Alectinib

Alectinib ist ein hochselektiver und potenter Inhibitor der Tyrosinkinasen ALK (anaplastische Lymphomkinase) und RET („rearranged during transfection“). Beim ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) treibt ein abnormales ALK-Fusionsprotein wie EML4–ALK die Proliferation der Tumorzellen an; Alectinib blockiert dieses Signal.

Wirkmechanismus

• ALK-Hemmung: Alectinib blockiert die Aktivität der ALK-Tyrosinkinase, einschließlich des EML4–ALK-Fusionsproteins, das bei einem Teil der NSCLC vorkommt. In präklinischen Studien schaltete dies die Signalübertragung über STAT3 und den PI3K/AKT-Signalweg ab und löste den Tod von Tumorzellen (Apoptose) aus.
• Mutierte ALK: Es war in vitro und in vivo gegen mutierte Formen von ALK wirksam, einschließlich Mutationen, die eine Resistenz gegen Crizotinib verursachen.
• Aktiver Metabolit: Der Hauptmetabolit M4 hat in vitro eine ähnliche Potenz und Aktivität gegen ALK.
• Zentralnervensystem: In präklinischen Daten ist Alectinib an der Blut-Hirn-Schranke kein Substrat der Efflux-Transporter P-gp und BCRP, sodass es in das Zentralnervensystem gelangen und dort verbleiben kann.

Pharmakokinetik

• Resorption: Bei Einnahme mit einer Mahlzeit werden die Spitzenkonzentrationen nach etwa 4 bis 6 Stunden und der Steady State innerhalb von 7 Tagen erreicht (etwa 6-fache Akkumulation). Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt bei Einnahme mit einer Mahlzeit 36,9 %. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit erhöhte die Exposition gegenüber Alectinib und M4 im Vergleich zum Nüchternzustand um etwa das 3-Fache, weshalb die Kapseln mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
• Verteilung: Alectinib und M4 sind zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen im Steady State nach intravenöser Gabe betrug 475 l, was auf eine ausgedehnte Gewebeverteilung hinweist.
• Metabolismus: CYP3A4 ist das wichtigste Enzym, das Alectinib zu M4 umwandelt (geschätzt 40–50 % des Alectinib-Metabolismus) und M4 weiter metabolisiert. Alectinib und M4 sind die wichtigsten zirkulierenden Verbindungen.
• Elimination: Die mittlere Halbwertszeit beträgt etwa 33 Stunden für Alectinib und 31 Stunden für M4. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden 98 % der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, überwiegend als unverändertes Alectinib (etwa 84 %) mit etwas M4 (etwa 6 %), und weniger als 0,5 % im Urin, sodass die renale Elimination vernachlässigbar ist.

Alectinib ist als Monotherapie bei Erwachsenen mit ALK-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) angezeigt:

• Adjuvante Behandlung des resezierten NSCLC: nach vollständiger Tumorresektion bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko (die Auswahlkriterien sind in Abschnitt 5.1 der Fachinformation angegeben).
• Fortgeschrittenes NSCLC, Erstlinie: Erstlinienbehandlung des ALK-positiven fortgeschrittenen NSCLC.
• Fortgeschrittenes NSCLC nach Crizotinib: ALK-positives fortgeschrittenes NSCLC, das zuvor mit Crizotinib behandelt wurde.

• Überempfindlichkeit gegen Alectinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Sicherheitsdaten stammen von 533 Patienten mit reseziertem oder fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC, die zweimal täglich 600 mg erhielten. Jedes der folgenden Ereignisse trat bei mindestens 20 % von ihnen auf: Obstipation, Myalgie, Ödeme, erhöhtes Bilirubin, erhöhte AST, Anämie, Hautausschlag und erhöhte ALT.

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, Bradykardie (einschließlich Sinusbradykardie), Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Übelkeit, erhöhte AST, erhöhte ALT, erhöhtes Bilirubin, erhöhte alkalische Phosphatase, Hautausschlag, Myalgie, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, erhöhtes Kreatinin im Blut, Ödeme, Gewichtszunahme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): hämolytische Anämie (in der adjuvanten Studie berichtet), Dysgeusie, Sehstörungen (wie verschwommenes Sehen, Glaskörpertrübungen, verminderte Sehschärfe, Diplopie, Photophobie und Photopsie), interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, Stomatitis, Photosensibilität, akute Nierenschädigung, Hyperurikämie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): arzneimittelbedingte Leberschädigung.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, Leberschädigung, schwere Myalgie mit erhöhter Kreatinphosphokinase, symptomatische Bradykardie und hämolytische Anämie.

