Алдеслейкін

Алдеслейкін — рекомбінантна форма людського інтерлейкіну-2 (IL-2), природного лімфокіну, що виробляється Т-клітинами. Його одержують методом рекомбінантної ДНК у штамі Escherichia coli, що несе ген людського IL-2, і його біологічна активність зіставна з активністю людського IL-2. У людей і тварин він спричиняє кілька дозозалежних імунних ефектів. У пухлинних моделях на мишах він зменшує ріст і поширення пухлини, проте, згідно з SmPC, точний механізм, за допомогою якого ця стимуляція імунітету спричиняє протипухлинну активність, ще невідомий.

Механізм дії

• Передача сигналу через рецептор: алдеслейкін зв’язується з рецептором IL-2 і зближує цитоплазматичні домени його бета- та гамма-ланцюгів. Це активує тирозинкіназу Jak3 і призводить до фосфорилювання залишків тирозину на бета-ланцюгу; активований рецепторний комплекс залучає сигнальні білки та стимулює ріст і диференціацію Т-клітин.
• Імунні ефекти: посилює проліферацію та цитотоксичність лімфоцитів, індукує активність лімфокін-активованих кілерів (LAK) і природних кілерів (NK) та індукує вироблення інтерферону гамма.
• Протипухлинна активність: показана в пухлинних моделях на мишах; механізм у пацієнтів не встановлений.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після короткої внутрішньовенної інфузії концентрації в плазмі високі, і білок швидко розподіляється в позасудинний простір. Після підшкірної ін’єкції пікові рівні досягаються через 2–6 годин, а абсолютна біодоступність становить 31–47 %.
• Розподіл: під час безперервної внутрішньовенної інфузії в постійній або зменшуваній дозі середня tmax становила 11 годин і 4,4 години, а концентрації в сироватці були в 3,20 та 1,95 раза вищими, ніж після підшкірної ін’єкції. Концентрації в сироватці після внутрішньовенного введення пропорційні дозі.
• Метаболізм і виведення: після внутрішньовенного болюса рівні в сироватці знижуються у дві фази, з періодом напіввиведення в альфа-фазі 13 хвилин і в бета-фазі 85 хвилин; 87 % кліренсу болюса припадає на альфа-фазу. Середній кліренс у пацієнтів із раком становить 155–420 мл/хв; у нещодавньому дослідженні у пацієнтів із метастатичним раком він становив 243,2–346,3 мл/хв за термінального періоду напіввиведення 100,4–123,9 хвилини. Основний шлях — нирки: білок розщеплюється до амінокислот у клітинах проксимальних канальців, а в сечі з’являється мало активного білка або він не з’являється зовсім.
• Підшкірна кінетика: однокамерна модель із періодом напівабсорбції 45 хвилин і періодом напіввиведення 3–5 годин.
• Особливі групи пацієнтів: жодне формальне дослідження не порівнювало фармакокінетику в літніх і молодших пацієнтів і не вивчало пацієнтів із нирковою або печінковою недостатністю.

• Метастатична аденокарцинома нирки (нирково-клітинний рак): лікування метастатичної аденокарциноми нирки. Режим дозування в SmPC стосується дорослих пацієнтів.
• Фактори ризику слабшої відповіді: три фактори пов’язані з нижчою частотою відповіді та коротшою медіаною виживання, причому і те, і інше знижується в міру збільшення кількості факторів: функціональний статус за шкалою ECOG 1 або вище (0 = нормальна активність; 1 = є симптоми, але пацієнт ходячий); метастази більш ніж в одному органі; і менш ніж 24 місяці між початковим діагнозом первинної пухлини та оцінкою пацієнта для лікування. Пацієнтів, у яких є всі три фактори, лікувати не можна.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Загальний стан: статус за шкалою ECOG 2 або вище.
• Статус за шкалою ECOG 1 або вище у поєднанні з метастазами більш ніж в одному органі та менш ніж 24 місяцями між початковим діагнозом первинної пухлини та оцінкою для лікування (всі три фактори ризику).
• Значущий анамнез або наявність тяжкого захворювання серця (у сумнівних випадках проводять навантажувальну пробу).
• Ознаки активної інфекції, що потребує антибактеріального лікування.
• PaO2 нижче 60 мм рт. ст. у спокої.
• Тяжка дисфункція життєво важливого органа.
• Метастази в головний мозок або судомний розлад, за винятком успішно пролікованих метастазів у головний мозок (нормальне сканування, стабільний неврологічний стан).

