Alektynib

Alektynib jest wysoce selektywnym i silnym inhibitorem kinaz tyrozynowych ALK (kinaza chłoniaka anaplastycznego) i RET („rearranged during transfection”). W ALK-dodatnim niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) nieprawidłowe białko fuzyjne ALK, takie jak EML4–ALK, napędza proliferację komórek nowotworowych; alektynib blokuje ten sygnał.

Mechanizm działania

• Hamowanie ALK: alektynib blokuje aktywność kinazy tyrozynowej ALK, w tym białka fuzyjnego EML4–ALK występującego w niektórych przypadkach NSCLC. W badaniach przedklinicznych wyłączało to sygnalizację przez STAT3 i szlak PI3K/AKT oraz indukowało śmierć komórek nowotworowych (apoptozę).
• Zmutowana ALK: był aktywny in vitro i in vivo wobec zmutowanych postaci ALK, w tym mutacji powodujących oporność na kryzotynib.
• Aktywny metabolit: główny metabolit, M4, wykazuje podobną siłę działania i aktywność wobec ALK in vitro.
• Ośrodkowy układ nerwowy: według danych przedklinicznych alektynib nie jest substratem transporterów typu efflux P-gp i BCRP w barierze krew–mózg, dlatego może przenikać do ośrodkowego układu nerwowego i w nim pozostawać.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po przyjęciu z posiłkiem maksymalne stężenia osiągane są po około 4 do 6 godzinach, a stan stacjonarny w ciągu 7 dni (około 6-krotna kumulacja). Bezwzględna biodostępność po przyjęciu z posiłkiem wynosi 36,9%. Posiłek bogaty w tłuszcze i kalorie zwiększał ekspozycję na alektynib i M4 około 3-krotnie w porównaniu z przyjmowaniem na czczo, dlatego kapsułki przyjmuje się z posiłkiem.
• Dystrybucja: alektynib i M4 wiążą się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosiła 475 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję w tkankach.
• Metabolizm: CYP3A4 jest głównym enzymem przekształcającym alektynib w M4 (szacunkowo 40–50% metabolizmu alektynibu) i dalej metabolizującym M4. Alektynib i M4 są głównymi związkami krążącymi.
• Eliminacja: średni okres półtrwania wynosi około 33 godzin dla alektynibu i 31 godzin dla M4. Po podaniu dawki znakowanej radioizotopem 98% radioaktywności odzyskano w kale, głównie w postaci niezmienionego alektynibu (około 84%) z niewielką ilością M4 (około 6%), a mniej niż 0,5% w moczu, więc eliminacja nerkowa jest znikoma.

Alektynib jest wskazany w monoterapii u dorosłych z ALK-dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC):

• Leczenie uzupełniające NSCLC po resekcji: po całkowitej resekcji guza u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu (kryteria wyboru podano w punkcie 5.1 SmPC).
• Zaawansowany NSCLC, pierwsza linia: leczenie pierwszej linii ALK-dodatniego zaawansowanego NSCLC.
• Zaawansowany NSCLC po kryzotynibie: ALK-dodatni zaawansowany NSCLC leczony wcześniej kryzotynibem.

• Nadwrażliwość na alektynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą od 533 pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC po resekcji lub zaawansowanym, otrzymujących 600 mg dwa razy na dobę. Każde z poniższych zdarzeń wystąpiło u co najmniej 20% z nich: zaparcia, ból mięśni, obrzęk, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność AspAT, niedokrwistość, wysypka i zwiększona aktywność AlAT.

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, bradykardia (w tym bradykardia zatokowa), biegunka, wymioty, zaparcia, nudności, zwiększona aktywność AspAT, zwiększona aktywność AlAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, wysypka, ból mięśni, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, obrzęk, zwiększenie masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10): niedokrwistość hemolityczna (zgłaszana w badaniu leczenia uzupełniającego), zaburzenia smaku, zaburzenia widzenia (takie jak niewyraźne widzenie, męty w ciele szklistym, zmniejszona ostrość wzroku, podwójne widzenie, światłowstręt i fotopsja), śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis, zapalenie jamy ustnej, nadwrażliwość na światło, ostre uszkodzenie nerek, hiperurykemia.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): polekowe uszkodzenie wątroby.

