Aldesleuchina

L’aldesleuchina è una forma ricombinante dell’interleuchina-2 umana (IL-2), una linfochina naturale prodotta dai linfociti T. Viene prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante in un ceppo di Escherichia coli che porta il gene dell’IL-2 umana, e la sua attività biologica è paragonabile a quella dell’IL-2 umana. Nell’uomo e negli animali produce diversi effetti immunitari dose-dipendenti. In modelli tumorali murini riduce la crescita e la diffusione del tumore, ma il RCP afferma che il meccanismo preciso con cui questa stimolazione immunitaria produce attività antitumorale non è ancora noto.

Meccanismo d’azione

• Segnalazione del recettore: l’aldesleuchina si lega al recettore dell’IL-2 e avvicina i domini citoplasmatici delle sue catene beta e gamma. Ciò attiva la tirosin-chinasi Jak3 e porta alla fosforilazione di residui di tirosina sulla catena beta; il complesso recettoriale attivato recluta proteine di segnalazione e stimola la crescita e la differenziazione dei linfociti T.
• Effetti immunitari: potenzia la proliferazione e la citotossicità dei linfociti, induce l’attività delle cellule killer attivate da linfochine (LAK) e delle cellule natural killer (NK) e induce la produzione di interferone gamma.
• Attività antitumorale: dimostrata in modelli tumorali murini; il meccanismo nei pazienti non è stabilito.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo una breve infusione endovenosa le concentrazioni plasmatiche sono elevate e la proteina si distribuisce rapidamente nello spazio extravascolare. Dopo iniezione sottocutanea i picchi vengono raggiunti da 2 a 6 ore dopo e la biodisponibilità assoluta è dal 31 al 47%.
• Distribuzione: durante l’infusione endovenosa continua a dose costante o decrescente, il tmax medio è stato di 11 ore e di 4,4 ore, e le concentrazioni sieriche sono risultate 3,20 e 1,95 volte superiori rispetto all’iniezione sottocutanea. Le concentrazioni sieriche dopo somministrazione endovenosa sono proporzionali alla dose.
• Metabolismo ed eliminazione: dopo un bolo endovenoso i livelli sierici diminuiscono in due fasi, con un’emivita alfa di 13 minuti e un’emivita beta di 85 minuti; l’87% della clearance di un bolo avviene nella fase alfa. La clearance media nei pazienti oncologici è da 155 a 420 ml/min; in un recente studio in pazienti con cancro metastatico è stata da 243,2 a 346,3 ml/min, con un’emivita terminale da 100,4 a 123,9 minuti. Il rene è la via principale: la proteina viene degradata in amminoacidi nelle cellule dei tubuli prossimali, e nelle urine compare poca o nessuna proteina attiva.
• Cinetica sottocutanea: un modello monocompartimentale, con un’emivita di assorbimento di 45 minuti e un’emivita di eliminazione da 3 a 5 ore.
• Popolazioni speciali: nessuno studio formale ha confrontato la farmacocinetica nei pazienti anziani e più giovani né ha esaminato pazienti con compromissione renale o epatica.

• Adenocarcinoma renale metastatico (carcinoma a cellule renali): trattamento dell’adenocarcinoma renale metastatico. La posologia del RCP si riferisce ai pazienti adulti.
• Fattori di rischio per una risposta inferiore: tre fattori sono associati a un tasso di risposta inferiore e a una sopravvivenza mediana più breve, ed entrambi diminuiscono con l’aumentare del numero di fattori: un performance status ECOG pari a 1 o superiore (0 = attività normale; 1 = sintomatico ma deambulante); metastasi in più di un organo; e meno di 24 mesi tra la diagnosi iniziale del tumore primario e la valutazione del paziente per il trattamento. I pazienti che presentano tutti e tre i fattori non devono essere trattati.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Condizioni generali: performance status ECOG pari a 2 o superiore.
• Performance status ECOG pari a 1 o superiore insieme a metastasi in più di un organo e a meno di 24 mesi tra la diagnosi iniziale del tumore primario e la valutazione per il trattamento (tutti e tre i fattori di rischio).
• Anamnesi significativa o presenza di grave cardiopatia (nei casi dubbi si esegue un test da sforzo).
• Segni di infezione in atto che richieda un trattamento antibiotico.
• PaO2 inferiore a 60 mmHg a riposo.
• Grave disfunzione di un organo vitale.
• Metastasi cerebrali o disturbo convulsivo, ad eccezione delle metastasi cerebrali trattate con successo (scansione normale, stato neurologico stabile).

