Alectinib

L’alectinib est un inhibiteur hautement sélectif et puissant des tyrosine kinases ALK (kinase du lymphome anaplasique) et RET (« rearranged during transfection »). Dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) ALK-positif, une protéine de fusion ALK anormale telle qu’EML4–ALK stimule la prolifération des cellules tumorales ; l’alectinib bloque ce signal.

Mécanisme d’action

• Inhibition d’ALK : l’alectinib bloque l’activité de la tyrosine kinase ALK, y compris la protéine de fusion EML4–ALK retrouvée dans certains CBNPC. Dans les études précliniques, cela a interrompu la signalisation via STAT3 et la voie PI3K/AKT et induit la mort des cellules tumorales (apoptose).
• ALK mutée : il s’est montré actif in vitro et in vivo contre des formes mutées d’ALK, y compris des mutations responsables d’une résistance au crizotinib.
• Métabolite actif : le métabolite principal, M4, a une puissance et une activité in vitro similaires contre ALK.
• Système nerveux central : dans les données précliniques, l’alectinib n’est pas un substrat des transporteurs d’efflux P-gp et BCRP au niveau de la barrière hémato-encéphalique ; il peut donc se distribuer dans le système nerveux central et y rester.

Pharmacocinétique

• Absorption : avec de la nourriture, les concentrations maximales sont atteintes après environ 4 à 6 heures et l’état d’équilibre en 7 jours (accumulation d’environ 6 fois). La biodisponibilité absolue est de 36,9 % avec de la nourriture. Un repas riche en graisses et en calories a augmenté l’exposition à l’alectinib et au M4 d’environ 3 fois par rapport au jeûne, ce qui explique que les gélules soient prises au cours d’un repas.
• Distribution : l’alectinib et le M4 sont liés à plus de 99 % aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution à l’état d’équilibre après administration intraveineuse était de 475 l, ce qui indique une distribution tissulaire étendue.
• Métabolisme : le CYP3A4 est l’enzyme principale qui transforme l’alectinib en M4 (environ 40–50 % du métabolisme de l’alectinib, selon les estimations) et qui métabolise ensuite le M4. L’alectinib et le M4 sont les principaux composés circulants.
• Élimination : la demi-vie moyenne est d’environ 33 heures pour l’alectinib et de 31 heures pour le M4. Après une dose radiomarquée, 98 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces, principalement sous forme d’alectinib inchangé (environ 84 %) avec un peu de M4 (environ 6 %), et moins de 0,5 % dans les urines ; l’élimination rénale est donc négligeable.

L’alectinib est indiqué en monothérapie chez les adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) ALK-positif :

• Traitement adjuvant du CBNPC réséqué : après résection complète de la tumeur, chez les patients à haut risque de récidive (les critères de sélection figurent à la rubrique 5.1 du RCP).
• CBNPC avancé, première ligne : traitement de première ligne du CBNPC avancé ALK-positif.
• CBNPC avancé après le crizotinib : CBNPC avancé ALK-positif précédemment traité par le crizotinib.

• Hypersensibilité à l’alectinib ou à l’un des excipients.

Les données de sécurité proviennent de 533 patients atteints d’un CBNPC ALK-positif réséqué ou avancé, traités par 600 mg deux fois par jour. Chacun des événements suivants a touché au moins 20 % d’entre eux : constipation, myalgie, œdème, augmentation de la bilirubine, augmentation de l’ASAT, anémie, éruption cutanée et augmentation de l’ALAT.

Très fréquents (≥1/10) : anémie, bradycardie (y compris bradycardie sinusale), diarrhée, vomissements, constipation, nausées, augmentation de l’ASAT, augmentation de l’ALAT, augmentation de la bilirubine, augmentation des phosphatases alcalines, éruption cutanée, myalgie, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, augmentation de la créatinine sanguine, œdème, prise de poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : anémie hémolytique (rapportée dans l’essai en situation adjuvante), dysgueusie, troubles visuels (tels que vision floue, corps flottants, baisse de l’acuité visuelle, diplopie, photophobie et photopsie), pneumopathie interstitielle ou pneumonite, stomatite, photosensibilité, atteinte rénale aiguë, hyperuricémie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : atteinte hépatique d’origine médicamenteuse.

