Alectinib

Alectinib is een zeer selectieve en krachtige remmer van de tyrosinekinasen ALK (anaplastisch-lymfoomkinase) en RET (‘rearranged during transfection’). Bij ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) stuurt een afwijkend ALK-fusie-eiwit zoals EML4–ALK de proliferatie van tumorcellen aan; alectinib blokkeert dat signaal.

Werkingsmechanisme

• ALK-remming: alectinib blokkeert de activiteit van het tyrosinekinase ALK, inclusief het EML4–ALK-fusie-eiwit dat bij sommige NSCLC voorkomt. In preklinische studies schakelde dit de signalering via STAT3 en de PI3K/AKT-route uit en veroorzaakte het celdood van tumorcellen (apoptose).
• Gemuteerd ALK: het was in vitro en in vivo actief tegen gemuteerde vormen van ALK, inclusief mutaties die resistentie tegen crizotinib veroorzaken.
• Actieve metaboliet: de belangrijkste metaboliet, M4, heeft een vergelijkbare potentie en activiteit in vitro tegen ALK.
• Centraal zenuwstelsel: alectinib blijkt in preklinische gegevens geen substraat te zijn van de effluxtransporters P-gp en BCRP aan de bloed-hersenbarrière, zodat het in het centrale zenuwstelsel kan terechtkomen en daar kan blijven.

Farmacokinetiek

• Absorptie: met voedsel worden piekconcentraties bereikt na ongeveer 4 tot 6 uur en wordt de steady state binnen 7 dagen bereikt (ongeveer 6-voudige accumulatie). De absolute biologische beschikbaarheid bedraagt 36,9% met voedsel. Een vet- en calorierijke maaltijd verhoogde de blootstelling aan alectinib en M4 ongeveer 3-voudig ten opzichte van nuchter innemen, daarom worden de capsules met voedsel ingenomen.
• Distributie: alectinib en M4 zijn voor meer dan 99% aan plasma-eiwitten gebonden. Het distributievolume bij steady state na intraveneuze toediening bedroeg 475 l, wat wijst op een uitgebreide weefseldistributie.
• Metabolisme: CYP3A4 is het belangrijkste enzym dat alectinib omzet in M4 (naar schatting 40–50% van het metabolisme van alectinib) en M4 verder metaboliseert. Alectinib en M4 zijn de belangrijkste circulerende stoffen.
• Eliminatie: de gemiddelde halfwaardetijd bedraagt ongeveer 33 uur voor alectinib en 31 uur voor M4. Na een radioactief gemerkte dosis werd 98% van de radioactiviteit teruggevonden in de feces, voornamelijk als onveranderd alectinib (ongeveer 84%) met wat M4 (ongeveer 6%), en minder dan 0,5% in de urine, zodat renale eliminatie verwaarloosbaar is.

Alectinib is als monotherapie geïndiceerd bij volwassenen met ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC):

• Adjuvante behandeling van gereseceerd NSCLC: na complete tumorresectie, bij patiënten met een hoog risico op recidief (de selectiecriteria staan in rubriek 5.1 van de SmPC).
• Gevorderd NSCLC, eerste lijn: eerstelijnsbehandeling van ALK-positief gevorderd NSCLC.
• Gevorderd NSCLC na crizotinib: ALK-positief gevorderd NSCLC dat eerder met crizotinib is behandeld.

• Overgevoeligheid voor alectinib of voor een van de hulpstoffen.

De veiligheidsgegevens zijn afkomstig van 533 patiënten met gereseceerd of gevorderd ALK-positief NSCLC die tweemaal daags 600 mg kregen. Elk van de volgende gebeurtenissen trad op bij ten minste 20% van hen: obstipatie, myalgie, oedeem, verhoogde bilirubine, verhoogd ASAT, anemie, huiduitslag en verhoogd ALAT.

Zeer vaak (≥1/10): anemie, bradycardie (inclusief sinusbradycardie), diarree, braken, obstipatie, misselijkheid, verhoogd ASAT, verhoogd ALAT, verhoogde bilirubine, verhoogde alkalische fosfatase, huiduitslag, myalgie, verhoogd creatinefosfokinase in het bloed, verhoogd creatinine in het bloed, oedeem, gewichtstoename.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hemolytische anemie (gemeld in de adjuvante studie), dysgeusie, visusstoornissen (zoals wazig zien, glasvochttroebelingen, verminderde gezichtsscherpte, diplopie, fotofobie en fotopsie), interstitiële longziekte of pneumonitis, stomatitis, fotosensitiviteit, acuut nierletsel, hyperurikemie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel.

