Alectinib

Alectinib es un inhibidor muy selectivo y potente de las tirosina cinasas ALK (cinasa del linfoma anaplásico) y RET («rearranged during transfection»). En el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) positivo para ALK, una proteína de fusión ALK anómala, como EML4–ALK, impulsa la proliferación de las células tumorales; alectinib bloquea esa señal.

Mecanismo de acción

• Inhibición de ALK: alectinib bloquea la actividad de la tirosina cinasa ALK, incluida la proteína de fusión EML4–ALK presente en algunos CPNM. En estudios preclínicos, esto interrumpió la señalización a través de STAT3 y de la vía PI3K/AKT e indujo la muerte de las células tumorales (apoptosis).
• ALK mutante: fue activo in vitro e in vivo frente a formas mutantes de ALK, incluidas las mutaciones que causan resistencia a crizotinib.
• Metabolito activo: el metabolito principal, M4, tiene una potencia y una actividad in vitro similares frente a ALK.
• Sistema nervioso central: según los datos preclínicos, alectinib no es sustrato de los transportadores de eflujo P-gp y BCRP en la barrera hematoencefálica, por lo que puede distribuirse en el sistema nervioso central y permanecer en él.

Farmacocinética

• Absorción: con alimentos, las concentraciones máximas se alcanzan al cabo de unas 4 a 6 horas y el estado estacionario en un plazo de 7 días (acumulación de unas 6 veces). La biodisponibilidad absoluta es del 36,9 % con alimentos. Una comida rica en grasas y calorías aumentó la exposición a alectinib y a M4 unas 3 veces en comparación con el ayuno, por lo que las cápsulas se toman con alimentos.
• Distribución: alectinib y M4 se unen a las proteínas plasmáticas en más del 99 %. El volumen de distribución en estado estacionario tras la administración intravenosa fue de 475 l, lo que indica una amplia distribución tisular.
• Metabolismo: CYP3A4 es la principal enzima que convierte alectinib en M4 (según las estimaciones, el 40–50 % del metabolismo de alectinib) y que metaboliza M4 posteriormente. Alectinib y M4 son los principales compuestos circulantes.
• Eliminación: la semivida media es de unas 33 horas para alectinib y de 31 horas para M4. Tras una dosis radiomarcada, el 98 % de la radiactividad se recuperó en las heces, sobre todo como alectinib sin modificar (aproximadamente el 84 %) con algo de M4 (aproximadamente el 6 %), y menos del 0,5 % en la orina, por lo que la eliminación renal es insignificante.

Alectinib está indicado en monoterapia en adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) positivo para ALK:

• Tratamiento adyuvante del CPNM resecado: tras la resección completa del tumor, en pacientes con alto riesgo de recurrencia (los criterios de selección figuran en la sección 5.1 de la ficha técnica).
• CPNM avanzado, primera línea: tratamiento de primera línea del CPNM avanzado positivo para ALK.
• CPNM avanzado tras crizotinib: CPNM avanzado positivo para ALK tratado previamente con crizotinib.

• Hipersensibilidad a alectinib o a alguno de los excipientes.

Los datos de seguridad proceden de 533 pacientes con CPNM positivo para ALK resecado o avanzado que recibieron 600 mg dos veces al día. Cada uno de los siguientes afectó al menos al 20 % de ellos: estreñimiento, mialgia, edema, aumento de la bilirrubina, aumento de la AST, anemia, erupción cutánea y aumento de la ALT.

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, bradicardia (incluida la bradicardia sinusal), diarrea, vómitos, estreñimiento, náuseas, aumento de la AST, aumento de la ALT, aumento de la bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina, erupción cutánea, mialgia, aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, aumento de la creatinina en sangre, edema, aumento de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): anemia hemolítica (notificada en el ensayo adyuvante), disgeusia, trastornos visuales (como visión borrosa, miodesopsias, disminución de la agudeza visual, diplopía, fotofobia y fotopsia), enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, estomatitis, fotosensibilidad, lesión renal aguda, hiperuricemia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): lesión hepática inducida por fármacos.

Las reacciones graves importantes son la enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, la lesión hepática, la mialgia grave con aumento de la creatina fosfocinasa, la bradicardia sintomática y la anemia hemolítica.

CYP3A4 es la principal enzima que metaboliza alectinib y su metabolito M4, igualmente activo, por lo que los moduladores potentes de CYP3A modifican solo ligeramente su exposición combinada; la ficha técnica recomienda vigilancia en lugar de cambios de dosis.

• Inductores potentes de CYP3A (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan): rifampicina disminuyó la exposición a alectinib (la concentración máxima en un 51 %, el área bajo la curva en un 73 %), pero aumentó M4, por lo que la exposición combinada disminuyó solo un 4 % (concentración máxima) y un 18 % (área bajo la curva). Sin ajuste de dosis; vigilar adecuadamente.
• Inhibidores potentes de CYP3A (ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona, pomelo, naranjas de Sevilla): posaconazol aumentó la exposición a alectinib (la concentración máxima 1,18 veces, el área bajo la curva 1,75 veces), pero disminuyó M4, por lo que la concentración máxima combinada disminuyó un 7 % y el área bajo la curva aumentó 1,36 veces. Sin ajuste de dosis; vigilar adecuadamente.
• Sustratos de P-gp y BCRP: la ficha técnica ofrece indicaciones separadas sobre estos sustratos de transportadores (secciones 4.4 y 4.5).
• Alimentos: alectinib debe tomarse con alimentos, que aumentan la exposición unas 3 veces en comparación con el ayuno.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Se necesita una prueba ALK validada para seleccionar a los pacientes, y el estado positivo para ALK debe establecerse antes de iniciar el tratamiento. Las cápsulas se tragan enteras con alimentos; no deben abrirse ni disolverse.

