Aldesleucina

A aldesleucina é uma forma recombinante da interleucina-2 humana (IL-2), uma linfocina natural produzida pelos linfócitos T. É produzida por tecnologia de ADN recombinante numa estirpe de Escherichia coli que contém o gene da IL-2 humana, e a sua atividade biológica é comparável à da IL-2 humana. No ser humano e nos animais produz vários efeitos imunitários dependentes da dose. Em modelos tumorais de murganho reduz o crescimento e a disseminação do tumor, mas o RCM refere que o mecanismo preciso pelo qual esta estimulação imunitária produz atividade antitumoral ainda não é conhecido.

Mecanismo de ação

• Sinalização do recetor: a aldesleucina liga-se ao recetor da IL-2 e aproxima os domínios citoplasmáticos das suas cadeias beta e gama. Isto ativa a tirosina cinase Jak3 e leva à fosforilação de resíduos de tirosina na cadeia beta; o complexo recetor ativado recruta proteínas de sinalização e estimula o crescimento e a diferenciação dos linfócitos T.
• Efeitos imunitários: aumenta a proliferação e a citotoxicidade dos linfócitos, induz a atividade das células assassinas ativadas por linfocinas (LAK) e das células natural killer (NK) e induz a produção de interferão gama.
• Atividade antitumoral: demonstrada em modelos tumorais de murganho; o mecanismo nos doentes não está estabelecido.

Farmacocinética

• Absorção: após uma perfusão intravenosa curta, as concentrações plasmáticas são elevadas e a proteína distribui-se rapidamente para o espaço extravascular. Após injeção subcutânea, os níveis máximos são atingidos 2 a 6 horas depois e a biodisponibilidade absoluta é de 31 a 47%.
• Distribuição: durante a perfusão intravenosa contínua com dose constante ou decrescente, o tmax médio foi de 11 horas e de 4,4 horas, e as concentrações séricas foram 3,20 e 1,95 vezes superiores às observadas após injeção subcutânea. As concentrações séricas após administração intravenosa são proporcionais à dose.
• Metabolismo e eliminação: após um bólus intravenoso, os níveis séricos diminuem em duas fases, com uma semivida alfa de 13 minutos e uma semivida beta de 85 minutos; 87% da depuração de um bólus ocorre na fase alfa. A depuração média em doentes oncológicos é de 155 a 420 ml/min; num estudo recente em doentes com cancro metastático foi de 243,2 a 346,3 ml/min, com uma semivida terminal de 100,4 a 123,9 minutos. O rim é a via principal: a proteína é degradada em aminoácidos nas células dos túbulos proximais, e na urina aparece pouca ou nenhuma proteína ativa.
• Cinética subcutânea: um modelo monocompartimental, com uma semivida de absorção de 45 minutos e uma semivida de eliminação de 3 a 5 horas.
• Populações especiais: nenhum estudo formal comparou a farmacocinética em doentes idosos e mais jovens nem examinou doentes com compromisso renal ou hepático.

• Adenocarcinoma renal metastático (carcinoma de células renais): tratamento do adenocarcinoma renal metastático. A posologia do RCM destina-se a doentes adultos.
• Fatores de risco para uma resposta menor: três fatores estão associados a uma menor taxa de resposta e a uma sobrevivência mediana mais curta, e ambas diminuem à medida que aumenta o número de fatores: um estado de desempenho ECOG de 1 ou superior (0 = atividade normal; 1 = sintomático mas ambulatório); metástases em mais de um órgão; e menos de 24 meses entre o diagnóstico inicial do tumor primário e a avaliação do doente para tratamento. Os doentes que apresentem os três fatores não devem ser tratados.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Estado geral: estado de desempenho ECOG de 2 ou superior.
• Estado de desempenho ECOG de 1 ou superior em conjunto com metástases em mais de um órgão e menos de 24 meses entre o diagnóstico inicial do tumor primário e a avaliação para tratamento (os três fatores de risco).
• Antecedentes significativos ou presença de doença cardíaca grave (em casos duvidosos realiza-se uma prova de esforço).
• Sinais de infeção ativa que requeira tratamento antibiótico.
• PaO2 inferior a 60 mmHg em repouso.
• Disfunção grave de um órgão vital.
• Metástases cerebrais ou distúrbio convulsivo, exceto metástases cerebrais tratadas com sucesso (exame normal, estado neurológico estável).