Belangrijke ernstige reacties zijn interstitiële longziekte of pneumonitis, leverletsel, ernstige myalgie met verhoogd creatinefosfokinase, symptomatische bradycardie en hemolytische anemie.

CYP3A4 is het belangrijkste enzym dat alectinib en zijn even actieve metaboliet M4 metaboliseert, waardoor sterke CYP3A-modulatoren hun gecombineerde blootstelling slechts weinig veranderen; de SmPC beveelt monitoring aan in plaats van dosisaanpassingen.

• Sterke CYP3A-inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid): rifampicine verlaagde de blootstelling aan alectinib (piek met 51%, oppervlakte onder de curve met 73%), maar verhoogde M4, zodat de gecombineerde blootstelling slechts met 4% (piek) en 18% (oppervlakte onder de curve) daalde. Geen dosisaanpassing; passend monitoren.
• Sterke CYP3A-remmers (ritonavir, saquinavir, telitromycine, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodon, grapefruit, pomeransen): posaconazol verhoogde de blootstelling aan alectinib (piek 1,18-voudig, oppervlakte onder de curve 1,75-voudig), maar verlaagde M4, zodat de gecombineerde piek met 7% daalde en de oppervlakte onder de curve 1,36-voudig steeg. Geen dosisaanpassing; passend monitoren.
• Substraten van P-gp en BCRP: de SmPC geeft aparte richtlijnen voor deze transportersubstraten (rubrieken 4.4 en 4.5).
• Voedsel: alectinib moet met voedsel worden ingenomen, waardoor de blootstelling ongeveer 3-voudig toeneemt ten opzichte van nuchter innemen.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. De selectie van patiënten vereist een gevalideerde ALK-test en de ALK-positieve status moet voor de start van de behandeling zijn vastgesteld. De capsules worden heel doorgeslikt met voedsel; ze mogen niet worden geopend of opgelost.

Aanbevolen dosis

• 600 mg (vier capsules van 150 mg) tweemaal daags met voedsel, in totaal 1.200 mg per dag.
• Adjuvante behandeling van gereseceerd NSCLC: voortzetten tot terugkeer van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit, of gedurende 2 jaar.
• Gevorderd NSCLC: voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C): startdosis van 450 mg tweemaal daags met voedsel (900 mg per dag).

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Verlagen in stappen van 150 mg tweemaal daags, afhankelijk van de verdraagbaarheid: van 600 mg naar 450 mg, daarna naar 300 mg tweemaal daags. Definitief stoppen als de dosis van 300 mg tweemaal daags niet wordt verdragen.
• Interstitiële longziekte of pneumonitis van elke graad: onmiddellijk onderbreken en definitief stoppen als geen andere oorzaak wordt vastgesteld.
• ALAT of ASAT boven 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) met bilirubine tot 2 keer de ULN: onderbreken tot herstel tot de uitgangswaarde of ≤3 keer de ULN, daarna hervatten met een verlaagde dosis.
• ALAT of ASAT boven 3 keer de ULN met bilirubine boven 2 keer de ULN, zonder cholestase of hemolyse: definitief stoppen.
• Verhoogd creatinefosfokinase, symptomatische bradycardie en hemolytische anemie worden behandeld zoals beschreven onder Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

Speciale patiëntengroepen

• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing van de startdosis bij een lichte (Child-Pugh A) of matige (Child-Pugh B) stoornis; 450 mg tweemaal daags bij een ernstige stoornis. Bij alle patiënten met een leverfunctiestoornis de leverfunctie controleren.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij een lichte of matige stoornis; ook bij een ernstige stoornis is die niet nodig, hoewel dit niet onderzocht werd, omdat renale eliminatie verwaarloosbaar is.
• Ouderen (65 jaar en ouder): de beperkte gegevens wijzen niet op een dosisaanpassing; er zijn geen gegevens boven 80 jaar.
• Lichaamsgewicht boven 130 kg: er zijn geen gegevens beschikbaar.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid beneden de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Een gemiste dosis kan worden ingenomen, tenzij de volgende dosis binnen 6 uur moet worden ingenomen. Neem nooit twee doses tegelijk om een gemiste dosis in te halen. Als er na een dosis braken optreedt, neem dan de volgende dosis op het geplande tijdstip.

