Aldesleucina

La aldesleucina es una forma recombinante de la interleucina-2 humana (IL-2), una linfocina natural producida por los linfocitos T. Se produce mediante tecnología de ADN recombinante en una cepa de Escherichia coli que porta el gen de la IL-2 humana, y su actividad biológica es comparable a la de la IL-2 humana. En humanos y animales produce varios efectos inmunitarios dependientes de la dosis. En modelos tumorales de ratón reduce el crecimiento y la diseminación del tumor, pero la ficha técnica indica que el mecanismo preciso por el que esta estimulación inmunitaria produce actividad antitumoral aún no se conoce.

Mecanismo de acción

• Señalización del receptor: la aldesleucina se une al receptor de la IL-2 y reúne los dominios citoplasmáticos de sus cadenas beta y gamma. Esto activa la tirosina cinasa Jak3 y conduce a la fosforilación de residuos de tirosina de la cadena beta; el complejo receptor activado recluta proteínas de señalización y estimula el crecimiento y la diferenciación de los linfocitos T.
• Efectos inmunitarios: potencia la proliferación y la citotoxicidad de los linfocitos, induce la actividad de las células asesinas activadas por linfocinas (LAK) y de las células asesinas naturales (NK) e induce la producción de interferón gamma.
• Actividad antitumoral: demostrada en modelos tumorales de ratón; el mecanismo en los pacientes no está establecido.

Farmacocinética

• Absorción: tras una perfusión intravenosa corta, las concentraciones plasmáticas son altas y la proteína se distribuye rápidamente al espacio extravascular. Tras la inyección subcutánea, las concentraciones máximas se alcanzan 2 a 6 horas después y la biodisponibilidad absoluta es del 31 al 47 %.
• Distribución: durante la perfusión intravenosa continua a dosis constante o decreciente, la tmax media fue de 11 horas y 4,4 horas, y las concentraciones séricas fueron 3,20 y 1,95 veces mayores que tras la inyección subcutánea. Las concentraciones séricas tras la administración intravenosa son proporcionales a la dosis.
• Metabolismo y eliminación: tras un bolo intravenoso, las concentraciones séricas descienden en dos fases, con una semivida alfa de 13 minutos y una semivida beta de 85 minutos; el 87 % del aclaramiento de un bolo se produce en la fase alfa. El aclaramiento medio en pacientes con cáncer es de 155 a 420 ml/min; en un estudio reciente en pacientes con cáncer metastásico fue de 243,2 a 346,3 ml/min, con una semivida terminal de 100,4 a 123,9 minutos. El riñón es la vía principal: la proteína se degrada a aminoácidos en las células de los túbulos proximales, y en la orina aparece poca o ninguna proteína activa.
• Cinética subcutánea: un modelo monocompartimental, con una semivida de absorción de 45 minutos y una semivida de eliminación de 3 a 5 horas.
• Poblaciones especiales: ningún estudio formal ha comparado la farmacocinética en pacientes de edad avanzada y más jóvenes ni ha examinado a pacientes con insuficiencia renal o hepática.

• Adenocarcinoma renal metastásico (carcinoma de células renales): tratamiento del adenocarcinoma renal metastásico. La posología de la ficha técnica es para pacientes adultos.
• Factores de riesgo de menor respuesta: tres factores se asocian a una menor tasa de respuesta y a una menor mediana de supervivencia, y ambas disminuyen al aumentar el número de factores: un estado funcional ECOG de 1 o más (0 = actividad normal; 1 = sintomático pero ambulatorio); metástasis en más de un órgano; y menos de 24 meses entre el diagnóstico inicial del tumor primario y la evaluación del paciente para el tratamiento. Los pacientes que presentan los tres factores no deben ser tratados.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Estado general: estado funcional ECOG de 2 o más.
• Estado funcional ECOG de 1 o más junto con metástasis en más de un órgano y menos de 24 meses entre el diagnóstico inicial del tumor primario y la evaluación para el tratamiento (los tres factores de riesgo).
• Antecedentes significativos o presencia de cardiopatía grave (en casos dudosos se realiza una prueba de esfuerzo).
• Signos de infección activa que requiera tratamiento antibiótico.
• PaO2 inferior a 60 mmHg en reposo.
• Disfunción grave de un órgano vital.
• Metástasis cerebrales o trastorno convulsivo, excepto metástasis cerebrales tratadas con éxito (imagen normal, estado neurológico estable).

