Aldesleukine

Aldesleukine is een recombinante vorm van humaan interleukine-2 (IL-2), een natuurlijk lymfokine dat door T-cellen wordt aangemaakt. Het wordt met recombinant-DNA-technologie geproduceerd in een stam van Escherichia coli die het humane IL-2-gen draagt, en de biologische activiteit is vergelijkbaar met die van humaan IL-2. Bij mensen en dieren veroorzaakt het verschillende dosisafhankelijke immuuneffecten. In tumormodellen bij muizen vermindert het de groei en uitzaaiing van tumoren, maar volgens de SmPC is het precieze mechanisme waarmee deze immuunstimulatie antitumoractiviteit teweegbrengt nog niet bekend.

Werkingsmechanisme

• Receptorsignalering: aldesleukine bindt aan de IL-2-receptor en brengt de cytoplasmatische domeinen van de bèta- en gammaketen samen. Dit activeert het tyrosinekinase Jak3 en leidt tot fosforylering van tyrosineresiduen op de bètaketen; het geactiveerde receptorcomplex rekruteert signaaleiwitten en stimuleert de groei en differentiatie van T-cellen.
• Immuuneffecten: het versterkt de proliferatie en cytotoxiciteit van lymfocyten, induceert de activiteit van lymfokine-geactiveerde killercellen (LAK) en natural-killercellen (NK) en induceert de productie van interferon-gamma.
• Antitumoractiviteit: aangetoond in tumormodellen bij muizen; het mechanisme bij patiënten is niet vastgesteld.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na een korte intraveneuze infusie zijn de plasmaconcentraties hoog en verdeelt het eiwit zich snel in de extravasculaire ruimte. Na subcutane injectie worden de piekspiegels 2 tot 6 uur later bereikt en bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid 31 tot 47%.
• Distributie: tijdens continue intraveneuze infusie met een constante of een afnemende dosis was de gemiddelde tmax 11 uur en 4,4 uur, en waren de serumconcentraties 3,20 en 1,95 keer hoger dan na subcutane injectie. De serumconcentraties na intraveneuze toediening zijn evenredig met de dosis.
• Metabolisme en eliminatie: na een intraveneuze bolus dalen de serumspiegels in twee fasen, met een alfa-halfwaardetijd van 13 minuten en een bèta-halfwaardetijd van 85 minuten; 87% van de klaring van een bolus vindt plaats in de alfafase. De gemiddelde klaring bij kankerpatiënten is 155 tot 420 ml/min; in een recent onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde kanker was deze 243,2 tot 346,3 ml/min, met een terminale halfwaardetijd van 100,4 tot 123,9 minuten. De nier is de belangrijkste route: het eiwit wordt in de cellen van de proximale tubuli afgebroken tot aminozuren, en er verschijnt weinig of geen actief eiwit in de urine.
• Subcutane kinetiek: een eencompartimentmodel, met een absorptiehalfwaardetijd van 45 minuten en een eliminatiehalfwaardetijd van 3 tot 5 uur.
• Speciale populaties: geen enkel formeel onderzoek heeft de farmacokinetiek bij oudere en jongere patiënten vergeleken of patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis onderzocht.

• Gemetastaseerd nieradenocarcinoom (niercelcarcinoom): behandeling van gemetastaseerd nieradenocarcinoom. De dosering in de SmPC is bedoeld voor volwassen patiënten.
• Risicofactoren voor een lagere respons: drie factoren gaan gepaard met een lager responspercentage en een kortere mediane overleving, en beide dalen naarmate het aantal factoren toeneemt: een ECOG-performancestatus van 1 of hoger (0 = normale activiteit; 1 = symptomatisch maar ambulant); uitzaaiingen in meer dan één orgaan; en minder dan 24 maanden tussen de eerste diagnose van de primaire tumor en de beoordeling van de patiënt voor behandeling. Patiënten bij wie alle drie de factoren aanwezig zijn, mogen niet worden behandeld.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.
• Algemene toestand: ECOG-performancestatus van 2 of hoger.
• ECOG-performancestatus van 1 of hoger samen met uitzaaiingen in meer dan één orgaan en minder dan 24 maanden tussen de eerste diagnose van de primaire tumor en de beoordeling voor behandeling (alle drie de risicofactoren).
• Belangrijke voorgeschiedenis van of aanwezigheid van ernstige hartziekte (in twijfelgevallen wordt een inspanningstest uitgevoerd).
• Tekenen van een actieve infectie waarvoor antibiotische behandeling nodig is.
• PaO2 lager dan 60 mmHg in rust.
• Ernstige disfunctie van een vitaal orgaan.
• Hersenmetastasen of een epileptische aandoening, behalve hersenmetastasen die met succes zijn behandeld (normale scan, stabiele neurologische toestand).