Il RCP raccomanda inoltre di non usare l’aldesleuchina in presenza di: globuli bianchi inferiori a 4.000/mm³, piastrine inferiori a 100.000/mm³ o ematocrito inferiore al 30%; bilirubina o creatinina sieriche anomale; anamnesi di allotrapianto di organo; pazienti che probabilmente necessiteranno di un trattamento con corticosteroidi; e malattia autoimmune preesistente.

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dalla via di somministrazione, dalla dose e dallo schema. La maggior parte è direttamente correlata al prodotto e può scomparire entro 1 o 2 giorni dalla sospensione del trattamento. Tra 255 pazienti con adenocarcinoma renale metastatico trattati con aldesleuchina da sola, il 4% (11 pazienti) è deceduto per cause correlate al trattamento; meno dell’1% dei pazienti trattati per via sottocutanea è deceduto per effetti indesiderati.

Molto comuni (≥1/10): anemia, trombocitopenia; ipotiroidismo; anoressia; ansia, stato confusionale, depressione, insonnia; capogiro, cefalea, parestesia, sonnolenza; tachicardia, aritmia, dolore toracico; ipotensione; dispnea, tosse; nausea con o senza vomito, diarrea, stomatite; eritema ed eruzione cutanea, dermatite esfoliativa, prurito, sudorazione; oliguria, aumento dell’urea e della creatinina nel sangue; reazioni, dolore e infiammazione in sede di iniezione (meno frequenti con l’infusione endovenosa continua), febbre con o senza brividi, malessere, astenia e affaticamento, dolore, edema, aumento di peso, perdita di peso.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione delle vie respiratorie, sepsi; leucopenia, coagulopatia inclusa la coagulazione intravascolare disseminata, eosinofilia; ipertiroidismo; acidosi, iperglicemia, ipocalcemia, ipercalcemia, iperkaliemia, disidratazione, iponatriemia, ipofosfatemia; irritabilità, agitazione, allucinazioni; neuropatia, sincope, disturbi del linguaggio, perdita del gusto, letargia; congiuntivite; cianosi, alterazioni transitorie dell’ECG, ischemia miocardica, palpitazioni, disturbi cardiovascolari inclusa l’insufficienza cardiaca; flebite, ipertensione; edema polmonare, versamento pleurico, ipossia, emottisi, epistassi, congestione nasale, rinite; disfagia, dispepsia, stipsi, emorragia gastrointestinale (inclusa emorragia rettale ed ematemesi), ascite, cheilite, gastrite; aumento delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della lattato deidrogenasi, iperbilirubinemia, epatomegalia o epatosplenomegalia; alopecia, orticaria; mialgia, artralgia; ematuria, insufficienza renale, anuria; infiammazione della mucosa, nodulo in sede di iniezione, ipotermia, sintomi simil-influenzali.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): neutropenia; reazioni di ipersensibilità; ipoglicemia; coma, convulsioni, paralisi, miastenia; miocardite, cardiomiopatia, arresto cardiaco, versamento pericardico; trombosi, tromboflebite, emorragia; pancreatite, ostruzione intestinale, perforazione gastrointestinale (inclusa necrosi o cancrena); vitiligine, angioedema; miopatia, miosite.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, neutropenia febbrile; anafilassi; diabete mellito; disturbo del nervo ottico inclusa la neurite ottica; ipocinesia ventricolare; embolia polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto; attivazione di una malattia di Crohn quiescente; colecistite, insufficienza epatica fatale; eruzione vescico-bollosa, sindrome di Stevens-Johnson; necrosi in sede di iniezione.

Non nota: emorragia intracranica o cerebrale, ictus, leucoencefalopatia; tamponamento cardiaco; rabdomiolisi.