SmPC також рекомендує не застосовувати алдеслейкін у разі: лейкоцитів нижче 4 000/мм³, тромбоцитів нижче 100 000/мм³ або гематокриту нижче 30 %; відхилень сироваткового білірубіну чи креатиніну; трансплантації органа (алотрансплантата) в анамнезі; пацієнтів, яким, імовірно, буде потрібне лікування кортикостероїдами; та раніше наявного автоімунного захворювання.

Частота й тяжкість побічних ефектів залежать від шляху введення, дози та схеми. Більшість із них безпосередньо пов’язані з препаратом і можуть зникнути протягом 1–2 днів після припинення лікування. Серед 255 пацієнтів із метастатичною аденокарциномою нирки, які отримували лише алдеслейкін, 4 % (11 пацієнтів) померли від причин, пов’язаних із лікуванням; менш ніж 1 % пацієнтів, які отримували підшкірне лікування, померли від побічних ефектів.

Дуже часті (≥1/10): анемія, тромбоцитопенія; гіпотиреоз; анорексія; тривожність, сплутаність свідомості, депресія, безсоння; запаморочення, головний біль, парестезія, сонливість; тахікардія, аритмія, біль у грудній клітці; артеріальна гіпотензія; задишка, кашель; нудота з блюванням або без блювання, діарея, стоматит; еритема та висип, ексфоліативний дерматит, свербіж, пітливість; олігурія, підвищення рівня сечовини та креатиніну в крові; реакції, біль і запалення в місці ін’єкції (рідше при безперервній внутрішньовенній інфузії), гарячка з ознобом або без озноба, нездужання, астенія та втома, біль, набряк, збільшення маси тіла, зниження маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція дихальних шляхів, сепсис; лейкопенія, коагулопатія, включно з дисемінованим внутрішньосудинним згортанням, еозинофілія; гіпертиреоз; ацидоз, гіперглікемія, гіпокальціємія, гіперкальціємія, гіперкаліємія, зневоднення, гіпонатріємія, гіпофосфатемія; дратівливість, ажитація, галюцинації; нейропатія, непритомність, розлади мовлення, втрата смаку, летаргія; кон’юнктивіт; ціаноз, минущі зміни на ЕКГ, ішемія міокарда, серцебиття, серцево-судинні порушення, включно із серцевою недостатністю; флебіт, артеріальна гіпертензія; набряк легень, плевральний випіт, гіпоксія, кровохаркання, носова кровотеча, закладеність носа, риніт; дисфагія, диспепсія, запор, шлунково-кишкова кровотеча (включно з ректальною кровотечею та кривавим блюванням), асцит, хейліт, гастрит; підвищення активності трансаміназ, лужної фосфатази та лактатдегідрогенази, гіпербілірубінемія, гепатомегалія або гепатоспленомегалія; алопеція, кропив’янка; міалгія, артралгія; гематурія, ниркова недостатність, анурія; запалення слизових оболонок, вузлик у місці ін’єкції, гіпотермія, грипоподібні симптоми.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): нейтропенія; реакції гіперчутливості; гіпоглікемія; кома, судоми, параліч, міастенія; міокардит, кардіоміопатія, зупинка серця, перикардіальний випіт; тромбоз, тромбофлебіт, кровотеча; панкреатит, кишкова непрохідність, перфорація шлунково-кишкового тракту (включно з некрозом або гангреною); вітиліго, ангіоневротичний набряк; міопатія, міозит.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): агранулоцитоз, апластична анемія, гемолітична анемія, фебрильна нейтропенія; анафілаксія; цукровий діабет; ураження зорового нерва, включно з невритом зорового нерва; гіпокінезія шлуночків; тромбоемболія легеневої артерії, гострий респіраторний дистрес-синдром; активація неактивної хвороби Крона; холецистит, летальна печінкова недостатність; везикулобульозний висип, синдром Стівенса-Джонсона; некроз у місці ін’єкції.

Частота невідома: внутрішньочерепний або внутрішньомозковий крововилив, інсульт, лейкоенцефалопатія; тампонада серця; рабдоміоліз.