De SmPC raadt ook aan aldesleukine niet te gebruiken bij: witte bloedcellen onder 4.000/mm³, bloedplaatjes onder 100.000/mm³ of hematocriet onder 30%; abnormaal serumbilirubine of -creatinine; een voorgeschiedenis van orgaanallotransplantatie; patiënten die waarschijnlijk behandeling met corticosteroïden nodig hebben; en bestaande auto-immuunziekte.

De frequentie en de ernst van de bijwerkingen hangen af van de toedieningsweg, de dosis en het schema. De meeste houden direct verband met het product en kunnen binnen 1 tot 2 dagen na het stoppen van de behandeling verdwijnen. Van 255 patiënten met gemetastaseerd nieradenocarcinoom die alleen aldesleukine kregen, overleed 4% (11 patiënten) aan behandelingsgerelateerde oorzaken; minder dan 1% van de subcutaan behandelde patiënten overleed aan bijwerkingen.

Zeer vaak (≥1/10): anemie, trombocytopenie; hypothyreoïdie; anorexia; angst, verwardheid, depressie, slapeloosheid; duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, somnolentie; tachycardie, aritmie, pijn op de borst; hypotensie; dyspneu, hoesten; misselijkheid met of zonder braken, diarree, stomatitis; erytheem en huiduitslag, exfoliatieve dermatitis, pruritus, zweten; oligurie, verhoogd ureum en creatinine in het bloed; reacties, pijn en ontsteking op de injectieplaats (minder vaak bij continue intraveneuze infusie), koorts met of zonder koude rillingen, malaise, asthenie en vermoeidheid, pijn, oedeem, gewichtstoename, gewichtsverlies.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): luchtweginfectie, sepsis; leukopenie, coagulopathie waaronder gedissemineerde intravasale stolling, eosinofilie; hyperthyreoïdie; acidose, hyperglykemie, hypocalciëmie, hypercalciëmie, hyperkaliëmie, dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie; prikkelbaarheid, agitatie, hallucinaties; neuropathie, syncope, spraakstoornissen, verlies van smaak, lethargie; conjunctivitis; cyanose, voorbijgaande ECG-veranderingen, myocardischemie, hartkloppingen, cardiovasculaire aandoeningen waaronder hartfalen; flebitis, hypertensie; longoedeem, pleurale effusie, hypoxie, hemoptoë, epistaxis, neusverstopping, rinitis; dysfagie, dyspepsie, obstipatie, gastro-intestinale bloeding (waaronder rectale bloeding en hematemesis), ascites, cheilitis, gastritis; verhoogde transaminasen, alkalische fosfatase en lactaatdehydrogenase, hyperbilirubinemie, hepatomegalie of hepatosplenomegalie; alopecia, urticaria; myalgie, artralgie; hematurie, nierfalen, anurie; slijmvliesontsteking, knobbel op de injectieplaats, hypothermie, griepachtige verschijnselen.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): neutropenie; overgevoeligheidsreacties; hypoglykemie; coma, convulsies, verlamming, myasthenie; myocarditis, cardiomyopathie, hartstilstand, pericardiale effusie; trombose, tromboflebitis, bloeding; pancreatitis, darmobstructie, gastro-intestinale perforatie (waaronder necrose of gangreen); vitiligo, angio-oedeem; myopathie, myositis.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): agranulocytose, aplastische anemie, hemolytische anemie, febriele neutropenie; anafylaxie; diabetes mellitus; aandoening van de oogzenuw waaronder neuritis optica; ventriculaire hypokinesie; longembolie, acuut ademhalingsnoodsyndroom; activering van sluimerende ziekte van Crohn; cholecystitis, fataal leverfalen; vesiculobulleuze uitslag, syndroom van Stevens-Johnson; necrose op de injectieplaats.

Niet bekend: intracraniële of cerebrale bloeding, beroerte, leuko-encefalopathie; harttamponade; rabdomyolyse.

Capillairlekkagesyndroom kan gepaard gaan met hartritmestoornissen, angina pectoris, myocardinfarct, ademhalingsfalen waarvoor intubatie nodig is, gastro-intestinale bloeding, mesenteriaal infarct, nierfalen, oedeem en veranderingen in de mentale toestand; het komt minder vaak voor en is minder ernstig bij subcutane dan bij continue intraveneuze toediening. In de literatuur zijn zeldzame gevallen van leuko-encefalopathie gemeld, meestal bij patiënten die voor een hiv-infectie werden behandeld en ook andere risicofactoren hadden.