La ficha técnica también recomienda no utilizar aldesleucina con: leucocitos por debajo de 4.000/mm³, plaquetas por debajo de 100.000/mm³ o hematocrito por debajo del 30 %; bilirrubina o creatinina séricas anormales; antecedentes de aloinjerto de órgano; pacientes que probablemente necesiten tratamiento con corticosteroides; y enfermedad autoinmune preexistente.

La frecuencia y la gravedad de los efectos adversos dependen de la vía de administración, la dosis y la pauta. La mayoría están directamente relacionados con el producto y pueden desaparecer en el plazo de 1 a 2 días tras interrumpir el tratamiento. Entre 255 pacientes con adenocarcinoma renal metastásico tratados con aldesleucina en monoterapia, el 4 % (11 pacientes) falleció por causas relacionadas con el tratamiento; menos del 1 % de los pacientes tratados por vía subcutánea falleció por efectos adversos.

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, trombocitopenia; hipotiroidismo; anorexia; ansiedad, confusión, depresión, insomnio; mareo, cefalea, parestesia, somnolencia; taquicardia, arritmia, dolor torácico; hipotensión; disnea, tos; náuseas con o sin vómitos, diarrea, estomatitis; eritema y erupción cutánea, dermatitis exfoliativa, prurito, sudoración; oliguria, aumento de la urea y de la creatinina en sangre; reacciones, dolor e inflamación en el lugar de inyección (menos frecuentes con la perfusión intravenosa continua), fiebre con o sin escalofríos, malestar general, astenia y fatiga, dolor, edema, aumento de peso, pérdida de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección de las vías respiratorias, sepsis; leucopenia, coagulopatía incluida la coagulación intravascular diseminada, eosinofilia; hipertiroidismo; acidosis, hiperglucemia, hipocalcemia, hipercalcemia, hiperpotasemia, deshidratación, hiponatremia, hipofosfatemia; irritabilidad, agitación, alucinaciones; neuropatía, síncope, trastornos del habla, pérdida del gusto, letargo; conjuntivitis; cianosis, alteraciones transitorias del ECG, isquemia miocárdica, palpitaciones, trastornos cardiovasculares incluida la insuficiencia cardíaca; flebitis, hipertensión; edema pulmonar, derrame pleural, hipoxia, hemoptisis, epistaxis, congestión nasal, rinitis; disfagia, dispepsia, estreñimiento, hemorragia gastrointestinal (incluidas hemorragia rectal y hematemesis), ascitis, queilitis, gastritis; aumento de las transaminasas, de la fosfatasa alcalina y de la lactato deshidrogenasa, hiperbilirrubinemia, hepatomegalia o hepatoesplenomegalia; alopecia, urticaria; mialgia, artralgia; hematuria, insuficiencia renal, anuria; inflamación de las mucosas, nódulo en el lugar de inyección, hipotermia, síntomas gripales.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neutropenia; reacciones de hipersensibilidad; hipoglucemia; coma, convulsiones, parálisis, miastenia; miocarditis, miocardiopatía, parada cardíaca, derrame pericárdico; trombosis, tromboflebitis, hemorragia; pancreatitis, obstrucción intestinal, perforación gastrointestinal (incluida necrosis o gangrena); vitíligo, angioedema; miopatía, miositis.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica, neutropenia febril; anafilaxia; diabetes mellitus; trastorno del nervio óptico incluida la neuritis óptica; hipocinesia ventricular; embolia pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda; activación de la enfermedad de Crohn quiescente; colecistitis, insuficiencia hepática mortal; erupción vesiculoampollosa, síndrome de Stevens-Johnson; necrosis en el lugar de inyección.

Frecuencia no conocida: hemorragia intracraneal o cerebral, ictus, leucoencefalopatía; taponamiento cardíaco; rabdomiólisis.