Do ważnych ciężkich reakcji należą śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis, uszkodzenie wątroby, ciężki ból mięśni ze zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej, objawowa bradykardia i niedokrwistość hemolityczna.

CYP3A4 jest głównym enzymem metabolizującym alektynib i jego równie aktywny metabolit M4, dlatego silne modulatory CYP3A zmieniają ich łączną ekspozycję tylko nieznacznie; SmPC zaleca monitorowanie, a nie zmianę dawki.

• Silne induktory CYP3A (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna, ziele dziurawca): ryfampicyna zmniejszała ekspozycję na alektynib (stężenie maksymalne o 51%, pole powierzchni pod krzywą o 73%), ale zwiększała M4, więc łączna ekspozycja zmniejszyła się tylko o 4% (stężenie maksymalne) i 18% (pole powierzchni pod krzywą). Bez modyfikacji dawki; należy odpowiednio monitorować.
• Silne inhibitory CYP3A (rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, nefazodon, grejpfrut, pomarańcze sewilskie): pozakonazol zwiększał ekspozycję na alektynib (stężenie maksymalne 1,18-krotnie, pole powierzchni pod krzywą 1,75-krotnie), ale zmniejszał M4, więc łączne stężenie maksymalne zmniejszyło się o 7%, a pole powierzchni pod krzywą wzrosło 1,36-krotnie. Bez modyfikacji dawki; należy odpowiednio monitorować.
• Substraty P-gp i BCRP: SmPC zawiera odrębne wskazówki dotyczące tych substratów transporterów (punkty 4.4 i 4.5).
• Pokarm: alektynib musi być przyjmowany z posiłkiem, który zwiększa ekspozycję około 3-krotnie w porównaniu z przyjmowaniem na czczo.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Do wyboru pacjentów potrzebny jest zwalidowany test ALK, a dodatni status ALK musi zostać potwierdzony przed rozpoczęciem leczenia. Kapsułki połyka się w całości z posiłkiem; nie wolno ich otwierać ani rozpuszczać.

Zalecana dawka

• 600 mg (cztery kapsułki po 150 mg) dwa razy na dobę z posiłkiem, łącznie 1200 mg na dobę.
• Leczenie uzupełniające NSCLC po resekcji: kontynuować do nawrotu choroby lub niedopuszczalnej toksyczności albo przez 2 lata.
• Zaawansowany NSCLC: kontynuować do progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh): dawka początkowa 450 mg dwa razy na dobę z posiłkiem (900 mg na dobę).

Modyfikacje dawki w razie działań niepożądanych

• Zmniejszać w krokach co 150 mg dwa razy na dobę w zależności od tolerancji: z 600 mg do 450 mg, następnie do 300 mg dwa razy na dobę. Trwale przerwać leczenie, jeśli dawka 300 mg dwa razy na dobę nie jest tolerowana.
• Śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis dowolnego stopnia: natychmiast przerwać leczenie i trwale je zakończyć, jeśli nie zidentyfikowano innej przyczyny.
• AlAT lub AspAT powyżej 5-krotności górnej granicy normy (GGN) przy bilirubinie do 2-krotności GGN: wstrzymać leczenie do powrotu do wartości wyjściowej lub ≤3-krotności GGN, następnie wznowić w zmniejszonej dawce.
• AlAT lub AspAT powyżej 3-krotności GGN przy bilirubinie powyżej 2-krotności GGN, bez cholestazy lub hemolizy: trwale przerwać leczenie.
• Zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej, objawową bradykardię i niedokrwistość hemolityczną leczy się w sposób opisany w części Specjalne ostrzeżenia.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki początkowej w łagodnych (klasa A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanych (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeniach; 450 mg dwa razy na dobę w ciężkich zaburzeniach. U wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować czynność wątroby.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; w ciężkich zaburzeniach również nie jest ono potrzebne, chociaż nie były one badane, ponieważ eliminacja nerkowa jest znikoma.
• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): ograniczone dane nie wskazują na potrzebę dostosowania dawki; brak danych dotyczących osób powyżej 80 lat.
• Masa ciała powyżej 130 kg: brak danych.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat.