La sindrome da perdita capillare può essere accompagnata da aritmie cardiache, angina, infarto del miocardio, insufficienza respiratoria che richiede intubazione, emorragia gastrointestinale, infarto mesenterico, insufficienza renale, edema e alterazioni dello stato mentale; è meno frequente e meno grave con la somministrazione sottocutanea che con quella endovenosa continua. Nella letteratura sono stati riportati rari casi di leucoencefalopatia, per lo più in pazienti trattati per infezione da HIV che presentavano anche altri fattori di rischio.

• Cisplatino, vinblastina e dacarbazina: con l’uso concomitante è stata riportata una sindrome da lisi tumorale fatale, pertanto l’associazione non è raccomandata.
• Interferone alfa: la rabdomiolisi grave e il danno cardiaco (infarto del miocardio, miocardite, ipocinesia ventricolare) sembrano più frequenti con aldesleuchina endovenosa più interferone alfa. Con l’associazione sono stati osservati esacerbazione o prima comparsa di malattie autoimmuni e infiammatorie (glomerulonefrite da IgA, miastenia oculobulbare grave, artrite infiammatoria, tiroidite, pemfigo bolloso, sindrome di Stevens-Johnson).
• Glucocorticoidi: possono ridurre l’efficacia dell’aldesleuchina e devono essere evitati. Se compaiono segni o sintomi potenzialmente letali, si può usare il desametasone finché gli effetti tossici non diventano accettabili.
• Medicinali epatotossici, nefrotossici, mielotossici o cardiotossici: possono peggiorare la tossicità dell’aldesleuchina negli stessi organi. Poiché l’aldesleuchina aumenta in modo reversibile transaminasi, bilirubina, urea e creatinina, il metabolismo epatico o l’escrezione renale di altri medicinali possono cambiare; i medicinali con nota tossicità renale o epatica vanno usati con cautela.
• Antipertensivi come i beta-bloccanti: possono aumentare l’effetto ipotensivo, quindi è necessario il monitoraggio.
• Medicinali psicotropi e altri medicinali ad azione centrale: l’aldesleuchina agisce sul sistema nervoso centrale e può modificare la risposta ai medicinali psicotropi; monitorare.
• Mezzi di contrasto: usati dopo l’aldesleuchina possono far riemergere la tossicità osservata durante il trattamento, per lo più entro 2 settimane dall’ultima dose ma talvolta mesi dopo. I mezzi di contrasto non devono essere usati nelle 2 settimane successive al trattamento.
• Aldesleuchina ad alte dosi in sequenza con chemioterapia: sono state riportate reazioni di ipersensibilità (eritema, prurito, ipotensione) nelle ore successive alla chemioterapia con dacarbazina, cisplatino, tamoxifene e interferone alfa, e alcuni pazienti hanno richiesto un intervento medico.

L’aldesleuchina può essere usata solo sotto la supervisione di un medico qualificato con buona esperienza di chemioterapia antitumorale. Quando viene somministrata mediante infusione endovenosa continua, si raccomanda il ricovero in un’unità specializzata dotata dei mezzi di un’unità di terapia intensiva, in modo da poter seguire adeguatamente lo stato clinico e di laboratorio. Il trattamento sottocutaneo può essere somministrato a domicilio da operatori sanitari qualificati. La polvere viene ricostituita prima dell’uso (1,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili danno 18 milioni di UI/ml; la preparazione è descritta nel paragrafo 6.6 del RCP).

Dose raccomandata (adulti)

• Infusione endovenosa continua: 18 milioni di UI/m² nell’arco di 24 ore per 5 giorni, poi da 2 a 6 giorni senza aldesleuchina, quindi altri 5 giorni di infusione continua e 3 settimane senza aldesleuchina. Questo costituisce un ciclo di induzione. Dopo le 3 settimane senza trattamento del primo ciclo, deve essere somministrato un secondo ciclo di induzione.
• Mantenimento dopo l’induzione endovenosa: se la malattia risponde o è stabile, fino a 4 cicli di mantenimento (18 milioni di UI/m² in infusione continua per 5 giorni), con 4 settimane tra un ciclo e l’altro.
• Iniezione sottocutanea: 18 milioni di UI al giorno per 5 giorni, poi 2 giorni senza aldesleuchina. Nelle 3 settimane successive, 18 milioni di UI nei primi 2 giorni di ogni settimana e 9 milioni di UI nei giorni 3, 4 e 5, senza trattamento nei giorni 6 e 7. Dopo una settimana senza aldesleuchina, il ciclo di 4 settimane viene ripetuto. I pazienti che rispondono o sono stabili possono proseguire tali cicli come mantenimento.