Синдром капілярного витоку може супроводжуватися порушеннями серцевого ритму, стенокардією, інфарктом міокарда, дихальною недостатністю, що потребує інтубації, шлунково-кишковою кровотечею, мезентеріальним інфарктом, нирковою недостатністю, набряками та змінами психічного стану; при підшкірному введенні він трапляється рідше й перебігає легше, ніж при безперервному внутрішньовенному. У літературі описано рідкісні випадки лейкоенцефалопатії, переважно в пацієнтів, яких лікували через ВІЛ-інфекцію і в яких були також інші фактори ризику.

• Цисплатин, вінбластин і дакарбазин: при одночасному застосуванні повідомлялося про летальний синдром лізису пухлини, тому така комбінація не рекомендується.
• Інтерферон альфа: тяжкий рабдоміоліз і ураження серця (інфаркт міокарда, міокардит, гіпокінезія шлуночків), імовірно, трапляються частіше при внутрішньовенному введенні алдеслейкіну з інтерфероном альфа. При цій комбінації спостерігалися загострення або перша поява автоімунних та запальних захворювань (IgA-гломерулонефрит, тяжка окулобульбарна міастенія, запальний артрит, тиреоїдит, бульозна пухирчатка, синдром Стівенса-Джонсона).
• Глюкокортикоїди: можуть знижувати ефективність алдеслейкіну, їх слід уникати. Якщо з’являються небезпечні для життя ознаки або симптоми, можна застосовувати дексаметазон доти, доки токсичні ефекти не стануть прийнятними.
• Гепатотоксичні, нефротоксичні, мієлотоксичні або кардіотоксичні препарати: можуть посилювати токсичність алдеслейкіну в тих самих органах. Оскільки алдеслейкін оборотно підвищує рівень трансаміназ, білірубіну, сечовини та креатиніну, печінковий метаболізм або ниркове виведення інших препаратів може змінитися; препарати з відомою токсичністю для нирок або печінки слід застосовувати з обережністю.
• Антигіпертензивні засоби, такі як бета-адреноблокатори: можуть посилювати гіпотензивний ефект, тому потрібен контроль.
• Психотропні та інші препарати центральної дії: алдеслейкін впливає на центральну нервову систему й може змінювати відповідь на психотропні препарати; потрібен контроль.
• Контрастні засоби: застосовані після алдеслейкіну, вони можуть повернути токсичність, яку спостерігали під час лікування, здебільшого протягом 2 тижнів після останньої дози, але іноді через місяці. Контрастні засоби не слід застосовувати протягом 2 тижнів після лікування.
• Послідовне введення високих доз алдеслейкіну з хіміотерапією: реакції гіперчутливості (еритема, свербіж, артеріальна гіпотензія) протягом кількох годин після хіміотерапії спостерігалися з дакарбазином, цисплатином, тамоксифеном та інтерфероном альфа, і деяким пацієнтам знадобилося медичне втручання.

Алдеслейкін можна застосовувати лише під наглядом кваліфікованого лікаря, який добре обізнаний із протипухлинною хіміотерапією. При введенні безперервною внутрішньовенною інфузією рекомендується госпіталізація до спеціалізованого відділення, що має можливості відділення інтенсивної терапії, щоб належним чином відстежувати клінічний і лабораторний стан. Підшкірне лікування може проводитися вдома кваліфікованими медичними працівниками. Порошок відновлюють перед застосуванням (1,2 мл води для ін’єкцій дають 18 млн МО/мл; приготування описано в розділі 6.6 SmPC).

Рекомендована доза (дорослі)

• Безперервна внутрішньовенна інфузія: 18 млн МО/м² протягом 24 годин упродовж 5 днів, потім 2–6 днів без алдеслейкіну, далі ще 5 днів безперервної інфузії та 3 тижні без алдеслейкіну. Це один індукційний цикл. Після 3 тижнів без лікування після першого циклу слід провести другий індукційний цикл.
• Підтримувальне лікування після внутрішньовенної індукції: якщо захворювання відповідає на лікування або стабільне, до 4 підтримувальних циклів (18 млн МО/м² у вигляді безперервної інфузії протягом 5 днів) із 4 тижнями між циклами.
• Підшкірна ін’єкція: 18 млн МО щодня протягом 5 днів, потім 2 дні без алдеслейкіну. Протягом наступних 3 тижнів — 18 млн МО в перші 2 дні кожного тижня та 9 млн МО в дні 3, 4 і 5, без лікування в дні 6 і 7. Після тижня без алдеслейкіну 4-тижневий цикл повторюють. Пацієнти, які відповідають на лікування або мають стабільний стан, можуть продовжувати такі цикли як підтримувальне лікування.

