dias (acumulação de cerca de 6 vezes). A biodisponibilidade absoluta é de 36,9% com alimentos. Uma refeição rica em gordura e calorias aumentou a exposição ao alectinib e ao M4 cerca de 3 vezes em comparação com o jejum, razão pela qual as cápsulas são tomadas com alimentos.
• Distribuição: o alectinib e o M4 ligam-se em mais de 99% às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição no estado estacionário após administração intravenosa foi de 475 l, o que indica uma distribuição tecidular extensa.
• Metabolismo: a CYP3A4 é a principal enzima que converte o alectinib em M4 (segundo as estimativas, 40–50% do metabolismo do alectinib) e que metaboliza ainda o M4. O alectinib e o M4 são os principais compostos em circulação.
• Eliminação: a semivida média é de cerca de 33 horas para o alectinib e de 31 horas para o M4. Após uma dose radiomarcada, 98% da radioatividade foi recuperada nas fezes, sobretudo como alectinib inalterado (cerca de 84%) com algum M4 (cerca de 6%), e menos de 0,5% na urina, pelo que a eliminação renal é desprezável.

O alectinib é indicado em monoterapia em adultos com cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC) ALK positivo:

• Tratamento adjuvante do CPNPC ressecado: após resseção completa do tumor, em doentes com elevado risco de recidiva (os critérios de seleção constam da secção 5.1 do RCM).
• CPNPC avançado, primeira linha: tratamento de primeira linha do CPNPC avançado ALK positivo.
• CPNPC avançado após crizotinib: CPNPC avançado ALK positivo previamente tratado com crizotinib.

• Hipersensibilidade ao alectinib ou a qualquer um dos excipientes.

Os dados de segurança provêm de 533 doentes com CPNPC ALK positivo ressecado ou avançado tratados com 600 mg duas vezes por dia. Cada um dos seguintes afetou pelo menos 20% deles: obstipação, mialgia, edema, aumento da bilirrubina, aumento da AST, anemia, erupção cutânea e aumento da ALT.

Muito frequentes (≥1/10): anemia, bradicardia (incluindo bradicardia sinusal), diarreia, vómitos, obstipação, náuseas, aumento da AST, aumento da ALT, aumento da bilirrubina, aumento da fosfatase alcalina, erupção cutânea, mialgia, aumento da creatina fosfoquinase no sangue, aumento da creatinina no sangue, edema, aumento de peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): anemia hemolítica (notificada no ensaio adjuvante), disgeusia, alterações da visão (tais como visão turva, moscas volantes, diminuição da acuidade visual, diplopia, fotofobia e fotopsia), doença pulmonar intersticial ou pneumonite, estomatite, fotossensibilidade, lesão renal aguda, hiperuricemia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): lesão hepática induzida por fármacos.

As reações graves importantes são a doença pulmonar intersticial ou pneumonite, a lesão hepática, a mialgia grave com aumento da creatina fosfoquinase, a bradicardia sintomática e a anemia hemolítica.

A CYP3A4 é a principal enzima que metaboliza o alectinib e o seu metabolito M4, igualmente ativo, pelo que os moduladores fortes da CYP3A alteram apenas ligeiramente a sua exposição combinada; o RCM recomenda monitorização em vez de alterações da dose.

• Indutores fortes da CYP3A (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, erva de São João): a rifampicina reduziu a exposição ao alectinib (pico em 51%, área sob a curva em 73%), mas aumentou o M4, pelo que a exposição combinada diminuiu apenas 4% (pico) e 18% (área sob a curva). Sem ajuste da dose; monitorizar de forma adequada.
• Inibidores fortes da CYP3A (ritonavir, saquinavir, telitromicina, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona, toranja, laranjas de Sevilha): o posaconazol aumentou a exposição ao alectinib (pico 1,18 vezes, área sob a curva 1,75 vezes), mas diminuiu o M4, pelo que o pico combinado diminuiu 7% e a área sob a curva aumentou 1,36 vezes. Sem ajuste da dose; monitorizar de forma adequada.
• Substratos da P-gp e da BCRP: o RCM fornece orientações separadas sobre estes substratos de transportadores (secções 4.4 e 4.5).
• Alimentos: o alectinib tem de ser tomado com alimentos, que aumentam a exposição cerca de 3 vezes em comparação com o jejum.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. É necessário um teste ALK validado para selecionar os doentes, e o estado ALK positivo tem de ser estabelecido antes do início do tratamento. As cápsulas são engolidas inteiras com alimentos; não devem ser abertas nem dissolvidas.

Dose recomendada

• 600 mg (quatro cápsulas de 150 mg) duas vezes por dia com alimentos, num total de 1200 mg por dia.
• Tratamento adjuvante do CPNPC ressecado: continuar até à recidiva da doença ou toxicidade inaceitável, ou durante 2 anos.
• CPNPC avançado: continuar até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Compromisso hepático grave (Child-Pugh C): dose inicial de 450 mg duas vezes por dia com alimentos (900 mg por dia).