Aggiustamenti della dose

• Se la dose raccomandata non è tollerata, la dose viene ridotta o il trattamento interrotto finché i segni di intolleranza non regrediscono. Non è noto in che misura la riduzione della dose modifichi il tasso di risposta e la sopravvivenza mediana.
• La decisione di riprendere tiene conto della gravità e della natura della tossicità. Gli effetti indesiderati possono essere gravi o potenzialmente letali ma sono trattabili, e di solito (anche se non sempre) scompaiono entro 1 o 2 giorni dalla sospensione.

Medicinali di supporto

Alla dose raccomandata febbre ed effetti gastrointestinali sono frequenti. Il paracetamolo può essere somministrato con l’aldesleuchina per ridurre la febbre, e la petidina può essere aggiunta per i brividi che la accompagnano. Gli antiemetici e gli antidiarroici trattano gli effetti gastrointestinali, e gli antistaminici possono essere utili in alcuni casi di eruzione cutanea pruriginosa.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale o epatica: nessuno studio formale di farmacocinetica, sicurezza o tollerabilità; i pazienti con compromissione preesistente richiedono uno stretto monitoraggio.
• Anziani: nessun confronto formale con i pazienti più giovani, e sono stati studiati pochi pazienti di età pari o superiore a 65 anni (i tassi di risposta erano simili). Prescrivere con cautela, perché la funzione renale ed epatica può diminuire con l’età e i pazienti più anziani possono essere più sensibili agli effetti indesiderati.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite.

Sindrome da perdita capillare

L’aldesleuchina può causare la sindrome da perdita capillare: perdita del tono vascolare con fuoriuscita di proteine plasmatiche e liquidi dai vasi, che provoca ipotensione, battito cardiaco accelerato e scarsa perfusione degli organi. Un caso grave è stato fatale. Di solito inizia entro poche ore dalla prima dose, con sintomi (ipotensione, tachicardia, dispnea, edema polmonare) riportati da 2 a 12 ore dopo. La funzione circolatoria e respiratoria deve essere attentamente monitorata, soprattutto con la somministrazione endovenosa. L’ipotensione a volte si corregge senza trattamento; in caso contrario si somministrano liquidi per via endovenosa con cautela, e i casi refrattari richiedono catecolamine a basso dosaggio, il cui uso prolungato o le dosi più elevate possono causare disturbi del ritmo cardiaco. Il beneficio dell’espansione del volume ematico deve essere valutato rispetto al rischio di edema polmonare, ascite e versamento pleurico o pericardico. Se queste misure falliscono, l’aldesleuchina viene sospesa.

Malattia autoimmune

L’aldesleuchina può peggiorare una malattia autoimmune esistente con complicanze potenzialmente letali e può riattivare una malattia di Crohn quiescente. Poiché non tutti i pazienti che sviluppano problemi autoimmuni correlati all’interleuchina-2 hanno un’anamnesi di tali problemi, la funzione tiroidea e le altre possibili condizioni autoimmuni devono essere monitorate attentamente.

Sistema nervoso centrale

Il trattamento deve essere interrotto in caso di grave letargia o sonnolenza, perché proseguire può portare al coma. L’aldesleuchina può peggiorare i sintomi di metastasi cerebrali non riconosciute o non trattate, quindi ogni paziente richiede innanzitutto una valutazione e un trattamento adeguati delle metastasi cerebrali. Possono verificarsi disturbi psichiatrici (irritabilità, confusione, depressione); di solito sono reversibili ma possono durare diversi giorni. L’aldesleuchina può modificare l’effetto dei medicinali psicotropi.

Funzione renale ed epatica

L’aldesleuchina causa aumenti reversibili delle transaminasi epatiche, della bilirubina, dell’urea e della creatinina e può alterare il metabolismo epatico o l’escrezione renale di altri medicinali. I medicinali con nota tossicità renale o epatica vengono usati con cautela, e i pazienti con compromissione preesistente vengono monitorati attentamente.

