Алдеслейкин

Алдеслейкин — рекомбинантная форма человеческого интерлейкина-2 (IL-2), природного лимфокина, вырабатываемого Т-клетками. Он получен методом рекомбинантной ДНК в штамме Escherichia coli, несущем ген человеческого IL-2, и его биологическая активность сопоставима с активностью человеческого IL-2. У людей и животных он вызывает несколько дозозависимых иммунных эффектов. В опухолевых моделях на мышах он уменьшает рост и распространение опухоли, однако, согласно SmPC, точный механизм, посредством которого эта стимуляция иммунитета вызывает противоопухолевую активность, пока не известен.

Механизм действия

• Передача сигнала через рецептор: алдеслейкин связывается с рецептором IL-2 и сближает цитоплазматические домены его бета- и гамма-цепей. Это активирует тирозинкиназу Jak3 и приводит к фосфорилированию остатков тирозина на бета-цепи; активированный рецепторный комплекс привлекает сигнальные белки и стимулирует рост и дифференцировку Т-клеток.
• Иммунные эффекты: усиливает пролиферацию и цитотоксичность лимфоцитов, индуцирует активность лимфокин-активированных киллеров (LAK) и естественных киллеров (NK) и индуцирует выработку интерферона гамма.
• Противоопухолевая активность: показана в опухолевых моделях на мышах; механизм у пациентов не установлен.

Фармакокинетика

• Всасывание: после короткой внутривенной инфузии концентрации в плазме высоки, и белок быстро распределяется во внесосудистое пространство. После подкожной инъекции пиковые уровни достигаются через 2–6 часов, а абсолютная биодоступность составляет 31–47 %.
• Распределение: при непрерывной внутривенной инфузии в постоянной или уменьшающейся дозе средняя tmax составила 11 часов и 4,4 часа, а концентрации в сыворотке были в 3,20 и 1,95 раза выше, чем после подкожной инъекции. Концентрации в сыворотке после внутривенного введения пропорциональны дозе.
• Метаболизм и выведение: после внутривенного болюса уровни в сыворотке снижаются в две фазы, с периодом полувыведения в альфа-фазе 13 минут и в бета-фазе 85 минут; 87 % клиренса болюса приходится на альфа-фазу. Средний клиренс у онкологических пациентов составляет 155–420 мл/мин; в недавнем исследовании у пациентов с метастатическим раком он составил 243,2–346,3 мл/мин при терминальном периоде полувыведения 100,4–123,9 минуты. Основной путь — почки: белок расщепляется до аминокислот в клетках проксимальных канальцев, и в моче появляется мало активного белка или он не появляется вовсе.
• Подкожная кинетика: однокамерная модель с периодом полувсасывания 45 минут и периодом полувыведения 3–5 часов.
• Особые группы пациентов: ни одно формальное исследование не сравнивало фармакокинетику у пожилых и более молодых пациентов и не изучало пациентов с почечной или печёночной недостаточностью.

• Метастатическая аденокарцинома почки (почечно-клеточный рак): лечение метастатической аденокарциномы почки. Режим дозирования в SmPC относится к взрослым пациентам.
• Факторы риска сниженного ответа: три фактора связаны с более низкой частотой ответа и более короткой медианой выживаемости, причём и то и другое снижается по мере увеличения числа факторов: функциональный статус по шкале ECOG 1 или выше (0 = нормальная активность; 1 = есть симптомы, но пациент ходячий); метастазы более чем в одном органе; и менее 24 месяцев между первоначальным диагнозом первичной опухоли и оценкой пациента для лечения. Пациентов, у которых имеются все три фактора, лечить нельзя.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Общее состояние: статус по шкале ECOG 2 или выше.
• Статус по шкале ECOG 1 или выше в сочетании с метастазами более чем в одном органе и менее чем 24 месяцами между первоначальным диагнозом первичной опухоли и оценкой для лечения (все три фактора риска).
• Значимый анамнез или наличие тяжёлого заболевания сердца (в сомнительных случаях проводят нагрузочную пробу).
• Признаки активной инфекции, требующей антибактериального лечения.
• PaO2 ниже 60 мм рт. ст. в покое.
• Тяжёлая дисфункция жизненно важного органа.
• Метастазы в головной мозг или судорожные расстройства, за исключением успешно леченных метастазов в головной мозг (нормальное сканирование, стабильное неврологическое состояние).

SmPC также рекомендует не применять алдеслейкин в случае: лейкоцитов ниже 4 000/мм³, тромбоцитов ниже 100 000/мм³ или гематокрита ниже 30 %; отклонений сывороточного билирубина или креатинина; трансплантации органа (аллотрансплантата) в анамнезе; пациентов, которым, вероятно, потребуется лечение кортикостероидами; и ранее существовавшего аутоиммунного заболевания.

Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от пути введения, дозы и схемы. Большинство из них напрямую связаны с препаратом и могут исчезнуть в течение 1–2 дней после прекращения лечения. Среди 255 пациентов с метастатической аденокарциномой почки, получавших только алдеслейкин, 4 % (11 пациентов) умерли от причин, связанных с лечением; менее 1 % пациентов, получавших подкожное лечение, умерли от побочных эффектов.