El síndrome de fuga capilar puede ir acompañado de arritmias cardíacas, angina, infarto de miocardio, insuficiencia respiratoria que requiere intubación, hemorragia gastrointestinal, infarto mesentérico, insuficiencia renal, edema y cambios del estado mental; es menos frecuente y menos grave con la administración subcutánea que con la intravenosa continua. En la bibliografía se han notificado casos raros de leucoencefalopatía, sobre todo en pacientes tratados por infección por el VIH que además presentaban otros factores de riesgo.

• Cisplatino, vinblastina y dacarbazina: se ha notificado un síndrome de lisis tumoral mortal con el uso concomitante, por lo que no se recomienda la combinación.
• Interferón alfa: la rabdomiólisis grave y el daño cardíaco (infarto de miocardio, miocarditis, hipocinesia ventricular) parecen más frecuentes con aldesleucina intravenosa más interferón alfa. Con la combinación se han observado exacerbación o primera aparición de enfermedades autoinmunes e inflamatorias (glomerulonefritis por IgA, miastenia oculobulbar grave, artritis inflamatoria, tiroiditis, pénfigo ampolloso, síndrome de Stevens-Johnson).
• Glucocorticoides: pueden reducir la eficacia de la aldesleucina y deben evitarse. Si aparecen signos o síntomas potencialmente mortales, puede utilizarse dexametasona hasta que los efectos tóxicos sean aceptables.
• Medicamentos hepatotóxicos, nefrotóxicos, mielotóxicos o cardiotóxicos: pueden empeorar la toxicidad de la aldesleucina en los mismos órganos. Como la aldesleucina aumenta de forma reversible las transaminasas, la bilirrubina, la urea y la creatinina, el metabolismo hepático o la excreción renal de otros medicamentos pueden cambiar; los medicamentos con toxicidad renal o hepática conocida deben usarse con precaución.
• Antihipertensivos como los betabloqueantes: pueden aumentar el efecto hipotensor, por lo que es necesaria la monitorización.
• Medicamentos psicótropos y otros de acción central: la aldesleucina afecta al sistema nervioso central y puede modificar la respuesta a los medicamentos psicótropos; monitorizar.
• Medios de contraste: utilizados después de la aldesleucina pueden hacer reaparecer la toxicidad observada durante el tratamiento, sobre todo en las 2 semanas siguientes a la última dosis, pero a veces meses después. No deben utilizarse medios de contraste durante las 2 semanas posteriores al tratamiento.
• Aldesleucina secuencial en dosis altas con quimioterapia: se han notificado reacciones de hipersensibilidad (eritema, picor, hipotensión) a las pocas horas de la quimioterapia con dacarbazina, cisplatino, tamoxifeno e interferón alfa, y algunos pacientes necesitaron intervención médica.

La aldesleucina solo puede utilizarse bajo la supervisión de un médico cualificado con buena experiencia en quimioterapia antineoplásica. Cuando se administra mediante perfusión intravenosa continua, se recomienda la hospitalización en una unidad especializada que disponga de los medios de una unidad de cuidados intensivos para poder seguir adecuadamente el estado clínico y analítico. El tratamiento subcutáneo puede administrarse en el domicilio por profesionales sanitarios cualificados. El polvo se reconstituye antes de su uso (1,2 ml de agua para preparaciones inyectables dan 18 millones de UI/ml; la preparación se describe en la sección 6.6 de la ficha técnica).

Dosis recomendada (adultos)

• Perfusión intravenosa continua: 18 millones de UI/m² durante 24 horas durante 5 días, luego 2 a 6 días sin aldesleucina, después otros 5 días de perfusión continua y 3 semanas sin aldesleucina. Este es un ciclo de inducción. Tras las 3 semanas sin tratamiento del primer ciclo, debe administrarse un segundo ciclo de inducción.
• Mantenimiento tras la inducción intravenosa: si la enfermedad responde o se estabiliza, hasta 4 ciclos de mantenimiento (18 millones de UI/m² en perfusión continua durante 5 días), con 4 semanas entre ciclos.
• Inyección subcutánea: 18 millones de UI al día durante 5 días, luego 2 días sin aldesleucina. Durante las 3 semanas siguientes, 18 millones de UI los 2 primeros días de cada semana y 9 millones de UI los días 3, 4 y 5, sin tratamiento los días 6 y 7. Tras una semana sin aldesleucina, se repite el ciclo de 4 semanas. Los pacientes que responden o se mantienen estables pueden continuar con estos ciclos como mantenimiento.

