Алектиниб

Алектиниб — высокоселективный и мощный ингибитор тирозинкиназ ALK (киназы анапластической лимфомы) и RET («rearranged during transfection»). При ALK-положительном немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ) аномальный белок слияния ALK, такой как EML4–ALK, стимулирует пролиферацию опухолевых клеток; алектиниб блокирует этот сигнал.

Механизм действия

• Ингибирование ALK: алектиниб блокирует активность тирозинкиназы ALK, включая белок слияния EML4–ALK, обнаруживаемый при части случаев НМРЛ. В доклинических исследованиях это отключало передачу сигнала через STAT3 и путь PI3K/AKT и вызывало гибель опухолевых клеток (апоптоз).
• Мутантная ALK: он был активен in vitro и in vivo в отношении мутантных форм ALK, в том числе мутаций, вызывающих устойчивость к кризотинибу.
• Активный метаболит: основной метаболит M4 обладает сходной in vitro силой действия и активностью в отношении ALK.
• Центральная нервная система: по доклиническим данным, алектиниб не является субстратом транспортёров оттока P-gp и BCRP на гематоэнцефалическом барьере, поэтому может распределяться в центральную нервную систему и оставаться в ней.

Фармакокинетика

• Всасывание: при приёме с пищей максимальные концентрации достигаются примерно через 4–6 часов, а равновесное состояние — в течение 7 дней (примерно 6-кратное накопление). Абсолютная биодоступность при приёме с пищей составляет 36,9 %. Богатая жирами и калориями пища повышала экспозицию алектиниба и M4 примерно в 3 раза по сравнению с приёмом натощак, поэтому капсулы принимают с пищей.
• Распределение: алектиниб и M4 более чем на 99 % связаны с белками плазмы. Объём распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения составил 475 л, что указывает на обширное распределение в тканях.
• Метаболизм: CYP3A4 — основной фермент, превращающий алектиниб в M4 (по оценкам, 40–50 % метаболизма алектиниба) и метаболизирующий M4 дальше. Алектиниб и M4 — основные циркулирующие соединения.
• Элиминация: средний период полувыведения составляет около 33 часов для алектиниба и 31 часа для M4. После приёма радиоактивно меченной дозы 98 % радиоактивности обнаружено в кале, преимущественно в виде неизменённого алектиниба (около 84 %) с небольшим количеством M4 (около 6 %), и менее 0,5 % — в моче, поэтому почечная элиминация пренебрежимо мала.

Алектиниб показан в качестве монотерапии у взрослых с ALK-положительным немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ):

• Адъювантная терапия НМРЛ после резекции: после полной резекции опухоли у пациентов с высоким риском рецидива (критерии отбора приведены в разделе 5.1 SmPC).
• Распространённый НМРЛ, первая линия: терапия первой линии ALK-положительного распространённого НМРЛ.
• Распространённый НМРЛ после кризотиниба: ALK-положительный распространённый НМРЛ, ранее леченный кризотинибом.

• Гиперчувствительность к алектинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Данные по безопасности получены у 533 пациентов с резецированным или распространённым ALK-положительным НМРЛ, получавших 600 мг два раза в день. Каждое из следующих явлений отмечалось не менее чем у 20 % из них: запор, миалгия, отёки, повышение билирубина, повышение АСТ, анемия, сыпь и повышение АЛТ.

Очень частые (≥1/10): анемия, брадикардия (включая синусовую брадикардию), диарея, рвота, запор, тошнота, повышение АСТ, повышение АЛТ, повышение билирубина, повышение щелочной фосфатазы, сыпь, миалгия, повышение креатинфосфокиназы в крови, повышение креатинина в крови, отёки, увеличение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): гемолитическая анемия (отмечена в адъювантном исследовании), дисгевзия, нарушения зрения (такие как нечёткость зрения, «мушки» перед глазами, снижение остроты зрения, диплопия, фотофобия и фотопсия), интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, стоматит, фоточувствительность, острое повреждение почек, гиперурикемия.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): лекарственное поражение печени.