Корекція дози

• Якщо рекомендована доза не переноситься, дозу знижують або лікування переривають до зникнення ознак непереносимості. Невідомо, наскільки зниження дози змінює частоту відповіді та медіану виживання.
• Рішення про відновлення лікування враховує тяжкість і характер токсичності. Побічні ефекти можуть бути серйозними або небезпечними для життя, але піддаються лікуванню, і зазвичай (хоча й не завжди) минають протягом 1–2 днів після припинення.

Підтримувальні препарати

При рекомендованій дозі гарячка та шлунково-кишкові ефекти є звичайними. Парацетамол можна давати разом з алдеслейкіном, щоб знизити гарячку, а для озноба, що її супроводжує, можна додати петидин. Протиблювотні та протидіарейні засоби лікують шлунково-кишкові ефекти, а антигістамінні засоби можуть допомогти в деяких випадках свербіжного висипу.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова або печінкова недостатність: формальних досліджень фармакокінетики, безпеки чи переносимості немає; пацієнтам із раніше наявною недостатністю потрібне ретельне спостереження.
• Пацієнти літнього віку: формального порівняння з молодшими пацієнтами немає, і вивчено мало пацієнтів віком 65 років і старше (частота відповіді була подібною). Призначати з обережністю, оскільки функція нирок і печінки з віком може знижуватися, а пацієнти літнього віку можуть бути чутливішими до побічних ефектів.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність не встановлені.

Синдром капілярного витоку

Алдеслейкін може спричиняти синдром капілярного витоку: втрату судинного тонусу з виходом білків плазми та рідини з судин, що призводить до зниження артеріального тиску, прискореного серцебиття та поганої перфузії органів. Один тяжкий випадок закінчився летально. Зазвичай він починається протягом кількох годин після першої дози, а симптоми (артеріальна гіпотензія, тахікардія, задишка, набряк легень) відзначали через 2–12 годин. За функцією кровообігу та дихання потрібно ретельно спостерігати, особливо при внутрішньовенному введенні. Артеріальна гіпотензія іноді минає без лікування; в іншому разі обережно вводять рідини внутрішньовенно, а рефрактерні випадки потребують низьких доз катехоламінів, тривале застосування або вищі дози яких можуть спричинити порушення серцевого ритму. Користь від збільшення об’єму крові потрібно зіставляти з ризиком набряку легень, асциту та плеврального чи перикардіального випоту. Якщо ці заходи не допомагають, алдеслейкін скасовують.

Автоімунні захворювання

Алдеслейкін може погіршувати перебіг наявного автоімунного захворювання з потенційно небезпечними для життя ускладненнями та може реактивувати неактивну хворобу Крона. Оскільки не в усіх пацієнтів, у яких розвиваються автоімунні порушення, пов’язані з інтерлейкіном-2, вони були в анамнезі, потрібно ретельно контролювати функцію щитоподібної залози та інші можливі автоімунні стани.

Центральна нервова система

Лікування потрібно перервати при тяжкій летаргії або сонливості, оскільки продовження може призвести до коми. Алдеслейкін може посилювати симптоми нерозпізнаних або нелікованих метастазів у головний мозок, тому кожному пацієнту спочатку потрібні належна оцінка та лікування метастазів у головний мозок. Можуть виникати психічні порушення (дратівливість, сплутаність свідомості, депресія); зазвичай вони оборотні, але можуть тривати кілька днів. Алдеслейкін може змінювати дію психотропних препаратів.

Функція нирок і печінки

Алдеслейкін спричиняє оборотне підвищення рівня печінкових трансаміназ, білірубіну, сечовини та креатиніну й може змінювати печінковий метаболізм або ниркове виведення інших препаратів. Препарати з відомою токсичністю для нирок або печінки застосовують з обережністю, а за пацієнтами з раніше наявною недостатністю ретельно спостерігають.