Infezioni

Qualsiasi infezione batterica esistente deve essere trattata prima di iniziare, perché può aumentare la tossicità. L’aldesleuchina può aumentare la frequenza o la gravità delle infezioni batteriche (sepsi, endocardite batterica, tromboflebite settica, peritonite, polmonite), soprattutto dopo uso endovenoso; i microrganismi sono Staphylococcus aureus o S. epidermidis e, talvolta, Escherichia coli. Le infezioni locali correlate al catetere sono più frequenti con l’infusione endovenosa continua, e gli antibiotici preventivi sono essenziali nei pazienti con cateteri centrali. L’iniezione sottocutanea causa spesso reazioni infiammatorie in sede di iniezione, talvolta con necrosi; cambiare le sedi di iniezione sul corpo le riduce.

Versamenti sierosi e metabolismo del glucosio

L’aldesleuchina può peggiorare i versamenti sierosi, che devono essere trattati prima di iniziare, in particolare quando un peggioramento potrebbe causare una grave insufficienza d’organo (per esempio un versamento pericardico). Può anche alterare il metabolismo del glucosio, quindi la glicemia viene monitorata, soprattutto nei pazienti con diabete.

Monitoraggio prima e durante il trattamento

• Prima del trattamento e periodicamente: un esame emocromocitometrico standard con formula leucocitaria e conta piastrinica (possono comparire anemia e trombocitopenia), chimica del sangue comprendente equilibrio idroelettrolitico, glucosio e test di funzionalità renale ed epatica, oltre agli esami abituali per l’adenocarcinoma renale metastatico.
• Prima del trattamento: radiografia del torace, ECG (con test da sforzo se necessario) ed emogasanalisi arteriosa. Anomalie o segni di ischemia cardiaca richiedono ulteriori esami per escludere una significativa coronaropatia.
• Durante il trattamento endovenoso: pressione arteriosa e polso regolari, funzione di altri organi compresi lo stato mentale e la diuresi, con misurazioni più frequenti se la pressione arteriosa scende. L’ipovolemia viene valutata mediante la pressione venosa centrale.
• Segni respiratori: i pazienti con rantoli, frequenza respiratoria aumentata o dispnea richiedono il monitoraggio della funzione polmonare, compresa la pulsossimetria e l’emogasanalisi arteriosa.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: uomini e donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza e gli studi di riproduzione negli animali sono insufficienti. Nei ratti l’aldesleuchina ha causato tossicità materna e letalità embrionale. Non deve essere usata in gravidanza a meno che il beneficio atteso per la madre giustifichi il potenziale rischio per il feto.
• Allattamento: non si sa nulla dell’escrezione nel latte materno. A causa del rischio sconosciuto di gravi effetti indesiderati nel neonato, l’allattamento non è consentito durante il trattamento.

Sodio

Ogni ml contiene meno di 23 mg di sodio, quindi il prodotto è considerato essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

L’aldesleuchina può agire sul sistema nervoso centrale. Possono verificarsi allucinazioni, sonnolenza, sincope e convulsioni, che possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti non devono guidare né usare macchinari finché questi effetti non sono scomparsi.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce. L’aldesleuchina è un prodotto a catena del freddo: mantenerlo a 2–8 °C durante il trasporto e la conservazione. Dopo la ricostituzione secondo le istruzioni, la stabilità fisico-chimica durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore a 2–30 °C (in frigorifero o a temperatura ambiente). Dal punto di vista microbiologico il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Presentazione: flaconcino monouso da 5 ml in vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma sintetica, in scatole da 1 o 10 flaconcini; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

45 mesi se non aperto. Dopo la ricostituzione il RCP indica 24 ore (paragrafo 6.3) e precisa che la soluzione diluita deve essere usata entro 48 ore dalla ricostituzione, compreso il tempo di infusione; per le condizioni vedere Condizioni di conservazione.

Solo su prescrizione medica (Rx), per l’uso sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza in chemioterapia antitumorale. L’aldesleuchina viene somministrata da operatori sanitari: l’infusione endovenosa continua viene somministrata in ospedale, preferibilmente in un’unità specializzata dotata di strutture di terapia intensiva, e il ciclo sottocutaneo può essere somministrato a domicilio da operatori sanitari qualificati. Viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra, in condizioni di catena del freddo (2–8 °C).