Важными серьёзными реакциями являются интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, поражение печени, тяжёлая миалгия с повышением креатинфосфокиназы, симптомная брадикардия и гемолитическая анемия.

CYP3A4 — основной фермент, метаболизирующий алектиниб и его столь же активный метаболит M4, поэтому сильные модуляторы CYP3A лишь незначительно изменяют их суммарную экспозицию; SmPC рекомендует наблюдение, а не изменение дозы.

• Сильные индукторы CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный): рифампицин снижал экспозицию алектиниба (максимальную концентрацию на 51 %, площадь под кривой на 73 %), но повышал M4, поэтому суммарная экспозиция снизилась лишь на 4 % (максимальная концентрация) и на 18 % (площадь под кривой). Коррекция дозы не требуется; необходим соответствующий контроль.
• Сильные ингибиторы CYP3A (ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон, грейпфрут, севильские апельсины): позаконазол повышал экспозицию алектиниба (максимальную концентрацию в 1,18 раза, площадь под кривой в 1,75 раза), но снижал M4, поэтому суммарная максимальная концентрация снизилась на 7 %, а площадь под кривой выросла в 1,36 раза. Коррекция дозы не требуется; необходим соответствующий контроль.
• Субстраты P-gp и BCRP: SmPC содержит отдельные рекомендации по этим субстратам транспортёров (разделы 4.4 и 4.5).
• Пища: алектиниб необходимо принимать с пищей, которая повышает экспозицию примерно в 3 раза по сравнению с приёмом натощак.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Для отбора пациентов необходим валидированный тест на ALK, а ALK-положительный статус должен быть подтверждён до начала лечения. Капсулы проглатывают целиком во время еды; их нельзя вскрывать или растворять.

Рекомендуемая доза

• 600 мг (четыре капсулы по 150 мг) два раза в день во время еды, всего 1 200 мг в сутки.
• Адъювантная терапия НМРЛ после резекции: продолжать до рецидива заболевания или неприемлемой токсичности либо в течение 2 лет.
• Распространённый НМРЛ: продолжать до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• Тяжёлое нарушение функции печени (класс C по Чайлд-Пью): начальная доза 450 мг два раза в день во время еды (900 мг в сутки).

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Снижать ступенями по 150 мг два раза в день в зависимости от переносимости: с 600 мг до 450 мг, затем до 300 мг два раза в день. Окончательно прекратить лечение, если доза 300 мг два раза в день не переносится.
• Интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит любой степени: немедленно прервать лечение и окончательно прекратить его, если не выявлено другой причины.
• АЛТ или АСТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) при билирубине до 2 ВГН: приостановить лечение до восстановления до исходного уровня или ≤3 ВГН, затем возобновить в сниженной дозе.
• АЛТ или АСТ более чем в 3 раза выше ВГН при билирубине более чем в 2 раза выше ВГН, без холестаза и гемолиза: окончательно прекратить лечение.
• Повышение креатинфосфокиназы, симптомная брадикардия и гемолитическая анемия корректируются так, как описано в разделе «Особые указания».

Особые группы пациентов

• Нарушение функции печени: коррекция начальной дозы не требуется при лёгком (класс A по Чайлд-Пью) или умеренном (класс B по Чайлд-Пью) нарушении; 450 мг два раза в день при тяжёлом нарушении. У всех пациентов с нарушением функции печени следует контролировать функцию печени.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется при лёгком или умеренном нарушении; при тяжёлом нарушении она также не нужна, хотя оно не изучалось, поскольку почечная элиминация пренебрежимо мала.
• Пожилые пациенты (65 лет и старше): ограниченные данные не указывают на необходимость коррекции дозы; данных о пациентах старше 80 лет нет.
• Масса тела более 130 кг: данных нет.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Пропущенную дозу можно принять, если только следующая доза не должна быть принята в течение 6 часов. Ни в коем случае нельзя принимать две дозы одновременно, чтобы восполнить пропущенную. Если после приёма дозы возникла рвота, следующую дозу принимают в установленное время.