Les réactions graves importantes sont la pneumopathie interstitielle ou la pneumonite, l’atteinte hépatique, la myalgie sévère avec élévation de la créatine phosphokinase, la bradycardie symptomatique et l’anémie hémolytique.

Le CYP3A4 est l’enzyme principale qui métabolise l’alectinib et son métabolite M4, tout aussi actif ; les modulateurs puissants du CYP3A ne modifient donc que légèrement leur exposition combinée, et le RCP recommande une surveillance plutôt qu’une modification de la dose.

• Inducteurs puissants du CYP3A (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, millepertuis) : la rifampicine a diminué l’exposition à l’alectinib (pic de 51 %, aire sous la courbe de 73 %) mais a augmenté le M4, de sorte que l’exposition combinée n’a diminué que de 4 % (pic) et de 18 % (aire sous la courbe). Aucun ajustement de la dose ; surveiller de façon appropriée.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A (ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, néfazodone, pamplemousse, oranges de Séville) : le posaconazole a augmenté l’exposition à l’alectinib (pic multiplié par 1,18, aire sous la courbe multipliée par 1,75) mais a diminué le M4, de sorte que le pic combiné a diminué de 7 % et que l’aire sous la courbe a été multipliée par 1,36. Aucun ajustement de la dose ; surveiller de façon appropriée.
• Substrats de la P-gp et de la BCRP : le RCP donne des recommandations distinctes pour ces substrats de transporteurs (rubriques 4.4 et 4.5).
• Aliments : l’alectinib doit être pris au cours d’un repas, ce qui augmente l’exposition d’environ 3 fois par rapport au jeûne.

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Un test ALK validé est nécessaire pour sélectionner les patients, et le statut ALK-positif doit être établi avant le début du traitement. Les gélules sont avalées entières au cours d’un repas ; elles ne doivent pas être ouvertes ni dissoutes.

Dose recommandée

• 600 mg (quatre gélules de 150 mg) deux fois par jour au cours d’un repas, soit un total de 1 200 mg par jour.
• Traitement adjuvant du CBNPC réséqué : poursuivre jusqu’à la récidive de la maladie ou une toxicité inacceptable, ou pendant 2 ans.
• CBNPC avancé : poursuivre jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) : dose initiale de 450 mg deux fois par jour au cours d’un repas (900 mg par jour).

Ajustements de la dose en cas d’effets indésirables

• Réduire par paliers de 150 mg deux fois par jour selon la tolérance : de 600 mg à 450 mg, puis à 300 mg deux fois par jour. Arrêter définitivement si la dose de 300 mg deux fois par jour n’est pas tolérée.
• Pneumopathie interstitielle ou pneumonite de tout grade : interrompre immédiatement et arrêter définitivement si aucune autre cause n’est identifiée.
• ALAT ou ASAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) avec une bilirubine allant jusqu’à 2 fois la LSN : suspendre jusqu’au retour à la valeur initiale ou à ≤3 fois la LSN, puis reprendre à une dose réduite.
• ALAT ou ASAT supérieures à 3 fois la LSN avec une bilirubine supérieure à 2 fois la LSN, sans cholestase ni hémolyse : arrêter définitivement.
• L’élévation de la créatine phosphokinase, la bradycardie symptomatique et l’anémie hémolytique sont prises en charge comme décrit dans Précautions particulières.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : aucun ajustement de la dose initiale en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) ; 450 mg deux fois par jour en cas d’insuffisance sévère. Surveiller la fonction hépatique chez tous les patients présentant une insuffisance hépatique.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement de la dose en cas d’insuffisance légère ou modérée ; il n’en faut pas non plus en cas d’insuffisance sévère, bien qu’elle n’ait pas été étudiée, car l’élimination rénale est négligeable.
• Sujets âgés (65 ans et plus) : les données limitées ne suggèrent aucun ajustement de la dose ; il n’existe pas de données au-delà de 80 ans.
• Poids corporel supérieur à 130 kg : aucune donnée n’est disponible.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Dose oubliée ou vomie

Une dose oubliée peut être prise, sauf si la dose suivante doit être prise dans les 6 heures. Ne jamais prendre deux doses en même temps pour compenser une dose oubliée. En cas de vomissements après une dose, prendre la dose suivante à l’heure prévue.