O RCM recomenda ainda que a aldesleucina não seja utilizada em caso de: leucócitos abaixo de 4000/mm³, plaquetas abaixo de 100 000/mm³ ou hematócrito abaixo de 30%; bilirrubina ou creatinina séricas anormais; antecedentes de aloenxerto de órgão; doentes com probabilidade de necessitarem de tratamento com corticosteroides; e doença autoimune preexistente.

A frequência e a gravidade dos efeitos indesejáveis dependem da via, da dose e do esquema. A maioria está diretamente relacionada com o produto e pode desaparecer em 1 a 2 dias após a suspensão do tratamento. Entre 255 doentes com adenocarcinoma renal metastático tratados apenas com aldesleucina, 4% (11 doentes) morreram por causas relacionadas com o tratamento; menos de 1% dos doentes tratados por via subcutânea morreu por efeitos indesejáveis.

Muito frequentes (≥1/10): anemia, trombocitopenia; hipotiroidismo; anorexia; ansiedade, confusão, depressão, insónia; tonturas, cefaleia, parestesia, sonolência; taquicardia, arritmia, dor torácica; hipotensão; dispneia, tosse; náuseas com ou sem vómitos, diarreia, estomatite; eritema e erupção cutânea, dermatite esfoliativa, prurido, sudorese; oligúria, aumento da ureia e da creatinina no sangue; reações, dor e inflamação no local de injeção (menos frequentes com a perfusão intravenosa contínua), febre com ou sem arrepios, mal-estar, astenia e fadiga, dor, edema, aumento de peso, perda de peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção respiratória, sépsis; leucopenia, coagulopatia incluindo coagulação intravascular disseminada, eosinofilia; hipertiroidismo; acidose, hiperglicemia, hipocalcemia, hipercalcemia, hipercaliemia, desidratação, hiponatremia, hipofosfatemia; irritabilidade, agitação, alucinações; neuropatia, síncope, perturbações da fala, perda do paladar, letargia; conjuntivite; cianose, alterações transitórias do ECG, isquemia do miocárdio, palpitações, doenças cardiovasculares incluindo insuficiência cardíaca; flebite, hipertensão; edema pulmonar, derrame pleural, hipoxia, hemoptise, epistaxe, congestão nasal, rinite; disfagia, dispepsia, obstipação, hemorragia gastrointestinal (incluindo hemorragia retal e hematémese), ascite, queilite, gastrite; aumento das transaminases, da fosfatase alcalina e da lactato desidrogenase, hiperbilirrubinemia, hepatomegalia ou hepatoesplenomegalia; alopecia, urticária; mialgia, artralgia; hematúria, insuficiência renal, anúria; inflamação das mucosas, nódulo no local de injeção, hipotermia, sintomas gripais.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): neutropenia; reações de hipersensibilidade; hipoglicemia; coma, convulsões, paralisia, miastenia; miocardite, cardiomiopatia, paragem cardíaca, derrame pericárdico; trombose, tromboflebite, hemorragia; pancreatite, obstrução intestinal, perfuração gastrointestinal (incluindo necrose ou gangrena); vitiligo, angioedema; miopatia, miosite.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): agranulocitose, anemia aplástica, anemia hemolítica, neutropenia febril; anafilaxia; diabetes mellitus; afeção do nervo ótico incluindo nevrite ótica; hipocinesia ventricular; embolia pulmonar, síndrome de dificuldade respiratória aguda; ativação de doença de Crohn quiescente; colecistite, insuficiência hepática fatal; erupção vesiculobolhosa, síndrome de Stevens-Johnson; necrose no local de injeção.

Desconhecido: hemorragia intracraniana ou cerebral, acidente vascular cerebral, leucoencefalopatia; tamponamento cardíaco; rabdomiólise.

A síndrome de extravasamento capilar pode ser acompanhada de arritmias cardíacas, angina, enfarte do miocárdio, insuficiência respiratória que requer intubação, hemorragia gastrointestinal, enfarte mesentérico, insuficiência renal, edema e alterações do estado mental; é menos frequente e menos grave com a administração subcutânea do que com a intravenosa contínua. Foram notificados na literatura casos raros de leucoencefalopatia, sobretudo em doentes tratados por infeção por VIH que apresentavam também outros fatores de risco.

