Алектиніб

Алектиніб — високоселективний і потужний інгібітор тирозинкіназ ALK (кінази анапластичної лімфоми) та RET («rearranged during transfection»). При ALK-позитивному недрібноклітинному раку легені (НДРЛ) аномальний білок злиття ALK, як-от EML4–ALK, стимулює проліферацію пухлинних клітин; алектиніб блокує цей сигнал.

Механізм дії

• Інгібування ALK: алектиніб блокує активність тирозинкінази ALK, зокрема білка злиття EML4–ALK, що виявляється в частини випадків НДРЛ. У доклінічних дослідженнях це вимикало передачу сигналу через STAT3 та шлях PI3K/AKT і спричиняло загибель пухлинних клітин (апоптоз).
• Мутантна ALK: він був активним in vitro та in vivo щодо мутантних форм ALK, зокрема мутацій, що спричиняють резистентність до кризотинібу.
• Активний метаболіт: основний метаболіт M4 має подібну in vitro силу дії та активність щодо ALK.
• Центральна нервова система: за доклінічними даними, алектиніб не є субстратом ефлюксних транспортерів P-gp та BCRP на гематоенцефалічному бар’єрі, тому може розподілятися в центральній нервовій системі та залишатися в ній.

Фармакокінетика

• Всмоктування: при прийомі з їжею максимальні концентрації досягаються приблизно через 4–6 годин, а рівноважний стан — протягом 7 днів (приблизно 6-кратне накопичення). Абсолютна біодоступність при прийомі з їжею становить 36,9 %. Їжа з високим вмістом жирів і калорій підвищувала експозицію алектинібу та M4 приблизно в 3 рази порівняно з прийомом натще, тому капсули приймають з їжею.
• Розподіл: алектиніб і M4 зв’язуються з білками плазми більш ніж на 99 %. Об’єм розподілу в рівноважному стані після внутрішньовенного введення становив 475 л, що вказує на значний розподіл у тканинах.
• Метаболізм: CYP3A4 — основний фермент, що перетворює алектиніб на M4 (за оцінками, 40–50 % метаболізму алектинібу) та далі метаболізує M4. Алектиніб і M4 — основні сполуки, що циркулюють.
• Елімінація: середній період напіввиведення становить близько 33 годин для алектинібу та 31 годину для M4. Після прийому радіоактивно міченої дози 98 % радіоактивності виявлено в калі, переважно у вигляді незміненого алектинібу (близько 84 %) з невеликою кількістю M4 (близько 6 %), та менше ніж 0,5 % — у сечі, тому ниркова елімінація незначна.

Алектиніб показаний як монотерапія дорослим з ALK-позитивним недрібноклітинним раком легені (НДРЛ):

• Ад’ювантна терапія НДРЛ після резекції: після повної резекції пухлини у пацієнтів із високим ризиком рецидиву (критерії відбору наведено в розділі 5.1 SmPC).
• Поширений НДРЛ, перша лінія: терапія першої лінії ALK-позитивного поширеного НДРЛ.
• Поширений НДРЛ після кризотинібу: ALK-позитивний поширений НДРЛ, раніше лікований кризотинібом.

• Підвищена чутливість до алектинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дані щодо безпеки отримано в 533 пацієнтів з резектованим або поширеним ALK-позитивним НДРЛ, які отримували 600 мг двічі на добу. Кожне з наведених нижче явищ спостерігалося щонайменше у 20 % з них: запор, міалгія, набряки, підвищення білірубіну, підвищення АСТ, анемія, висип і підвищення АЛТ.

Дуже часті (≥1/10): анемія, брадикардія (зокрема синусова брадикардія), діарея, блювання, запор, нудота, підвищення АСТ, підвищення АЛТ, підвищення білірубіну, підвищення лужної фосфатази, висип, міалгія, підвищення креатинфосфокінази в крові, підвищення креатиніну в крові, набряки, збільшення маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): гемолітична анемія (повідомлялася в ад’ювантному дослідженні), дисгевзія, порушення зору (такі як нечіткість зору, «мушки» перед очима, зниження гостроти зору, диплопія, фотофобія та фотопсія), інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт, стоматит, фоточутливість, гостре ураження нирок, гіперурикемія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): лікарське ураження печінки.