Pneumopathie interstitielle et pneumonite

Les patients doivent être surveillés afin de détecter des symptômes pulmonaires évocateurs d’une pneumonite ; le traitement est interrompu immédiatement si elle est diagnostiquée (voir Administration et posologie).

Hépatotoxicité

Des élévations de l’ALAT et de l’ASAT supérieures à 5 fois la LSN, et de la bilirubine supérieures à 3 fois la LSN, sont survenues surtout au cours des 3 premiers mois, et trois patients présentant des élévations des transaminases de grade 3 à 4 ont eu une atteinte hépatique d’origine médicamenteuse. L’ALAT, l’ASAT et la bilirubine totale doivent être contrôlées à l’inclusion, toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis périodiquement (plus souvent en cas d’élévation), car des événements peuvent survenir plus tard. Le traitement est suspendu puis repris à une dose réduite, ou arrêté définitivement, selon la gravité.

Myalgie sévère et élévation de la créatine phosphokinase

Des myalgies et une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), y compris des événements de grade 3, sont survenues ; le délai médian avant une élévation de la CPK de grade 3 ou plus a été de 15 jours. Les patients doivent signaler toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. La CPK est évaluée toutes les deux semaines pendant le premier mois, puis selon l’indication clinique chez les patients symptomatiques ; le traitement est suspendu, puis repris ou réduit selon la gravité.

Bradycardie

Une bradycardie symptomatique peut survenir. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées selon l’indication clinique. Une bradycardie asymptomatique ne nécessite aucune modification de la dose ; si elle est symptomatique ou menace le pronostic vital, les médicaments connus pour provoquer une bradycardie et les antihypertenseurs doivent être réévalués et l’alectinib ajusté comme indiqué dans le RCP.

Anémie hémolytique

Si la concentration d’hémoglobine tombe en dessous de 10 g/dl et qu’une anémie hémolytique est suspectée, l’alectinib est suspendu et des examens biologiques sont entrepris. Si elle est confirmée, le traitement est repris à une dose réduite une fois l’anémie résolue.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse et utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 5 semaines après la dernière dose. Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données, ou elles sont limitées. L’alectinib peut avoir des effets délétères sur le fœtus d’après son mécanisme d’action, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Les femmes qui débutent une grossesse pendant le traitement ou dans les 5 semaines suivant la dernière dose, et les hommes dont la partenaire débute une grossesse pendant le traitement ou dans les 3 mois suivant la dernière dose (la partenaire doit également demander un avis médical, compte tenu du potentiel aneugène de l’alectinib), doivent contacter leur médecin.
• Allaitement : on ignore si l’alectinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel ; un risque pour le nourrisson ne peut être exclu, c’est pourquoi les mères ne doivent pas allaiter pendant le traitement.
• Fertilité : aucune étude de fertilité n’a été réalisée chez l’animal.

Lactose et sodium

Chaque gélule contient 33,7 mg de lactose (sous forme de monohydrate) et 6 mg de sodium ; la dose quotidienne habituelle de huit gélules contient donc environ 270 mg de lactose et 48 mg de sodium. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament ; les patients suivant un régime contrôlé en sodium doivent tenir compte du sodium.

Effet sur la conduite

L’alectinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence est nécessaire, car les patients peuvent présenter une bradycardie symptomatique (par exemple syncope, sensations vertigineuses ou pression artérielle basse) ou des troubles visuels.

Les gélules d’Alecensa doivent être conservées dans leur emballage d’origine à l’abri de l’humidité, flacons bien fermés ; le RCP n’indique aucune limite de température. Elles sont fournies sous plaquettes en aluminium (224 gélules en 4 boîtes de 56) ou en flacon avec dessiccant intégré (240 gélules) ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

5 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte : le traitement est initié et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. L’alectinib se prend à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.