• Cisplatine, vinblastine en dacarbazine: bij gelijktijdig gebruik is een fataal tumorlysissyndroom gemeld, daarom wordt de combinatie niet aanbevolen.
• Interferon alfa: ernstige rabdomyolyse en hartschade (myocardinfarct, myocarditis, ventriculaire hypokinesie) lijken vaker voor te komen bij intraveneus aldesleukine plus interferon alfa. Verergering of eerste optreden van auto-immuunziekten en ontstekingsziekten (IgA-glomerulonefritis, ernstige oculobulbaire myasthenie, inflammatoire artritis, thyreoïditis, bulleuze pemphigus, syndroom van Stevens-Johnson) is gezien bij de combinatie.
• Glucocorticoïden: kunnen de werkzaamheid van aldesleukine verminderen en moeten worden vermeden. Als levensbedreigende verschijnselen of symptomen optreden, kan dexamethason worden gebruikt totdat de toxische effecten aanvaardbaar worden.
• Hepatotoxische, nefrotoxische, myelotoxische of cardiotoxische geneesmiddelen: kunnen de toxiciteit van aldesleukine in dezelfde organen verergeren. Omdat aldesleukine transaminasen, bilirubine, ureum en creatinine reversibel verhoogt, kan het hepatische metabolisme of de renale uitscheiding van andere geneesmiddelen veranderen; gebruik geneesmiddelen met bekende nier- of levertoxiciteit met voorzichtigheid.
• Antihypertensiva zoals bètablokkers: kunnen het bloeddrukverlagende effect versterken, dus controle is nodig.
• Psychotrope en andere centraal werkende geneesmiddelen: aldesleukine beïnvloedt het centrale zenuwstelsel en kan de respons op psychotrope geneesmiddelen veranderen; controleren.
• Contrastmiddelen: gebruikt na aldesleukine kunnen ze de tijdens de behandeling geziene toxiciteit doen terugkeren, meestal binnen 2 weken na de laatste dosis maar soms maanden later. Contrastmiddelen mogen gedurende de 2 weken na de behandeling niet worden gebruikt.
• Sequentiële hooggedoseerde aldesleukine met chemotherapie: overgevoeligheidsreacties (erytheem, jeuk, hypotensie) binnen enkele uren na chemotherapie zijn gemeld met dacarbazine, cisplatine, tamoxifen en interferon alfa, en sommige patiënten hadden medisch ingrijpen nodig.

Aldesleukine mag alleen worden gebruikt onder toezicht van een gekwalificeerde arts die goed thuis is in chemotherapie bij kanker. Bij toediening als continue intraveneuze infusie wordt opname in een gespecialiseerde afdeling met de voorzieningen van een intensivecare-afdeling aanbevolen, zodat de klinische en laboratoriumstatus goed kan worden gevolgd. Subcutane behandeling kan thuis worden gegeven door gekwalificeerde zorgprofessionals. Het poeder wordt vóór gebruik gereconstitueerd (1,2 ml water voor injecties geeft 18 miljoen IE/ml; de bereiding is beschreven in rubriek 6.6 van de SmPC).

Aanbevolen dosis (volwassenen)

• Continue intraveneuze infusie: 18 miljoen IE/m² gedurende 24 uur gedurende 5 dagen, daarna 2 tot 6 dagen zonder aldesleukine, vervolgens nog 5 dagen continue infusie en 3 weken zonder aldesleukine. Dit is één inductiecyclus. Na de 3 behandelvrije weken van de eerste cyclus moet een tweede inductiecyclus worden gegeven.
• Onderhoud na intraveneuze inductie: als de ziekte reageert of stabiel is, maximaal 4 onderhoudscycli (18 miljoen IE/m² als continue infusie gedurende 5 dagen), met 4 weken tussen de cycli.
• Subcutane injectie: 18 miljoen IE per dag gedurende 5 dagen, daarna 2 dagen zonder aldesleukine. Gedurende de volgende 3 weken 18 miljoen IE op de eerste 2 dagen van elke week en 9 miljoen IE op dag 3, 4 en 5, zonder behandeling op dag 6 en 7. Na een week zonder aldesleukine wordt de cyclus van 4 weken herhaald. Patiënten die reageren of stabiel zijn, kunnen dergelijke cycli als onderhoud voortzetten.