• Cisplatina, vinblastina e dacarbazina: foi notificada uma síndrome de lise tumoral fatal com a utilização concomitante, pelo que a associação não é recomendada.
• Interferão alfa: a rabdomiólise grave e a lesão cardíaca (enfarte do miocárdio, miocardite, hipocinesia ventricular) parecem mais frequentes com aldesleucina intravenosa mais interferão alfa. Com a associação foram observadas exacerbação ou primeira manifestação de doenças autoimunes e inflamatórias (glomerulonefrite por IgA, miastenia oculobulbar grave, artrite inflamatória, tiroidite, pênfigo bolhoso, síndrome de Stevens-Johnson).
• Glucocorticoides: podem reduzir a eficácia da aldesleucina e devem ser evitados. Se surgirem sinais ou sintomas que ponham a vida em risco, pode utilizar-se dexametasona até que os efeitos tóxicos se tornem aceitáveis.
• Medicamentos hepatotóxicos, nefrotóxicos, mielotóxicos ou cardiotóxicos: podem agravar a toxicidade da aldesleucina nos mesmos órgãos. Como a aldesleucina aumenta de forma reversível as transaminases, a bilirrubina, a ureia e a creatinina, o metabolismo hepático ou a excreção renal de outros medicamentos pode alterar-se; os medicamentos com toxicidade renal ou hepática conhecida devem ser usados com precaução.
• Anti-hipertensores como os beta-bloqueadores: podem aumentar o efeito de redução da tensão arterial, pelo que é necessária monitorização.
• Medicamentos psicotrópicos e outros de ação central: a aldesleucina afeta o sistema nervoso central e pode modificar a resposta aos medicamentos psicotrópicos; monitorizar.
• Meios de contraste: utilizados após a aldesleucina, podem fazer reaparecer a toxicidade observada durante o tratamento, sobretudo nas 2 semanas seguintes à última dose, mas por vezes meses depois. Os meios de contraste não devem ser utilizados durante as 2 semanas após o tratamento.
• Aldesleucina sequencial em dose elevada com quimioterapia: foram notificadas reações de hipersensibilidade (eritema, prurido, hipotensão) nas horas seguintes à quimioterapia com dacarbazina, cisplatina, tamoxifeno e interferão alfa, e alguns doentes necessitaram de intervenção médica.

A aldesleucina só pode ser utilizada sob a supervisão de um médico qualificado com bons conhecimentos de quimioterapia antineoplásica. Quando administrada por perfusão intravenosa contínua, recomenda-se o internamento numa unidade especializada com os meios de uma unidade de cuidados intensivos, para que o estado clínico e laboratorial possa ser devidamente acompanhado. O tratamento subcutâneo pode ser administrado no domicílio por profissionais de saúde qualificados. O pó é reconstituído antes da utilização (1,2 ml de água para preparações injetáveis dão 18 milhões de UI/ml; a preparação está descrita na secção 6.6 do RCM).

Dose recomendada (adultos)

• Perfusão intravenosa contínua: 18 milhões de UI/m² durante 24 horas durante 5 dias, depois 2 a 6 dias sem aldesleucina, a seguir mais 5 dias de perfusão contínua e 3 semanas sem aldesleucina. Este é um ciclo de indução. Após as 3 semanas sem tratamento do primeiro ciclo, deve ser administrado um segundo ciclo de indução.
• Manutenção após a indução intravenosa: se a doença responder ou estiver estável, até 4 ciclos de manutenção (18 milhões de UI/m² em perfusão contínua durante 5 dias), com 4 semanas entre ciclos.
• Injeção subcutânea: 18 milhões de UI por dia durante 5 dias, depois 2 dias sem aldesleucina. Nas 3 semanas seguintes, 18 milhões de UI nos primeiros 2 dias de cada semana e 9 milhões de UI nos dias 3, 4 e 5, sem tratamento nos dias 6 e 7. Após uma semana sem aldesleucina, o ciclo de 4 semanas é repetido. Os doentes que respondem ou estão estáveis podem continuar esses ciclos como manutenção.