Pominięta dawka lub wymioty po dawce

Pominiętą dawkę można przyjąć, chyba że następna dawka ma być przyjęta w ciągu 6 godzin. Nigdy nie należy przyjmować dwóch dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej. Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, następną dawkę należy przyjąć o zaplanowanej porze.

Śródmiąższowa choroba płuc i pneumonitis

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów płucnych sugerujących pneumonitis; leczenie przerywa się natychmiast w razie rozpoznania pneumonitis (patrz Podawanie i dawkowanie).

Hepatotoksyczność

Zwiększenia AlAT i AspAT powyżej 5-krotności GGN oraz bilirubiny powyżej 3-krotności GGN występowały głównie w ciągu pierwszych 3 miesięcy, a u trzech pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz stopnia 3 do 4 stwierdzono polekowe uszkodzenie wątroby. AlAT, AspAT i bilirubinę całkowitą należy oznaczać na początku leczenia, co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące i okresowo później (częściej, jeśli się zwiększają), ponieważ zdarzenia mogą występować później. Leczenie wstrzymuje się i wznawia w zmniejszonej dawce albo trwale przerywa, zależnie od ciężkości.

Ciężki ból mięśni i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej

Wystąpiły ból mięśni i zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), w tym zdarzenia stopnia 3; mediana czasu do zwiększenia CPK stopnia 3 lub wyższego wynosiła 15 dni. Pacjenci powinni zgłaszać niewyjaśniony ból mięśni, tkliwość lub osłabienie. CPK oznacza się co dwa tygodnie w pierwszym miesiącu, a u pacjentów z objawami zgodnie ze wskazaniami klinicznymi; leczenie wstrzymuje się, a następnie wznawia lub zmniejsza dawkę zależnie od ciężkości.

Bradykardia

Może wystąpić objawowa bradykardia. Częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze należy monitorować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Bezobjawowa bradykardia nie wymaga zmiany dawki; jeśli jest objawowa lub zagraża życiu, należy zweryfikować leki powodujące bradykardię oraz leki przeciwnadciśnieniowe i dostosować alektynib zgodnie z SmPC.

Niedokrwistość hemolityczna

Jeśli stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 10 g/dl i podejrzewa się niedokrwistość hemolityczną, alektynib wstrzymuje się i rozpoczyna badania laboratoryjne. Jeśli zostanie potwierdzona, leczenie wznawia się w zmniejszonej dawce po ustąpieniu niedokrwistości.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych lub dane są ograniczone. Alektynib może powodować uszkodzenie płodu ze względu na mechanizm działania, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość. Kobiety, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia lub w ciągu 5 tygodni od ostatniej dawki, oraz mężczyźni, których partnerka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia lub w ciągu 3 miesięcy od ostatniej dawki (partnerka powinna również zasięgnąć porady lekarskiej, biorąc pod uwagę potencjał aneugenny alektynibu), muszą skontaktować się ze swoim lekarzem.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy alektynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia, dlatego matki nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia.
• Płodność: nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach.

Laktoza i sód

Każda kapsułka zawiera 33,7 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 6 mg sodu, więc zwykła dawka dobowa wynosząca osiem kapsułek zawiera około 270 mg laktozy i 48 mg sodu. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku; pacjenci stosujący dietę z kontrolowaną zawartością sodu powinni uwzględnić zawartość sodu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Alektynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność, ponieważ u pacjentów może wystąpić objawowa bradykardia (na przykład omdlenie, zawroty głowy lub niskie ciśnienie tętnicze) albo zaburzenia widzenia.

Kapsułki Alecensa muszą być przechowywane w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią, a butelki muszą być szczelnie zamknięte; w SmPC nie podano ograniczeń temperatury. Są dostarczane w blistrach aluminiowych (224 kapsułki w 4 opakowaniach po 56) lub w butelce z wbudowanym środkiem osuszającym (240 kapsułek); nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

5 lat. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczeniem w zakresie wystawiania recept: leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Alektynib jest przyjmowany w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.