Ajustes de dosis

• Si no se tolera la dosis recomendada, se reduce la dosis o se interrumpe el tratamiento hasta que desaparezcan los signos de intolerancia. No se sabe en qué medida la reducción de la dosis modifica la tasa de respuesta y la mediana de supervivencia.
• La decisión de reiniciar tiene en cuenta la gravedad y la naturaleza de la toxicidad. Los efectos adversos pueden ser graves o potencialmente mortales pero son tratables, y por lo general (aunque no siempre) desaparecen en 1 a 2 días tras la interrupción.

Medicamentos de apoyo

A la dosis recomendada, la fiebre y los efectos gastrointestinales son habituales. Puede administrarse paracetamol junto con la aldesleucina para reducir la fiebre, y puede añadirse petidina para los escalofríos que la acompañan. Los antieméticos y los antidiarreicos tratan los efectos gastrointestinales, y los antihistamínicos pueden ayudar en algunos casos de erupción pruriginosa.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal o hepática: no hay estudio formal de farmacocinética, seguridad o tolerabilidad; los pacientes con insuficiencia preexistente necesitan una monitorización estrecha.
• Pacientes de edad avanzada: no hay comparación formal con pacientes más jóvenes, y se estudiaron pocos pacientes de 65 años o más (las tasas de respuesta fueron similares). Prescribir con precaución, porque la función renal y hepática puede disminuir con la edad y los pacientes de más edad pueden ser más sensibles a los efectos adversos.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia.

Síndrome de fuga capilar

La aldesleucina puede causar síndrome de fuga capilar: pérdida del tono vascular con salida de proteínas plasmáticas y líquido fuera de los vasos, lo que produce hipotensión, taquicardia y mala perfusión de los órganos. Un caso grave fue mortal. Suele comenzar a las pocas horas de la primera dosis, con síntomas (hipotensión, taquicardia, disnea, edema pulmonar) notificados entre 2 y 12 horas después. La función circulatoria y respiratoria debe vigilarse estrechamente, sobre todo con la administración intravenosa. La hipotensión a veces se corrige sin tratamiento; en caso contrario se administran líquidos por vía intravenosa con cuidado, y los casos refractarios necesitan catecolaminas en dosis bajas, cuyo uso prolongado o dosis más altas pueden provocar trastornos del ritmo cardíaco. El beneficio de expandir el volumen sanguíneo debe sopesarse frente al riesgo de edema pulmonar, ascitis y derrame pleural o pericárdico. Si estas medidas fracasan, se suspende la aldesleucina.

Enfermedad autoinmune

La aldesleucina puede empeorar una enfermedad autoinmune existente con complicaciones potencialmente mortales, y puede reactivar una enfermedad de Crohn quiescente. Como no todos los pacientes que desarrollan problemas autoinmunes relacionados con la interleucina-2 tienen antecedentes de ellos, la función tiroidea y otras posibles enfermedades autoinmunes deben vigilarse estrechamente.

Sistema nervioso central

El tratamiento debe interrumpirse si aparece letargo o somnolencia graves, porque continuar puede conducir al coma. La aldesleucina puede empeorar los síntomas de metástasis cerebrales no reconocidas o no tratadas, por lo que todo paciente necesita primero una evaluación y un tratamiento adecuados de las metástasis cerebrales. Pueden producirse alteraciones psiquiátricas (irritabilidad, confusión, depresión); suelen ser reversibles pero pueden durar varios días. La aldesleucina puede modificar el efecto de los medicamentos psicótropos.

Función renal y hepática

La aldesleucina causa aumentos reversibles de las transaminasas hepáticas, la bilirrubina, la urea y la creatinina y puede alterar el metabolismo hepático o la excreción renal de otros medicamentos. Los medicamentos con toxicidad renal o hepática conocida se usan con precaución, y los pacientes con insuficiencia preexistente se vigilan estrechamente.