Dosisaanpassingen

• Als de aanbevolen dosis niet wordt verdragen, wordt de dosis verlaagd of de behandeling onderbroken totdat de tekenen van intolerantie verdwijnen. Hoeveel dosisverlaging het responspercentage en de mediane overleving verandert, is niet bekend.
• Bij de beslissing om opnieuw te beginnen wordt rekening gehouden met de ernst en aard van de toxiciteit. Bijwerkingen kunnen ernstig of levensbedreigend zijn maar zijn behandelbaar, en verdwijnen meestal (maar niet altijd) binnen 1 tot 2 dagen na het stoppen.

Ondersteunende geneesmiddelen

Bij de aanbevolen dosis zijn koorts en gastro-intestinale effecten gebruikelijk. Paracetamol kan samen met aldesleukine worden gegeven om de koorts te verminderen, en pethidine kan worden toegevoegd voor de koude rillingen die ermee gepaard gaan. Anti-emetica en middelen tegen diarree behandelen gastro-intestinale effecten, en antihistaminica kunnen in sommige gevallen van jeukende uitslag helpen.

Speciale populaties

• Nier- of leverfunctiestoornis: geen formeel onderzoek naar farmacokinetiek, veiligheid of verdraagbaarheid; patiënten met een bestaande functiestoornis moeten nauwgezet worden gecontroleerd.
• Ouderen: geen formele vergelijking met jongere patiënten, en weinig patiënten van 65 jaar of ouder zijn onderzocht (de responspercentages waren vergelijkbaar). Met voorzichtigheid voorschrijven, omdat de nier- en leverfunctie met de leeftijd kan afnemen en oudere patiënten gevoeliger kunnen zijn voor bijwerkingen.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld.

Capillairlekkagesyndroom

Aldesleukine kan capillairlekkagesyndroom veroorzaken: verlies van vaattonus met lekkage van plasma-eiwitten en vocht uit de vaten, wat leidt tot hypotensie, snelle hartslag en slechte orgaandoorbloeding. Eén ernstig geval was fataal. Het begint meestal binnen enkele uren na de eerste dosis, waarbij symptomen (hypotensie, tachycardie, dyspneu, longoedeem) 2 tot 12 uur later zijn gemeld. De circulatoire en respiratoire functie moet nauwgezet worden bewaakt, vooral bij intraveneuze toediening. Hypotensie corrigeert zich soms zonder behandeling; anders worden intraveneuze vloeistoffen met zorg gegeven, en refractaire gevallen hebben laaggedoseerde catecholaminen nodig, waarvan langdurig gebruik of hogere doses hartritmestoornissen kunnen veroorzaken. Het voordeel van uitbreiding van het bloedvolume moet worden afgewogen tegen het risico van longoedeem, ascites en pleurale of pericardiale effusie. Als deze maatregelen falen, wordt aldesleukine gestopt.

Auto-immuunziekte

Aldesleukine kan een bestaande auto-immuunziekte verergeren met mogelijk levensbedreigende complicaties en kan een sluimerende ziekte van Crohn reactiveren. Omdat niet alle patiënten die aan interleukine-2 gerelateerde auto-immuunproblemen ontwikkelen, een voorgeschiedenis daarvan hebben, moeten de schildklierfunctie en andere mogelijke auto-immuunaandoeningen nauwgezet worden gecontroleerd.

Centraal zenuwstelsel

De behandeling moet worden onderbroken als ernstige lethargie of somnolentie optreedt, omdat voortzetting tot coma kan leiden. Aldesleukine kan de symptomen van niet-herkende of onbehandelde hersenmetastasen verergeren, dus elke patiënt heeft eerst een goede beoordeling en behandeling van hersenmetastasen nodig. Psychiatrische stoornissen (prikkelbaarheid, verwardheid, depressie) kunnen optreden; ze zijn meestal omkeerbaar maar kunnen enkele dagen aanhouden. Aldesleukine kan het effect van psychotrope geneesmiddelen veranderen.

Nier- en leverfunctie

Aldesleukine veroorzaakt omkeerbare stijgingen van levertransaminasen, bilirubine, ureum en creatinine en kan het hepatische metabolisme of de renale uitscheiding van andere geneesmiddelen veranderen. Geneesmiddelen met bekende nier- of levertoxiciteit worden met voorzichtigheid gebruikt, en patiënten met een bestaande functiestoornis worden nauwgezet gecontroleerd.