CYP3A4 ist das wichtigste Enzym, das Alectinib und seinen gleichermaßen aktiven Metaboliten M4 metabolisiert; daher verändern starke CYP3A-Modulatoren deren kombinierte Exposition nur geringfügig, und die Fachinformation empfiehlt eine Überwachung statt Dosisanpassungen.

• Starke CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Johanniskraut): Rifampicin senkte die Alectinib-Exposition (Spitzenkonzentration um 51 %, Fläche unter der Kurve um 73 %), erhöhte aber M4, sodass die kombinierte Exposition nur um 4 % (Spitzenkonzentration) und 18 % (Fläche unter der Kurve) abnahm. Keine Dosisanpassung; angemessen überwachen.
• Starke CYP3A-Inhibitoren (Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Nefazodon, Grapefruit, Bitterorangen): Posaconazol erhöhte die Alectinib-Exposition (Spitzenkonzentration auf das 1,18-Fache, Fläche unter der Kurve auf das 1,75-Fache), senkte aber M4, sodass die kombinierte Spitzenkonzentration um 7 % sank und die Fläche unter der Kurve auf das 1,36-Fache anstieg. Keine Dosisanpassung; angemessen überwachen.
• Substrate von P-gp und BCRP: Die Fachinformation enthält gesonderte Hinweise zu diesen Transportersubstraten (Abschnitte 4.4 und 4.5).
• Nahrung: Alectinib muss mit einer Mahlzeit eingenommen werden, was die Exposition im Vergleich zum Nüchternzustand um etwa das 3-Fache erhöht.

Die Behandlung sollte von einem in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Zur Auswahl der Patienten ist ein validierter ALK-Test erforderlich, und der ALK-positive Status muss vor Behandlungsbeginn nachgewiesen sein. Die Kapseln werden im Ganzen mit einer Mahlzeit geschluckt; sie dürfen nicht geöffnet oder aufgelöst werden.

Empfohlene Dosis

• 600 mg (vier 150-mg-Kapseln) zweimal täglich mit einer Mahlzeit, insgesamt 1.200 mg pro Tag.
• Adjuvante Behandlung des resezierten NSCLC: bis zum Rezidiv der Erkrankung oder zu inakzeptabler Toxizität fortsetzen, oder über 2 Jahre.
• Fortgeschrittenes NSCLC: bis zur Krankheitsprogression oder zu inakzeptabler Toxizität fortsetzen.
• Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C): Anfangsdosis von 450 mg zweimal täglich mit einer Mahlzeit (900 mg pro Tag).

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Je nach Verträglichkeit in Schritten von 150 mg zweimal täglich reduzieren: von 600 mg auf 450 mg, dann auf 300 mg zweimal täglich. Dauerhaft absetzen, wenn die Dosis von 300 mg zweimal täglich nicht vertragen wird.
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis jeden Grades: sofort unterbrechen und dauerhaft absetzen, wenn keine andere Ursache festgestellt wird.
• ALT oder AST über dem 5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs (ULN) mit Bilirubin bis zum 2-Fachen der ULN: aussetzen bis zur Erholung auf den Ausgangswert oder ≤3 × ULN, dann mit reduzierter Dosis fortsetzen.
• ALT oder AST über dem 3-Fachen der ULN mit Bilirubin über dem 2-Fachen der ULN, ohne Cholestase oder Hämolyse: dauerhaft absetzen.
• Erhöhte Kreatinphosphokinase, symptomatische Bradykardie und hämolytische Anämie werden wie unter Besondere Hinweise beschrieben behandelt.

Besondere Patientengruppen

• Eingeschränkte Leberfunktion: keine Anpassung der Anfangsdosis bei leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) Einschränkung; 450 mg zweimal täglich bei schwerer Einschränkung. Bei allen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion die Leberfunktion überwachen.
• Eingeschränkte Nierenfunktion: keine Dosisanpassung bei leichter oder mäßiger Einschränkung; auch bei schwerer Einschränkung ist keine erforderlich, obwohl dies nicht untersucht wurde, da die renale Elimination vernachlässigbar ist.
• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): Die begrenzten Daten legen keine Dosisanpassung nahe; oberhalb von 80 Jahren liegen keine Daten vor.
• Körpergewicht über 130 kg: Es liegen keine Daten vor.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Personen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Ausgelassene oder erbrochene Dosis

Eine ausgelassene Dosis kann eingenommen werden, sofern die nächste Dosis nicht innerhalb von 6 Stunden fällig ist. Es dürfen niemals zwei Dosen gleichzeitig eingenommen werden, um eine ausgelassene Dosis nachzuholen. Tritt nach einer Dosis Erbrechen auf, wird die nächste Dosis zum planmäßigen Zeitpunkt eingenommen.

Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis

Die Patienten sollten auf Lungensymptome überwacht werden, die auf eine Pneumonitis hindeuten; die Behandlung wird sofort unterbrochen, wenn sie diagnostiziert wird (siehe Verabreichung und Dosierung).

Hepatotoxizität

Anstiege von ALT und AST über dem 5-Fachen der ULN und von Bilirubin über dem 3-Fachen der ULN traten überwiegend in den ersten 3 Monaten auf, und bei drei Patienten mit Anstiegen der Aminotransferasen vom Grad 3 bis 4 lag eine arzneimittelbedingte Leberschädigung vor. ALT, AST und Gesamtbilirubin sollten zu Beginn, in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen und danach regelmäßig kontrolliert werden (häufiger, wenn sie ansteigen), da Ereignisse auch später auftreten können. Die Behandlung wird je nach Schweregrad ausgesetzt und mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen oder dauerhaft abgesetzt.

Schwere Myalgie und Erhöhung der Kreatinphosphokinase

Myalgie und erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK), einschließlich Ereignissen vom Grad 3, traten auf; die mediane Zeit bis zu einem CPK-Anstieg vom Grad 3 oder höher betrug 15 Tage. Patienten sollten unerklärte Muskelschmerzen, Druckempfindlichkeit oder Schwäche melden. Die CPK wird während des ersten Monats alle zwei Wochen und bei Patienten mit Symptomen nach klinischer Indikation bestimmt; die Behandlung wird je nach Schweregrad ausgesetzt und dann wieder aufgenommen oder reduziert.

Bradykardie

Eine symptomatische Bradykardie kann auftreten. Herzfrequenz und Blutdruck sollten nach klinischer Indikation überwacht werden. Eine asymptomatische Bradykardie erfordert keine Dosisänderung; ist sie symptomatisch oder lebensbedrohlich, sollten Arzneimittel, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen, und Antihypertensiva überprüft und Alectinib wie in der Fachinformation beschrieben angepasst werden.

Hämolytische Anämie

Fällt die Hämoglobinkonzentration unter 10 g/dl und besteht der Verdacht auf eine hämolytische Anämie, wird Alectinib ausgesetzt und eine Labordiagnostik eingeleitet. Wird sie bestätigt, wird die Behandlung nach Abklingen der Anämie mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen.

Schwangerschaft, Empfängnisverhütung, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft vermeiden und während der Behandlung sowie bis mindestens 5 Wochen nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung sowie bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine oder nur begrenzte Daten vor. Alectinib kann aufgrund seines Wirkmechanismus den Fetus schädigen, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Frauen, die während der Behandlung oder innerhalb von 5 Wochen nach der letzten Dosis schwanger werden, sowie Männer, deren Partnerin während der Behandlung oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis schwanger wird (die Partnerin sollte angesichts des aneugenen Potenzials von Alectinib ebenfalls ärztlichen Rat einholen), müssen sich an ihren Arzt wenden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Alectinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen; ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden, daher sollten Mütter während der Behandlung nicht stillen.
• Fertilität: Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt.

Lactose und Natrium

Jede Kapsel enthält 33,7 mg Lactose (als Monohydrat) und 6 mg Natrium, sodass die übliche Tagesdosis von acht Kapseln etwa 270 mg Lactose und 48 mg Natrium enthält. Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen; Patienten unter kontrollierter Natriumdiät sollten den Natriumgehalt berücksichtigen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Alectinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Vorsicht ist geboten, da bei den Patienten eine symptomatische Bradykardie (zum Beispiel Synkope, Schwindel oder niedriger Blutdruck) oder Sehstörungen auftreten können.

Alecensa-Kapseln müssen in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen, wobei die Flaschen fest verschlossen sein müssen; die Fachinformation nennt keine Temperaturgrenze. Sie werden in Aluminium-Blisterpackungen (224 Kapseln als 4 Packungen zu je 56) oder in einer Flasche mit integriertem Trockenmittel (240 Kapseln) geliefert; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen vertrieben. Außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren.

5 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung: Die Behandlung wird von einem in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht. Alectinib wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.