Interstitiële longziekte en pneumonitis

Patiënten moeten worden gecontroleerd op pulmonale symptomen die op pneumonitis wijzen; de behandeling wordt onmiddellijk onderbroken als pneumonitis wordt vastgesteld (zie Toediening en dosering).

Hepatotoxiciteit

Stijgingen van ALAT en ASAT boven 5 keer de ULN en van bilirubine boven 3 keer de ULN traden meestal op in de eerste 3 maanden, en drie patiënten met aminotransferasestijgingen van graad 3 tot 4 hadden geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel. ALAT, ASAT en totaal bilirubine moeten worden gecontroleerd bij aanvang, om de 2 weken gedurende de eerste 3 maanden en daarna periodiek (vaker als ze stijgen), omdat gebeurtenissen later kunnen optreden. De behandeling wordt onderbroken en hervat met een verlaagde dosis, of definitief gestaakt, afhankelijk van de ernst.

Ernstige myalgie en verhoging van creatinefosfokinase

Myalgie en verhoogd creatinefosfokinase (CPK), inclusief voorvallen van graad 3, traden op; de mediane tijd tot een CPK-stijging van graad 3 of hoger was 15 dagen. Patiënten moeten onverklaarde spierpijn, gevoeligheid of zwakte melden. CPK wordt tijdens de eerste maand om de twee weken bepaald en bij patiënten met symptomen zoals klinisch geïndiceerd; de behandeling wordt onderbroken en daarna hervat of verlaagd afhankelijk van de ernst.

Bradycardie

Symptomatische bradycardie kan optreden. Hartfrequentie en bloeddruk moeten worden gecontroleerd zoals klinisch geïndiceerd. Asymptomatische bradycardie vereist geen dosisaanpassing; bij symptomatische of levensbedreigende bradycardie moeten geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze bradycardie veroorzaken en bloeddrukverlagende middelen worden herzien en moet alectinib worden aangepast zoals vermeld in de SmPC.

Hemolytische anemie

Als de hemoglobineconcentratie onder 10 g/dl daalt en hemolytische anemie wordt vermoed, wordt alectinib onderbroken en worden laboratoriumtests gestart. Als dit wordt bevestigd, wordt de behandeling hervat met een verlaagde dosis zodra de anemie is verdwenen.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zwangerschap vermijden en tijdens de behandeling en gedurende ten minste 5 weken na de laatste dosis een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen of beperkte gegevens. Alectinib kan op basis van het werkingsmechanisme schade aan de foetus veroorzaken, en dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan. Vrouwen die tijdens de behandeling of binnen 5 weken na de laatste dosis zwanger worden, en mannen van wie de partner tijdens de behandeling of binnen 3 maanden na de laatste dosis zwanger wordt (de partner moet ook medisch advies inwinnen, gezien het aneugene potentieel van alectinib), moeten contact opnemen met hun arts.
• Borstvoeding: het is niet bekend of alectinib of zijn metabolieten in de moedermelk terechtkomen; een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten, dus moeders mogen tijdens de behandeling geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen vruchtbaarheidsstudies bij dieren uitgevoerd.

Lactose en natrium

Elke capsule bevat 33,7 mg lactose (als monohydraat) en 6 mg natrium, zodat de gebruikelijke dagelijkse dosis van acht capsules ongeveer 270 mg lactose en 48 mg natrium bevat. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit middel niet innemen; patiënten met een natriumbeperkt dieet moeten rekening houden met het natrium.

Invloed op het rijvermogen

Alectinib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Voorzichtigheid is geboden omdat patiënten symptomatische bradycardie (bijvoorbeeld syncope, duizeligheid of lage bloeddruk) of visusstoornissen kunnen hebben.

Alecensa-capsules moeten in de oorspronkelijke verpakking worden bewaard ter bescherming tegen vocht, met goed gesloten flessen; de SmPC vermeldt geen temperatuurlimiet. Ze worden geleverd in aluminium blisterverpakkingen (224 capsules als 4 verpakkingen van 56) of in een fles met geïntegreerd droogmiddel (240 capsules); mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

5 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), op beperkt medisch voorschrift: de behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Alectinib wordt thuis ingenomen en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.