Infecties

Elke bestaande bacteriële infectie moet vóór de start worden behandeld, omdat deze de toxiciteit kan verhogen. Aldesleukine kan de frequentie of ernst van bacteriële infecties (sepsis, bacteriële endocarditis, septische tromboflebitis, peritonitis, pneumonie) verhogen, vooral na intraveneus gebruik; de verwekkers zijn Staphylococcus aureus of S. epidermidis en soms Escherichia coli. Kathetergerelateerde lokale infecties komen vaker voor bij continue intraveneuze infusie, en preventieve antibiotica zijn essentieel bij patiënten met centrale katheters. Subcutane injectie veroorzaakt vaak ontstekingsreacties op de injectieplaats, soms met necrose; het afwisselen van de injectieplaatsen over het lichaam vermindert deze.

Sereuze effusies en glucosemetabolisme

Aldesleukine kan sereuze effusies verergeren, die vóór de start moeten worden behandeld, met name wanneer verergering ernstig orgaanfalen zou kunnen veroorzaken (bijvoorbeeld pericardiale effusie). Het kan ook het glucosemetabolisme verstoren, dus de bloedglucose wordt gecontroleerd, vooral bij patiënten met diabetes.

Controle vóór en tijdens de behandeling

• Vóór de behandeling en periodiek: een standaard bloedbeeld met differentiatie en trombocytenaantal (anemie en trombocytopenie kunnen optreden), bloedchemie inclusief vocht-elektrolytenbalans, glucose en nier- en leverfunctietests, naast de gebruikelijke onderzoeken bij gemetastaseerd nieradenocarcinoom.
• Vóór de behandeling: röntgenfoto van de borst, ECG (indien nodig met een inspanningstest) en arteriële bloedgassen. Afwijkingen of tekenen van cardiale ischemie vereisen verder onderzoek om significante coronaire hartziekte uit te sluiten.
• Tijdens intraveneuze behandeling: regelmatig bloeddruk en pols, functie van andere organen waaronder mentale toestand en urineproductie, met frequentere metingen als de bloeddruk daalt. Hypovolemie wordt beoordeeld aan de hand van de centraal veneuze druk.
• Ademhalingsverschijnselen: patiënten met crepitaties, een verhoogde ademhalingsfrequentie of dyspneu hebben controle van de longfunctie nodig, inclusief pulsoximetrie en arteriële bloedgassen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen, en onderzoek naar reproductie bij dieren is onvoldoende. Bij ratten veroorzaakte aldesleukine maternale toxiciteit en embryoletaliteit. Het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het verwachte voordeel voor de moeder het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
• Borstvoeding: er is niets bekend over uitscheiding in de moedermelk. Vanwege het onbekende risico van ernstige bijwerkingen bij de pasgeborene is borstvoeding tijdens de behandeling niet toegestaan.

Natrium

Elke ml bevat minder dan 23 mg natrium, dus het product wordt beschouwd als in wezen natriumvrij.

Effect op rijvaardigheid

Aldesleukine kan het centrale zenuwstelsel beïnvloeden. Hallucinaties, somnolentie, syncope en convulsies kunnen optreden en het vermogen om te rijden of machines te bedienen aantasten. Patiënten mogen niet rijden of machines bedienen totdat deze effecten verdwenen zijn.

Bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Niet invriezen. In de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Aldesleukine is een product voor de koudeketen: houd het tijdens transport en opslag op 2–8 °C. Na reconstitutie volgens de instructies is de fysisch-chemische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 48 uur bij 2–30 °C (gekoeld of bij kamertemperatuur). Uit microbiologisch oogpunt moet het gereconstitueerde product onmiddellijk worden gebruikt; als dat niet gebeurt, zijn de bewaartijden en -omstandigheden de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden die normaal niet langer mogen zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden. Presentatie: heldere type I-glazen injectieflacon van 5 ml voor eenmalig gebruik met een stop van synthetisch rubber, in dozen van 1 of 10 injectieflacons; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

45 maanden ongeopend. Na reconstitutie vermeldt de SmPC 24 uur (rubriek 6.3) en stelt dat de verdunde oplossing binnen 48 uur na reconstitutie, inclusief de infusietijd, moet worden gebruikt; zie Bewaarcondities voor de omstandigheden.

Uitsluitend op recept (Rx), voor gebruik onder toezicht van een gekwalificeerde arts met ervaring in chemotherapie bij kanker. Aldesleukine wordt toegediend door zorgprofessionals: de continue intraveneuze infusie wordt in het ziekenhuis gegeven, bij voorkeur in een gespecialiseerde afdeling met intensivecarevoorzieningen, en de subcutane kuur kan thuis worden gegeven door gekwalificeerde zorgprofessionals. Het wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, onder koudeketenomstandigheden (2–8 °C).