Ajustes de dose

• Se a dose recomendada não for tolerada, a dose é reduzida ou o tratamento é interrompido até os sinais de intolerância desaparecerem. Não se sabe em que medida a redução da dose altera a taxa de resposta e a sobrevivência mediana.
• A decisão de recomeçar tem em conta a gravidade e a natureza da toxicidade. Os efeitos indesejáveis podem ser graves ou pôr a vida em risco, mas são tratáveis, e geralmente (embora nem sempre) desaparecem em 1 a 2 dias após a suspensão.

Medicamentos de suporte

Com a dose recomendada, a febre e os efeitos gastrointestinais são habituais. Pode administrar-se paracetamol com a aldesleucina para reduzir a febre, e pode acrescentar-se petidina para os arrepios que a acompanham. Os antieméticos e os antidiarreicos tratam os efeitos gastrointestinais, e os anti-histamínicos podem ajudar em alguns casos de erupção cutânea com comichão.

Populações especiais

• Compromisso renal ou hepático: não existe estudo formal de farmacocinética, segurança ou tolerabilidade; os doentes com compromisso preexistente necessitam de monitorização rigorosa.
• Idosos: não existe comparação formal com doentes mais jovens, e foram estudados poucos doentes com 65 anos ou mais (as taxas de resposta foram semelhantes). Prescrever com precaução, porque a função renal e hepática pode diminuir com a idade e os doentes mais velhos podem ser mais sensíveis aos efeitos indesejáveis.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.

Síndrome de extravasamento capilar

A aldesleucina pode causar a síndrome de extravasamento capilar: perda do tónus vascular com saída de proteínas plasmáticas e líquido dos vasos, produzindo hipotensão, frequência cardíaca rápida e má perfusão dos órgãos. Um caso grave foi fatal. Geralmente começa nas horas seguintes à primeira dose, com sintomas (hipotensão, taquicardia, dispneia, edema pulmonar) notificados 2 a 12 horas depois. A função circulatória e respiratória tem de ser vigiada de perto, especialmente com a administração intravenosa. A hipotensão por vezes corrige-se sem tratamento; caso contrário, administram-se líquidos por via intravenosa com cuidado, e os casos refratários necessitam de catecolaminas em dose baixa, cuja utilização prolongada ou doses mais elevadas podem provocar perturbações do ritmo cardíaco. O benefício da expansão do volume sanguíneo tem de ser ponderado em relação ao risco de edema pulmonar, ascite e derrame pleural ou pericárdico. Se estas medidas falharem, a aldesleucina é suspensa.

Doença autoimune

A aldesleucina pode agravar uma doença autoimune existente com complicações potencialmente fatais e pode reativar uma doença de Crohn quiescente. Como nem todos os doentes que desenvolvem problemas autoimunes relacionados com a interleucina-2 têm antecedentes destes, a função tiroideia e outras possíveis doenças autoimunes têm de ser monitorizadas de perto.

Sistema nervoso central

O tratamento tem de ser interrompido se ocorrer letargia ou sonolência graves, porque continuar pode levar ao coma. A aldesleucina pode agravar os sintomas de metástases cerebrais não reconhecidas ou não tratadas, pelo que todos os doentes necessitam primeiro de uma avaliação e de um tratamento adequados das metástases cerebrais. Podem ocorrer perturbações psiquiátricas (irritabilidade, confusão, depressão); são geralmente reversíveis, mas podem durar vários dias. A aldesleucina pode alterar o efeito dos medicamentos psicotrópicos.

Função renal e hepática

A aldesleucina causa aumentos reversíveis das transaminases hepáticas, da bilirrubina, da ureia e da creatinina e pode alterar o metabolismo hepático ou a excreção renal de outros medicamentos. Os medicamentos com toxicidade renal ou hepática conhecida são utilizados com precaução, e os doentes com compromisso preexistente são monitorizados de perto.