Dosis recomendada

• 600 mg (cuatro cápsulas de 150 mg) dos veces al día con alimentos, un total de 1.200 mg al día.
• Tratamiento adyuvante del CPNM resecado: continuar hasta la recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable, o durante 2 años.
• CPNM avanzado: continuar hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C): dosis inicial de 450 mg dos veces al día con alimentos (900 mg al día).

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Reducir en pasos de 150 mg dos veces al día según la tolerabilidad: de 600 mg a 450 mg y después a 300 mg dos veces al día. Suspender definitivamente si no se tolera la dosis de 300 mg dos veces al día.
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis de cualquier grado: interrumpir de inmediato y suspender definitivamente si no se identifica otra causa.
• ALT o AST por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) con bilirrubina de hasta 2 veces el LSN: suspender hasta la recuperación al valor basal o a ≤3 veces el LSN y reanudar después con una dosis reducida.
• ALT o AST por encima de 3 veces el LSN con bilirrubina por encima de 2 veces el LSN, sin colestasis ni hemólisis: suspender definitivamente.
• El aumento de la creatina fosfocinasa, la bradicardia sintomática y la anemia hemolítica se tratan como se describe en Precauciones especiales.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: sin ajuste de la dosis inicial en la insuficiencia leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B); 450 mg dos veces al día en la insuficiencia grave. Vigilar la función hepática en todos los pacientes con insuficiencia hepática.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve o moderada; tampoco se necesita en la insuficiencia grave, aunque no se ha estudiado, porque la eliminación renal es insignificante.
• Ancianos (65 años y mayores): los datos limitados no sugieren ajuste de dosis; no hay datos por encima de los 80 años.
• Peso corporal superior a 130 kg: no hay datos disponibles.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años.

Dosis olvidada o vomitada

Una dosis olvidada puede tomarse, salvo que la siguiente deba tomarse en un plazo de 6 horas. No se deben tomar nunca dos dosis a la vez para compensar una olvidada. Si se producen vómitos después de una dosis, se toma la siguiente a la hora prevista.

Enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis

Debe vigilarse a los pacientes por si presentan síntomas pulmonares que sugieran neumonitis; el tratamiento se interrumpe de inmediato si se diagnostica (véase Administración y posología).

Hepatotoxicidad

Los aumentos de ALT y AST por encima de 5 veces el LSN y de bilirrubina por encima de 3 veces el LSN se produjeron sobre todo en los primeros 3 meses, y tres pacientes con aumentos de aminotransferasas de grado 3 a 4 presentaron lesión hepática inducida por fármacos. La ALT, la AST y la bilirrubina total deben comprobarse al inicio, cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y periódicamente después (con más frecuencia si aumentan), ya que pueden producirse acontecimientos más tarde. El tratamiento se suspende y se reanuda con una dosis reducida, o se suspende definitivamente, según la gravedad.

Mialgia grave y elevación de la creatina fosfocinasa

Se produjeron mialgia y aumento de la creatina fosfocinasa (CPK), incluidos acontecimientos de grado 3; el tiempo mediano hasta un aumento de la CPK de grado 3 o superior fue de 15 días. Los pacientes deben comunicar dolor muscular, sensibilidad o debilidad inexplicables. La CPK se evalúa cada dos semanas durante el primer mes y según esté clínicamente indicado en los pacientes con síntomas; el tratamiento se suspende y después se reanuda o se reduce según la gravedad.

Bradicardia

Puede producirse bradicardia sintomática. La frecuencia cardíaca y la presión arterial deben vigilarse según esté clínicamente indicado. La bradicardia asintomática no requiere cambio de dosis; si es sintomática o potencialmente mortal, deben revisarse los medicamentos que se sabe que causan bradicardia y los antihipertensivos, y ajustar alectinib como se establece en la ficha técnica.

Anemia hemolítica

Si la concentración de hemoglobina desciende por debajo de 10 g/dl y se sospecha anemia hemolítica, se suspende alectinib y se inician pruebas de laboratorio. Si se confirma, el tratamiento se reanuda con una dosis reducida una vez resuelta la anemia.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento y durante al menos 5 semanas después de la última dosis. Los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos o son limitados. Alectinib puede causar daño fetal según su mecanismo de acción, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. Las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento o en las 5 semanas siguientes a la última dosis, y los hombres cuya pareja se quede embarazada durante el tratamiento o en los 3 meses siguientes a la última dosis (la pareja también debe buscar consejo médico, dado el potencial aneugénico de alectinib), deben ponerse en contacto con su médico.
• Lactancia: se desconoce si alectinib o sus metabolitos pasan a la leche materna; no se puede excluir un riesgo para el lactante, por lo que las madres no deben amamantar durante el tratamiento.
• Fertilidad: no se han realizado estudios de fertilidad en animales.

Lactosa y sodio

Cada cápsula contiene 33,7 mg de lactosa (como monohidrato) y 6 mg de sodio, por lo que la dosis diaria habitual de ocho cápsulas contiene unos 270 mg de lactosa y 48 mg de sodio. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento; los pacientes con una dieta controlada en sodio deben tener en cuenta el sodio.

Efecto sobre la conducción

Alectinib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se requiere precaución porque los pacientes pueden presentar bradicardia sintomática (por ejemplo, síncope, mareo o tensión arterial baja) o trastornos visuales.

Las cápsulas de Alecensa deben conservarse en el envase original para protegerlas de la humedad, con los frascos bien cerrados; la ficha técnica no indica ningún límite de temperatura. Se suministran en blísteres de aluminio (224 cápsulas en 4 envases de 56) o en un frasco con desecante integrado (240 cápsulas); es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

5 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida: el tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Alectinib se toma en casa, por lo que se suministra, con receta, al paciente o a la clínica que lo trata.