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

• Reduzir em passos de 150 mg duas vezes por dia de acordo com a tolerabilidade: de 600 mg para 450 mg e depois para 300 mg duas vezes por dia. Interromper definitivamente se a dose de 300 mg duas vezes por dia não for tolerada.
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite de qualquer grau: interromper imediatamente e suspender definitivamente se não for identificada outra causa.
• ALT ou AST acima de 5 vezes o limite superior do normal (LSN) com bilirrubina até 2 vezes o LSN: suspender até recuperação para o valor inicial ou ≤3 vezes o LSN e depois retomar com uma dose reduzida.
• ALT ou AST acima de 3 vezes o LSN com bilirrubina acima de 2 vezes o LSN, sem colestase ou hemólise: interromper definitivamente.
• O aumento da creatina fosfoquinase, a bradicardia sintomática e a anemia hemolítica são geridos conforme descrito em Advertências e precauções especiais.

Populações especiais

• Compromisso hepático: sem ajuste da dose inicial no compromisso ligeiro (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B); 450 mg duas vezes por dia no compromisso grave. Monitorizar a função hepática em todos os doentes com compromisso hepático.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro ou moderado; também não é necessário no compromisso grave, embora não tenha sido estudado, porque a eliminação renal é desprezável.
• Idosos (65 anos e mais): os dados limitados não sugerem ajuste da dose; não existem dados acima dos 80 anos.
• Peso corporal acima de 130 kg: não existem dados disponíveis.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.

Dose esquecida ou vomitada

Uma dose esquecida pode ser tomada, a menos que a dose seguinte esteja prevista para dentro de 6 horas. Nunca se devem tomar duas doses ao mesmo tempo para compensar uma dose esquecida. Se ocorrerem vómitos após uma dose, a dose seguinte é tomada à hora programada.

Doença pulmonar intersticial e pneumonite

Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas pulmonares indicativos de pneumonite; o tratamento é interrompido de imediato se esta for diagnosticada (ver Administração e posologia).

Hepatotoxicidade

Os aumentos da ALT e da AST acima de 5 vezes o LSN e da bilirrubina acima de 3 vezes o LSN ocorreram sobretudo nos primeiros 3 meses, e três doentes com aumentos das aminotransferases de grau 3 a 4 tiveram lesão hepática induzida por fármacos. A ALT, a AST e a bilirrubina total devem ser verificadas no início, a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses e periodicamente depois (com maior frequência se aumentarem), uma vez que os acontecimentos podem ocorrer mais tarde. O tratamento é suspenso e retomado com uma dose reduzida, ou interrompido definitivamente, consoante a gravidade.

Mialgia grave e aumento da creatina fosfoquinase

Ocorreram mialgia e aumento da creatina fosfoquinase (CPK), incluindo acontecimentos de grau 3; o tempo mediano até um aumento da CPK de grau 3 ou superior foi de 15 dias. Os doentes devem comunicar dor muscular, sensibilidade ou fraqueza inexplicadas. A CPK é avaliada de duas em duas semanas durante o primeiro mês e conforme clinicamente indicado nos doentes com sintomas; o tratamento é suspenso e depois retomado ou reduzido consoante a gravidade.

Bradicardia

Pode ocorrer bradicardia sintomática. A frequência cardíaca e a tensão arterial devem ser monitorizadas conforme clinicamente indicado. A bradicardia assintomática não exige alteração da dose; se for sintomática ou potencialmente fatal, os medicamentos conhecidos por causarem bradicardia e os anti-hipertensores devem ser revistos e o alectinib ajustado conforme estabelecido no RCM.

Anemia hemolítica

Se a concentração de hemoglobina descer abaixo de 10 g/dl e houver suspeita de anemia hemolítica, o alectinib é suspenso e iniciam-se análises laboratoriais. Se for confirmada, o tratamento é retomado com uma dose reduzida depois de a anemia ter resolvido.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar a gravidez e utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 5 semanas após a última dose. Os homens com parceiras com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados ou estes são limitados. O alectinib pode causar danos fetais com base no seu mecanismo de ação, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. As mulheres que engravidem durante o tratamento ou nas 5 semanas seguintes à última dose, e os homens cuja parceira engravide durante o tratamento ou nos 3 meses seguintes à última dose (a parceira deve igualmente procurar aconselhamento médico, tendo em conta o potencial aneugénico do alectinib), têm de contactar o seu médico.
• Amamentação: desconhece-se se o alectinib ou os seus metabolitos passam para o leite humano; não se pode excluir um risco para o lactente, pelo que as mães não devem amamentar durante o tratamento.
• Fertilidade: não foram realizados estudos de fertilidade em animais.

Lactose e sódio

Cada cápsula contém 33,7 mg de lactose (sob a forma de mono-hidrato) e 6 mg de sódio, pelo que a dose diária habitual de oito cápsulas contém cerca de 270 mg de lactose e 48 mg de sódio. Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento; os doentes que seguem uma dieta controlada em sódio devem ter em conta o sódio.

Efeito sobre a condução

O alectinib tem uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. É necessária precaução, uma vez que os doentes podem ter bradicardia sintomática (por exemplo, síncope, tonturas ou tensão arterial baixa) ou alterações da visão.

As cápsulas de Alecensa devem ser mantidas na embalagem de origem para as proteger da humidade, com os frascos bem fechados; o RCM não indica qualquer limite de temperatura. São fornecidas em blisters de alumínio (224 cápsulas em 4 embalagens de 56) ou em frasco com exsicante integrado (240 cápsulas); poderão não ser comercializadas todas as apresentações. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

5 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica restrita (Rx): o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. O alectinib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita médica.