Infeções

Qualquer infeção bacteriana existente tem de ser tratada antes de iniciar, porque pode aumentar a toxicidade. A aldesleucina pode aumentar a frequência ou a gravidade das infeções bacterianas (sépsis, endocardite bacteriana, tromboflebite séptica, peritonite, pneumonia), principalmente após utilização intravenosa; os microrganismos são Staphylococcus aureus ou S. epidermidis e, por vezes, Escherichia coli. As infeções locais relacionadas com o cateter são mais frequentes com a perfusão intravenosa contínua, e os antibióticos preventivos são essenciais nos doentes com cateteres centrais. A injeção subcutânea causa frequentemente reações inflamatórias no local de injeção, por vezes com necrose; alternar os locais de injeção pelo corpo reduz essas reações.

Derrames serosos e metabolismo da glucose

A aldesleucina pode agravar os derrames serosos, que devem ser tratados antes de iniciar, em particular quando o agravamento possa causar falência de um órgão importante (por exemplo, derrame pericárdico). Pode também perturbar o metabolismo da glucose, pelo que a glicemia é monitorizada, especialmente em doentes com diabetes.

Monitorização antes e durante o tratamento

• Antes do tratamento e periodicamente: um hemograma padrão com fórmula leucocitária e contagem de plaquetas (podem ocorrer anemia e trombocitopenia), bioquímica do sangue incluindo equilíbrio hidroeletrolítico, glucose e testes da função renal e hepática, além dos exames habituais do adenocarcinoma renal metastático.
• Antes do tratamento: radiografia do tórax, ECG (com prova de esforço, se necessário) e gasometria arterial. Anomalias ou sinais de isquemia cardíaca exigem exames adicionais para excluir doença coronária significativa.
• Durante o tratamento intravenoso: tensão arterial e pulso regulares, função de outros órgãos incluindo o estado mental e o débito urinário, com medições mais frequentes se a tensão arterial descer. A hipovolemia é avaliada pela pressão venosa central.
• Sinais respiratórios: os doentes com fervores, frequência respiratória aumentada ou dispneia necessitam de monitorização da função pulmonar, incluindo oximetria de pulso e gasometria arterial.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: os homens e as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas, e os estudos de reprodução em animais são insuficientes. Em ratos, a aldesleucina causou toxicidade materna e letalidade embrionária. Não deve ser utilizada na gravidez, a menos que o benefício esperado para a mãe justifique o risco potencial para o feto.
• Amamentação: nada se sabe sobre a excreção no leite humano. Devido ao risco desconhecido de efeitos indesejáveis graves no recém-nascido, a amamentação não é permitida durante o tratamento.

Sódio

Cada ml contém menos de 23 mg de sódio, pelo que o produto é considerado essencialmente isento de sódio.

Efeito na condução

A aldesleucina pode afetar o sistema nervoso central. Podem ocorrer alucinações, sonolência, síncope e convulsões, que podem prejudicar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Os doentes não devem conduzir nem utilizar máquinas até estes efeitos terem desaparecido.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter na embalagem de origem para proteger da luz. A aldesleucina é um produto de cadeia de frio: manter a 2–8 °C durante o transporte e o armazenamento. Após a reconstituição conforme as instruções, foi demonstrada a estabilidade físico-química em utilização durante 48 horas a 2–30 °C (refrigerado ou à temperatura ambiente). Do ponto de vista microbiológico, o produto reconstituído deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação são da responsabilidade do utilizador e normalmente não devem exceder 24 horas a 2–8 °C, a menos que a reconstituição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas. Apresentação: frasco para injetáveis de vidro transparente de tipo I de 5 ml de utilização única, com rolha de borracha sintética, em embalagens de 1 ou 10 frascos para injetáveis; é possível que nem todas as apresentações sejam comercializadas.

45 meses por abrir. Após a reconstituição, o RCM indica 24 horas (secção 6.3) e refere que a solução diluída tem de ser utilizada nas 48 horas seguintes à reconstituição, incluindo o tempo de perfusão; ver Condições de conservação para as condições.

Apenas mediante receita médica (Rx), para utilização sob a supervisão de um médico qualificado com experiência em quimioterapia antineoplásica. A aldesleucina é administrada por profissionais de saúde: a perfusão intravenosa contínua é administrada no hospital, de preferência numa unidade especializada com meios de cuidados intensivos, e o ciclo subcutâneo pode ser administrado no domicílio por profissionais de saúde qualificados. É fornecida ao hospital ou clínica que a administra, em condições de cadeia de frio (2–8 °C).