Infecciones

Cualquier infección bacteriana existente debe tratarse antes de empezar, porque puede aumentar la toxicidad. La aldesleucina puede aumentar la frecuencia o la gravedad de las infecciones bacterianas (sepsis, endocarditis bacteriana, tromboflebitis séptica, peritonitis, neumonía), sobre todo tras el uso intravenoso; los microorganismos son Staphylococcus aureus o S. epidermidis y, en ocasiones, Escherichia coli. Las infecciones locales relacionadas con el catéter son más frecuentes con la perfusión intravenosa continua, y los antibióticos preventivos son esenciales en los pacientes con catéteres centrales. La inyección subcutánea suele causar reacciones inflamatorias en el lugar de inyección, a veces con necrosis; cambiar los lugares de inyección por el cuerpo las reduce.

Derrames serosos y metabolismo de la glucosa

La aldesleucina puede empeorar los derrames serosos, que deben tratarse antes de empezar, sobre todo cuando el empeoramiento podría causar insuficiencia orgánica grave (por ejemplo, derrame pericárdico). También puede alterar el metabolismo de la glucosa, por lo que se vigila la glucemia, especialmente en pacientes con diabetes.

Monitorización antes y durante el tratamiento

• Antes del tratamiento y periódicamente: un hemograma estándar con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas (puede aparecer anemia y trombocitopenia), bioquímica sanguínea que incluya el equilibrio hidroelectrolítico, la glucosa y las pruebas de función renal y hepática, además de las pruebas habituales del adenocarcinoma renal metastásico.
• Antes del tratamiento: radiografía de tórax, ECG (con prueba de esfuerzo si es necesario) y gasometría arterial. Las anomalías o los signos de isquemia cardíaca requieren más pruebas para excluir una enfermedad coronaria significativa.
• Durante el tratamiento intravenoso: presión arterial y pulso periódicos, función de otros órganos, incluidos el estado mental y la diuresis, con mediciones más frecuentes si baja la presión arterial. La hipovolemia se evalúa mediante la presión venosa central.
• Signos respiratorios: los pacientes con estertores, mayor frecuencia respiratoria o disnea necesitan vigilancia de la función pulmonar, incluida la pulsioximetría y la gasometría arterial.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: los hombres y las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas, y los estudios de reproducción en animales son insuficientes. En ratas, la aldesleucina causó toxicidad materna y letalidad embrionaria. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio esperado para la madre justifique el posible riesgo para el feto.
• Lactancia: no se sabe nada sobre la excreción en la leche materna. Debido al riesgo desconocido de efectos adversos graves en el recién nacido, no se permite la lactancia durante el tratamiento.

Sodio

Cada ml contiene menos de 23 mg de sodio, por lo que el producto se considera esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

La aldesleucina puede afectar al sistema nervioso central. Pueden producirse alucinaciones, somnolencia, síncope y convulsiones, que pueden perjudicar la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que estos efectos hayan desaparecido.

Conservar en nevera a 2–8 °C. No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. La aldesleucina es un producto de cadena de frío: mantener a 2–8 °C durante el transporte y el almacenamiento. Tras la reconstitución según las instrucciones, se demostró la estabilidad fisicoquímica en uso durante 48 horas a 2–30 °C (refrigerado o a temperatura ambiente). Desde el punto de vista microbiológico, el producto reconstituido debe usarse inmediatamente; si no se usa de inmediato, los tiempos y las condiciones de conservación son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Presentación: vial de vidrio transparente tipo I de 5 ml de un solo uso, con tapón de goma sintética, en cajas de 1 o 10 viales; puede que no todas las presentaciones estén comercializadas.

45 meses sin abrir. Tras la reconstitución, la ficha técnica indica 24 horas (sección 6.3) y establece que la solución diluida debe utilizarse en las 48 horas siguientes a la reconstitución, incluido el tiempo de perfusión; véanse las condiciones en Condiciones de conservación.

Solo con receta médica (Rx), para su uso bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en quimioterapia antineoplásica. La aldesleucina es administrada por profesionales sanitarios: la perfusión intravenosa continua se administra en el hospital, preferiblemente en una unidad especializada con medios de cuidados intensivos, y el ciclo subcutáneo puede administrarse en el domicilio por profesionales sanitarios cualificados. Se suministra al hospital o clínica que la administra, en condiciones de cadena de frío (2–8 °C).