Важливими серйозними реакціями є інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт, ураження печінки, тяжка міалгія з підвищенням креатинфосфокінази, симптомна брадикардія та гемолітична анемія.

CYP3A4 — основний фермент, що метаболізує алектиніб та його однаково активний метаболіт M4, тому сильні модулятори CYP3A лише незначно змінюють їхню сумарну експозицію; SmPC рекомендує моніторинг, а не зміну дози.

• Сильні індуктори CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифабутин, рифампіцин, звіробій): рифампіцин знижував експозицію алектинібу (максимальну концентрацію на 51 %, площу під кривою на 73 %), але підвищував M4, тому сумарна експозиція знизилася лише на 4 % (максимальна концентрація) і на 18 % (площа під кривою). Корекція дози не потрібна; слід здійснювати відповідний моніторинг.
• Сильні інгібітори CYP3A (ритонавір, саквінавір, телітроміцин, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, посаконазол, нефазодон, грейпфрут, севільські апельсини): посаконазол підвищував експозицію алектинібу (максимальну концентрацію в 1,18 раза, площу під кривою в 1,75 раза), але знижував M4, тому сумарна максимальна концентрація знизилася на 7 %, а площа під кривою зросла в 1,36 раза. Корекція дози не потрібна; слід здійснювати відповідний моніторинг.
• Субстрати P-gp і BCRP: SmPC містить окремі рекомендації щодо цих субстратів транспортерів (розділи 4.4 і 4.5).
• Їжа: алектиніб необхідно приймати з їжею, яка підвищує експозицію приблизно в 3 рази порівняно з прийомом натще.

Лікування має розпочинати й контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Для відбору пацієнтів потрібен валідований тест на ALK, а ALK-позитивний статус слід підтвердити до початку лікування. Капсули ковтають цілими під час їжі; їх не можна розкривати чи розчиняти.

Рекомендована доза

• 600 мг (чотири капсули по 150 мг) двічі на добу під час їжі, загалом 1 200 мг на добу.
• Ад’ювантна терапія НДРЛ після резекції: продовжувати до рецидиву захворювання чи неприйнятної токсичності або протягом 2 років.
• Поширений НДРЛ: продовжувати до прогресування захворювання чи неприйнятної токсичності.
• Тяжке порушення функції печінки (клас C за Чайлд-П’ю): початкова доза 450 мг двічі на добу під час їжі (900 мг на добу).

Корекція дози при побічних ефектах

• Знижувати кроками по 150 мг двічі на добу залежно від переносимості: з 600 мг до 450 мг, потім до 300 мг двічі на добу. Остаточно припинити лікування, якщо доза 300 мг двічі на добу не переноситься.
• Інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт будь-якого ступеня: негайно перервати лікування й остаточно припинити його, якщо іншої причини не виявлено.
• АЛТ або АСТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН) при білірубіні до 2 ВМН: призупинити лікування до відновлення до вихідного рівня або ≤3 ВМН, потім відновити в зниженій дозі.
• АЛТ або АСТ більш ніж у 3 рази вище ВМН при білірубіні більш ніж у 2 рази вище ВМН, без холестазу та гемолізу: остаточно припинити лікування.
• Підвищення креатинфосфокінази, симптомна брадикардія та гемолітична анемія коригуються так, як описано в розділі «Особливі застереження».

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції печінки: корекція початкової дози не потрібна при легкому (клас A за Чайлд-П’ю) або помірному (клас B за Чайлд-П’ю) порушенні; 450 мг двічі на добу при тяжкому порушенні. У всіх пацієнтів із порушенням функції печінки слід контролювати функцію печінки.
• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна при легкому або помірному порушенні; при тяжкому порушенні вона також не потрібна, хоча його не вивчали, оскільки ниркова елімінація незначна.
• Пацієнти літнього віку (65 років і старше): обмежені дані не вказують на необхідність корекції дози; даних щодо пацієнтів віком понад 80 років немає.
• Маса тіла понад 130 кг: даних немає.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у осіб віком до 18 років не встановлені.

