Alectinib

Alectinib è un inibitore altamente selettivo e potente delle tirosin-chinasi ALK (chinasi del linfoma anaplastico) e RET («rearranged during transfection»). Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivo, una proteina di fusione ALK anomala come EML4–ALK stimola la proliferazione delle cellule tumorali; alectinib blocca tale segnale.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di ALK: alectinib blocca l’attività della tirosin-chinasi ALK, compresa la proteina di fusione EML4–ALK presente in alcuni NSCLC. Negli studi preclinici ciò ha spento la segnalazione attraverso STAT3 e la via PI3K/AKT e ha indotto la morte delle cellule tumorali (apoptosi).
• ALK mutata: è risultato attivo in vitro e in vivo contro forme mutate di ALK, comprese le mutazioni che causano resistenza a crizotinib.
• Metabolita attivo: il metabolita principale, M4, ha potenza e attività in vitro simili contro ALK.
• Sistema nervoso centrale: nei dati preclinici alectinib non è un substrato dei trasportatori di efflusso P-gp e BCRP a livello della barriera ematoencefalica, per cui può distribuirsi nel sistema nervoso centrale e rimanervi.

Farmacocinetica

• Assorbimento: con il cibo, i picchi di concentrazione si raggiungono dopo circa 4–6 ore e lo stato stazionario entro 7 giorni (accumulo di circa 6 volte). La biodisponibilità assoluta è del 36,9% con il cibo. Un pasto ricco di grassi e calorie ha aumentato l’esposizione ad alectinib e M4 di circa 3 volte rispetto al digiuno, motivo per cui le capsule si assumono con il cibo.
• Distribuzione: alectinib e M4 sono legati per oltre il 99% alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è stato di 475 l, a indicare un’ampia distribuzione tissutale.
• Metabolismo: CYP3A4 è il principale enzima che converte alectinib in M4 (secondo le stime il 40–50% del metabolismo di alectinib) e che metabolizza ulteriormente M4. Alectinib e M4 sono i principali composti circolanti.
• Eliminazione: l’emivita media è di circa 33 ore per alectinib e di 31 ore per M4. Dopo una dose radiomarcata, il 98% della radioattività è stato recuperato nelle feci, per lo più come alectinib immodificato (circa l’84%) con un po’ di M4 (circa il 6%), e meno dello 0,5% nelle urine, per cui l’eliminazione renale è trascurabile.

Alectinib è indicato in monoterapia negli adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivo:

• Trattamento adiuvante dell’NSCLC resecato: dopo resezione completa del tumore, in pazienti ad alto rischio di recidiva (i criteri di selezione sono riportati nel paragrafo 5.1 dell’RCP).
• NSCLC avanzato, prima linea: trattamento di prima linea dell’NSCLC avanzato ALK-positivo.
• NSCLC avanzato dopo crizotinib: NSCLC avanzato ALK-positivo precedentemente trattato con crizotinib.

• Ipersensibilità ad alectinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati di sicurezza provengono da 533 pazienti con NSCLC ALK-positivo resecato o avanzato trattati con 600 mg due volte al giorno. Ciascuno dei seguenti eventi ha interessato almeno il 20% di essi: stipsi, mialgia, edema, aumento della bilirubina, aumento dell’AST, anemia, eruzione cutanea e aumento dell’ALT.

Molto comuni (≥1/10): anemia, bradicardia (compresa la bradicardia sinusale), diarrea, vomito, stipsi, nausea, aumento dell’AST, aumento dell’ALT, aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina, eruzione cutanea, mialgia, aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della creatinina ematica, edema, aumento di peso.

Comuni (≥1/100, <1/10): anemia emolitica (segnalata nello studio adiuvante), disgeusia, disturbi della vista (come visione offuscata, miodesopsie, riduzione dell’acuità visiva, diplopia, fotofobia e fotopsia), malattia polmonare interstiziale o pneumonite, stomatite, fotosensibilità, danno renale acuto, iperuricemia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): danno epatico indotto da farmaci.