Інфекції

Будь-яку наявну бактеріальну інфекцію потрібно лікувати до початку терапії, оскільки вона може посилювати токсичність. Алдеслейкін може підвищувати частоту або тяжкість бактеріальних інфекцій (сепсис, бактеріальний ендокардит, септичний тромбофлебіт, перитоніт, пневмонія), головним чином після внутрішньовенного застосування; збудниками є Staphylococcus aureus або S. epidermidis і, подекуди, Escherichia coli. Місцеві інфекції, пов’язані з катетером, частіше виникають при безперервній внутрішньовенній інфузії, а профілактичні антибіотики необхідні пацієнтам із центральними катетерами. Підшкірна ін’єкція часто спричиняє запальні реакції в місці ін’єкції, іноді з некрозом; зміна місць ін’єкцій на тілі зменшує їх.

Серозні випоти та метаболізм глюкози

Алдеслейкін може посилювати серозні випоти, які потрібно лікувати до початку терапії, особливо коли погіршення може призвести до серйозної недостатності органа (наприклад, перикардіальний випіт). Він також може порушувати метаболізм глюкози, тому контролюють рівень глюкози в крові, особливо в пацієнтів із цукровим діабетом.

Контроль до та під час лікування

• До лікування та періодично: стандартний аналіз крові з лейкоцитарною формулою та кількістю тромбоцитів (може розвинутися анемія та тромбоцитопенія), біохімічний аналіз крові, включно з водно-електролітним балансом, глюкозою та тестами функції нирок і печінки, на додачу до звичайних обстежень при метастатичній аденокарциномі нирки.
• До лікування: рентгенографія грудної клітки, ЕКГ (за потреби з навантажувальною пробою) та гази артеріальної крові. Відхилення або ознаки ішемії серця потребують додаткових обстежень для виключення значущої ішемічної хвороби серця.
• Під час внутрішньовенного лікування: регулярне вимірювання артеріального тиску та пульсу, функції інших органів, включно з психічним станом і діурезом, із частішими вимірюваннями, якщо артеріальний тиск знижується. Гіповолемію оцінюють за центральним венозним тиском.
• Дихальні ознаки: пацієнтам із хрипами, прискореним диханням або задишкою потрібен контроль функції легень, включно з пульсоксиметрією та газами артеріальної крові.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування.
• Вагітність: даних про вагітних жінок немає, а дослідження репродукції на тваринах недостатні. У щурів алдеслейкін спричиняв токсичність для матері та ембріональну летальність. Його не можна застосовувати під час вагітності, якщо очікувана користь для матері не виправдовує потенційний ризик для плода.
• Годування груддю: про виділення в грудне молоко нічого не відомо. Через невідомий ризик серйозних побічних ефектів у новонародженого годування груддю під час лікування не дозволяється.

Натрій

Кожен мл містить менше ніж 23 мг натрію, тому препарат вважається практично таким, що не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Алдеслейкін може впливати на центральну нервову систему. Можуть виникати галюцинації, сонливість, непритомність і судоми, які можуть погіршувати здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами. Пацієнтам не можна керувати транспортними засобами або працювати з механізмами, доки ці ефекти не минуть.

Зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Алдеслейкін — продукт холодового ланцюга: підтримувати температуру 2–8 °C під час транспортування та зберігання. Після відновлення згідно з інструкцією фізико-хімічну стабільність під час використання підтверджено протягом 48 годин за 2–30 °C (у холодильнику або за кімнатної температури). З мікробіологічної точки зору відновлений препарат слід використати негайно; якщо його не використано одразу, тривалість і умови зберігання перебувають у відповідальності користувача й зазвичай не повинні перевищувати 24 годин за 2–8 °C, якщо тільки відновлення не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах. Форма випуску: прозорий скляний флакон типу I об’ємом 5 мл для одноразового застосування з пробкою із синтетичної гуми, в упаковках по 1 або 10 флаконів; не всі форми випуску можуть постачатися на ринок.

45 місяців у невідкритому вигляді. Після відновлення SmPC вказує 24 години (розділ 6.3) і встановлює, що розведений розчин необхідно використати протягом 48 годин після відновлення, включно з часом інфузії; умови див. у розділі «Умови зберігання».

Лише за рецептом (Rx), для застосування під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід протипухлинної хіміотерапії. Алдеслейкін вводять медичні працівники: безперервну внутрішньовенну інфузію проводять у лікарні, переважно в спеціалізованому відділенні з можливостями інтенсивної терапії, а підшкірний курс можуть проводити вдома кваліфіковані медичні працівники. Він постачається до лікарні чи клініки, де його вводять, в умовах холодового ланцюга (2–8 °C).