Интерстициальное заболевание лёгких и пневмонит

За пациентами следует наблюдать для выявления лёгочных симптомов, указывающих на пневмонит; лечение немедленно прерывают, если он диагностирован (см. «Применение и дозировка»).

Гепатотоксичность

Повышение АЛТ и АСТ выше 5 ВГН и билирубина выше 3 ВГН отмечалось преимущественно в первые 3 месяца, а у трёх пациентов с повышением аминотрансфераз 3–4-й степени развилось лекарственное поражение печени. АЛТ, АСТ и общий билирубин следует определять исходно, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев и периодически в дальнейшем (чаще при их повышении), поскольку явления могут возникать и позже. Лечение приостанавливают и возобновляют в сниженной дозе либо окончательно прекращают в зависимости от тяжести.

Тяжёлая миалгия и повышение креатинфосфокиназы

Отмечались миалгия и повышение креатинфосфокиназы (КФК), в том числе явления 3-й степени; медиана времени до повышения КФК 3-й степени или выше составила 15 дней. Пациентам следует сообщать о необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости. КФК определяют каждые две недели в течение первого месяца, а у пациентов с симптомами — по клиническим показаниям; лечение приостанавливают, затем возобновляют или снижают дозу в зависимости от тяжести.

Брадикардия

Может возникнуть симптомная брадикардия. Частоту сердечных сокращений и артериальное давление следует контролировать по клиническим показаниям. Бессимптомная брадикардия не требует изменения дозы; если она сопровождается симптомами или угрожает жизни, следует пересмотреть применение препаратов, вызывающих брадикардию, и антигипертензивных препаратов и скорректировать лечение алектинибом, как указано в SmPC.

Гемолитическая анемия

Если концентрация гемоглобина снижается ниже 10 г/дл и подозревается гемолитическая анемия, алектиниб приостанавливают и начинают лабораторное обследование. Если диагноз подтверждается, лечение возобновляют в сниженной дозе после разрешения анемии.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённой детородной функцией следует избегать беременности и применять высокоэффективную контрацепцию во время лечения и не менее 5 недель после последней дозы. Мужчины, партнёрши которых способны к деторождению, должны применять высокоэффективную контрацепцию во время лечения и не менее 3 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данные отсутствуют или ограничены. Исходя из механизма действия, алектиниб может причинить вред плоду, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Женщины, забеременевшие во время лечения или в течение 5 недель после последней дозы, и мужчины, партнёрши которых забеременели во время лечения или в течение 3 месяцев после последней дозы (партнёршам также следует обратиться за медицинской консультацией с учётом анеугенного потенциала алектиниба), должны обратиться к своему врачу.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли алектиниб или его метаболиты в грудное молоко; риск для младенца исключить нельзя, поэтому матерям не следует кормить грудью во время лечения.
• Фертильность: исследования фертильности на животных не проводились.

Лактоза и натрий

Каждая капсула содержит 33,7 мг лактозы (в виде моногидрата) и 6 мг натрия, поэтому обычная суточная доза из восьми капсул содержит около 270 мг лактозы и 48 мг натрия. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полным дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать этот препарат не следует; пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия, следует учитывать содержание натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Алектиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Необходима осторожность, так как у пациентов может развиться симптомная брадикардия (например, обморок, головокружение или низкое артериальное давление) или нарушения зрения.

Капсулы Alecensa необходимо хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги, флаконы должны быть плотно закрыты; SmPC не указывает ограничений по температуре. Они поставляются в алюминиевых блистерах (224 капсулы в виде 4 упаковок по 56) или во флаконе со встроенным осушителем (240 капсул); не все размеры упаковок могут находиться в обращении. Хранить в месте, недоступном для детей и вне поля их зрения.

5 лет. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному врачебному назначению: лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Алектиниб принимают дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.