Le reazioni gravi importanti sono la malattia polmonare interstiziale o pneumonite, il danno epatico, la mialgia grave con aumento della creatinfosfochinasi, la bradicardia sintomatica e l’anemia emolitica.

CYP3A4 è il principale enzima che metabolizza alectinib e il suo metabolita M4, ugualmente attivo, per cui i modulatori forti di CYP3A modificano solo lievemente la loro esposizione combinata; l’RCP raccomanda il monitoraggio anziché modifiche della dose.

• Induttori forti di CYP3A (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni): rifampicina ha ridotto l’esposizione ad alectinib (picco del 51%, area sotto la curva del 73%) ma ha aumentato M4, per cui l’esposizione combinata si è ridotta solo del 4% (picco) e del 18% (area sotto la curva). Nessun aggiustamento della dose; monitorare in modo appropriato.
• Inibitori forti di CYP3A (ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone, pompelmo, arance di Siviglia): posaconazolo ha aumentato l’esposizione ad alectinib (picco di 1,18 volte, area sotto la curva di 1,75 volte) ma ha ridotto M4, per cui il picco combinato si è ridotto del 7% e l’area sotto la curva è aumentata di 1,36 volte. Nessun aggiustamento della dose; monitorare in modo appropriato.
• Substrati di P-gp e BCRP: l’RCP fornisce indicazioni separate su questi substrati dei trasportatori (paragrafi 4.4 e 4.5).
• Cibo: alectinib deve essere assunto con il cibo, che aumenta l’esposizione di circa 3 volte rispetto al digiuno.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Per selezionare i pazienti è necessario un test ALK validato, e lo stato ALK-positivo deve essere accertato prima dell’inizio del trattamento. Le capsule vengono deglutite intere con il cibo; non devono essere aperte né sciolte.

Dose raccomandata

• 600 mg (quattro capsule da 150 mg) due volte al giorno con il cibo, per un totale di 1.200 mg al giorno.
• Trattamento adiuvante dell’NSCLC resecato: continuare fino a recidiva della malattia o tossicità inaccettabile, oppure per 2 anni.
• NSCLC avanzato: continuare fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Compromissione epatica grave (Child-Pugh C): dose iniziale di 450 mg due volte al giorno con il cibo (900 mg al giorno).

Aggiustamenti della dose per effetti indesiderati

• Ridurre a passi di 150 mg due volte al giorno in base alla tollerabilità: da 600 mg a 450 mg, poi a 300 mg due volte al giorno. Interrompere definitivamente se la dose di 300 mg due volte al giorno non è tollerata.
• Malattia polmonare interstiziale o pneumonite di qualsiasi grado: interrompere immediatamente e sospendere definitivamente se non viene identificata un’altra causa.
• ALT o AST superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) con bilirubina fino a 2 volte l’ULN: sospendere fino al recupero ai valori basali o a ≤3 volte l’ULN, poi riprendere a dose ridotta.
• ALT o AST superiori a 3 volte l’ULN con bilirubina superiore a 2 volte l’ULN, senza colestasi o emolisi: sospendere definitivamente.
• L’aumento della creatinfosfochinasi, la bradicardia sintomatica e l’anemia emolitica vengono gestiti come descritto in Avvertenze speciali.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose iniziale nella compromissione lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B); 450 mg due volte al giorno nella compromissione grave. Monitorare la funzione epatica in tutti i pazienti con compromissione epatica.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve o moderata; non è necessario nemmeno nella compromissione grave, sebbene non sia stata studiata, perché l’eliminazione renale è trascurabile.
• Anziani (65 anni e oltre): i dati limitati non suggeriscono un aggiustamento della dose; non ci sono dati oltre gli 80 anni.
• Peso corporeo superiore a 130 kg: non sono disponibili dati.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Dose dimenticata o vomitata

Una dose dimenticata può essere assunta a meno che la dose successiva non debba essere assunta entro 6 ore. Non assumere mai due dosi contemporaneamente per compensare una dose dimenticata. Se si verifica vomito dopo una dose, assumere la dose successiva all’orario previsto.