Пропущена доза або блювання після прийому

Пропущену дозу можна прийняти, якщо тільки наступну дозу не слід прийняти протягом 6 годин. Ні в якому разі не можна приймати дві дози одночасно, щоб надолужити пропущену. Якщо після прийому дози виникло блювання, наступну дозу приймають у визначений час.

Інтерстиціальне захворювання легень і пневмоніт

За пацієнтами слід спостерігати щодо легеневих симптомів, які вказують на пневмоніт; лікування негайно переривають, якщо його діагностовано (див. «Застосування та дозування»).

Гепатотоксичність

Підвищення АЛТ і АСТ понад 5 ВМН та білірубіну понад 3 ВМН переважно виникало протягом перших 3 місяців, а у трьох пацієнтів із підвищенням амінотрансфераз 3–4-го ступеня розвинулося лікарське ураження печінки. АЛТ, АСТ і загальний білірубін слід визначати вихідно, кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців і періодично надалі (частіше, якщо вони підвищуються), оскільки явища можуть виникати й пізніше. Лікування призупиняють і відновлюють у зниженій дозі або остаточно припиняють залежно від тяжкості.

Тяжка міалгія та підвищення креатинфосфокінази

Спостерігалися міалгія та підвищення креатинфосфокінази (КФК), зокрема явища 3-го ступеня; медіана часу до підвищення КФК 3-го ступеня або вище становила 15 днів. Пацієнтам слід повідомляти про нез’ясований м’язовий біль, болючість або слабкість. КФК визначають кожні два тижні протягом першого місяця, а в пацієнтів із симптомами — за клінічними показаннями; лікування призупиняють, потім відновлюють або знижують дозу залежно від тяжкості.

Брадикардія

Може виникнути симптомна брадикардія. Частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск слід контролювати за клінічними показаннями. Безсимптомна брадикардія не потребує зміни дози; якщо вона супроводжується симптомами або загрожує життю, слід переглянути застосування препаратів, що спричиняють брадикардію, та антигіпертензивних препаратів і скоригувати лікування алектинібом, як зазначено в SmPC.

Гемолітична анемія

Якщо концентрація гемоглобіну знижується нижче 10 г/дл і підозрюється гемолітична анемія, алектиніб призупиняють і розпочинають лабораторні дослідження. Якщо діагноз підтверджується, лікування відновлюють у зниженій дозі після розв’язання анемії.

Вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності та користуватися високоефективною контрацепцією під час лікування й щонайменше 5 тижнів після останньої дози. Чоловіки, партнерки яких здатні завагітніти, мають користуватися високоефективною контрацепцією під час лікування й щонайменше 3 місяці після останньої дози.
• Вагітність: даних немає або вони обмежені. З огляду на механізм дії, алектиніб може завдати шкоди плоду, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Жінки, які завагітніли під час лікування або протягом 5 тижнів після останньої дози, і чоловіки, партнерки яких завагітніли під час лікування або протягом 3 місяців після останньої дози (партнеркам також слід звернутися за медичною консультацією з огляду на анеугенний потенціал алектинібу), мають звернутися до свого лікаря.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають алектиніб або його метаболіти в грудне молоко; ризик для немовляти не можна виключити, тому матерям не слід годувати груддю під час лікування.
• Фертильність: дослідження фертильності на тваринах не проводилися.

Лактоза та натрій

Кожна капсула містить 33,7 мг лактози (у вигляді моногідрату) та 6 мг натрію, тому звична добова доза з восьми капсул містить близько 270 мг лактози та 48 мг натрію. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повним дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією цей препарат приймати не слід; пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію, слід враховувати вміст натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Алектиніб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Потрібна обережність, оскільки в пацієнтів може виникнути симптомна брадикардія (наприклад, непритомність, запаморочення або низький артеріальний тиск) або порушення зору.

Капсули Alecensa необхідно зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи, флакони мають бути щільно закриті; SmPC не вказує обмежень щодо температури. Вони постачаються в алюмінієвих блістерах (224 капсули у вигляді 4 упаковок по 56) або у флаконі зі вбудованим осушувачем (240 капсул); не всі розміри упаковок можуть бути в обігу. Зберігати в місці, недоступному для дітей і поза полем їхнього зору.

5 років. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим лікарським призначенням: лікування розпочинає й контролює лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Алектиніб приймають удома, тому його постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.