Malattia polmonare interstiziale e pneumonite

I pazienti devono essere monitorati per sintomi polmonari indicativi di pneumonite; il trattamento viene interrotto immediatamente se questa viene diagnosticata (vedere Somministrazione e posologia).

Epatotossicità

Aumenti di ALT e AST superiori a 5 volte l’ULN e della bilirubina superiori a 3 volte l’ULN si sono verificati per lo più nei primi 3 mesi, e tre pazienti con aumenti delle aminotransferasi di grado da 3 a 4 hanno avuto danno epatico indotto da farmaci. ALT, AST e bilirubina totale devono essere controllate al basale, ogni 2 settimane per i primi 3 mesi e periodicamente in seguito (più spesso se aumentano), poiché gli eventi possono verificarsi più tardi. Il trattamento viene sospeso e ripreso a dose ridotta, oppure interrotto definitivamente, in base alla gravità.

Mialgia grave ed elevazione della creatinfosfochinasi

Si sono verificati mialgia e aumento della creatinfosfochinasi (CPK), compresi eventi di grado 3; il tempo mediano all’aumento della CPK di grado 3 o superiore è stato di 15 giorni. I pazienti devono segnalare dolore muscolare, dolorabilità o debolezza inspiegabili. La CPK viene valutata ogni due settimane durante il primo mese e come clinicamente indicato nei pazienti con sintomi; il trattamento viene sospeso, poi ripreso o ridotto in base alla gravità.

Bradicardia

Può verificarsi bradicardia sintomatica. La frequenza cardiaca e la pressione arteriosa devono essere monitorate come clinicamente indicato. La bradicardia asintomatica non richiede modifiche della dose; se è sintomatica o pericolosa per la vita, i medicinali noti per causare bradicardia e gli antipertensivi devono essere rivalutati e alectinib aggiustato come indicato nell’RCP.

Anemia emolitica

Se la concentrazione di emoglobina scende al di sotto di 10 g/dl e si sospetta un’anemia emolitica, alectinib viene sospeso e vengono avviati esami di laboratorio. Se viene confermata, il trattamento viene ripreso a dose ridotta una volta risolta l’anemia.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare la gravidanza e usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per almeno 5 settimane dopo l’ultima dose. Gli uomini con partner in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non ci sono dati o sono limitati. Alectinib può causare danni al feto in base al suo meccanismo d’azione, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Una donna che inizia una gravidanza durante il trattamento o entro 5 settimane dall’ultima dose, o un uomo la cui partner inizia una gravidanza durante il trattamento o entro 3 mesi dall’ultima dose (la partner dovrebbe inoltre chiedere un parere medico, dato il potenziale aneugenico di alectinib), deve contattare il proprio medico.
• Allattamento: non è noto se alectinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno; non si può escludere un rischio per il lattante, per cui le madri non devono allattare durante il trattamento.
• Fertilità: non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali.

Lattosio e sodio

Ogni capsula contiene 33,7 mg di lattosio (come monoidrato) e 6 mg di sodio, per cui la dose giornaliera abituale di otto capsule contiene circa 270 mg di lattosio e 48 mg di sodio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale; i pazienti che seguono una dieta a contenuto di sodio controllato devono tenere conto del sodio.

Effetti sulla guida

Alectinib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È necessaria cautela perché i pazienti possono presentare bradicardia sintomatica (ad esempio sincope, capogiri o bassa pressione arteriosa) o disturbi della vista.

Le capsule di Alecensa devono essere conservate nella confezione originale per proteggerle dall’umidità, con i flaconi ben chiusi; l’RCP non indica alcun limite di temperatura. Sono fornite in blister di alluminio (224 capsule in 4 confezioni da 56) o in un flacone con essiccante integrato (240 capsule); non tutte le confezioni possono essere commercializzate. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

5 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa: il trattamento è avviato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Alectinib si assume a domicilio, per cui viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.