Очень частые (≥1/10): анемия, тромбоцитопения; гипотиреоз; анорексия; тревожность, спутанность сознания, депрессия, бессонница; головокружение, головная боль, парестезия, сонливость; тахикардия, аритмия, боль в груди; артериальная гипотензия; одышка, кашель; тошнота с рвотой или без рвоты, диарея, стоматит; эритема и сыпь, эксфолиативный дерматит, зуд, потливость; олигурия, повышение уровня мочевины и креатинина в крови; реакции, боль и воспаление в месте инъекции (реже при непрерывной внутривенной инфузии), лихорадка с ознобом или без озноба, недомогание, астения и утомляемость, боль, отёки, увеличение массы тела, снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция дыхательных путей, сепсис; лейкопения, коагулопатия, включая диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, эозинофилия; гипертиреоз; ацидоз, гипергликемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, гиперкалиемия, обезвоживание, гипонатриемия, гипофосфатемия; раздражительность, ажитация, галлюцинации; нейропатия, обморок, расстройства речи, потеря вкуса, летаргия; конъюнктивит; цианоз, преходящие изменения ЭКГ, ишемия миокарда, сердцебиение, сердечно-сосудистые нарушения, включая сердечную недостаточность; флебит, артериальная гипертензия; отёк лёгких, плевральный выпот, гипоксия, кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа, ринит; дисфагия, диспепсия, запор, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение и кровавую рвоту), асцит, хейлит, гастрит; повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия, гепатомегалия или гепатоспленомегалия; алопеция, крапивница; миалгия, артралгия; гематурия, почечная недостаточность, анурия; воспаление слизистых оболочек, узелок в месте инъекции, гипотермия, гриппоподобные симптомы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): нейтропения; реакции гиперчувствительности; гипогликемия; кома, судороги, паралич, миастения; миокардит, кардиомиопатия, остановка сердца, перикардиальный выпот; тромбоз, тромбофлебит, кровотечение; панкреатит, кишечная непроходимость, перфорация желудочно-кишечного тракта (включая некроз или гангрену); витилиго, ангионевротический отёк; миопатия, миозит.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения; анафилаксия; сахарный диабет; поражение зрительного нерва, включая неврит зрительного нерва; гипокинезия желудочков; тромбоэмболия лёгочной артерии, острый респираторный дистресс-синдром; активация неактивной болезни Крона; холецистит, летальная печёночная недостаточность; везикулобуллёзная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона; некроз в месте инъекции.

Частота неизвестна: внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние, инсульт, лейкоэнцефалопатия; тампонада сердца; рабдомиолиз.

Синдром капиллярной утечки может сопровождаться нарушениями сердечного ритма, стенокардией, инфарктом миокарда, дыхательной недостаточностью, требующей интубации, желудочно-кишечным кровотечением, мезентериальным инфарктом, почечной недостаточностью, отёками и изменениями психического состояния; при подкожном введении он встречается реже и протекает легче, чем при непрерывном внутривенном. В литературе описаны редкие случаи лейкоэнцефалопатии, в основном у пациентов, получавших лечение по поводу ВИЧ-инфекции, у которых были и другие факторы риска.

• Цисплатин, винбластин и дакарбазин: при одновременном применении сообщалось о летальном синдроме лизиса опухоли, поэтому такая комбинация не рекомендуется.
• Интерферон альфа: тяжёлый рабдомиолиз и повреждение сердца (инфаркт миокарда, миокардит, гипокинезия желудочков), по-видимому, встречаются чаще при внутривенном введении алдеслейкина с интерфероном альфа. При этой комбинации наблюдались обострение или первое появление аутоиммунных и воспалительных заболеваний (IgA-гломерулонефрит, тяжёлая окулобульбарная миастения, воспалительный артрит, тиреоидит, буллёзная пузырчатка, синдром Стивенса-Джонсона).
• Глюкокортикоиды: могут снижать эффективность алдеслейкина, их следует избегать. Если появляются опасные для жизни признаки или симптомы, можно применять дексаметазон до тех пор, пока токсические эффекты не станут приемлемыми.
• Гепатотоксичные, нефротоксичные, миелотоксичные или кардиотоксичные препараты: могут усиливать токсичность алдеслейкина в тех же органах. Поскольку алдеслейкин обратимо повышает уровень трансаминаз, билирубина, мочевины и креатинина, печёночный метаболизм или почечное выведение других препаратов может измениться; препараты с известной токсичностью для почек или печени следует применять с осторожностью.
• Антигипертензивные средства, такие как бета-адреноблокаторы: могут усиливать гипотензивный эффект, поэтому необходим контроль.
• Психотропные и другие препараты центрального действия: алдеслейкин влияет на центральную нервную систему и может изменять ответ на психотропные препараты; необходим контроль.
• Контрастные средства: применённые после алдеслейкина, они могут вернуть токсичность, наблюдавшуюся во время лечения, чаще всего в течение 2 недель после последней дозы, но иногда спустя месяцы. Контрастные средства не следует применять в течение 2 недель после лечения.
• Последовательное введение высоких доз алдеслейкина с химиотерапией: реакции гиперчувствительности (эритема, зуд, артериальная гипотензия) в течение нескольких часов после химиотерапии наблюдались с дакарбазином, цисплатином, тамоксифеном и интерфероном альфа, и некоторым пациентам потребовалось медицинское вмешательство.

Алдеслейкин можно применять только под наблюдением квалифицированного врача, хорошо знакомого с противоопухолевой химиотерапией. При введении непрерывной внутривенной инфузией рекомендуется госпитализация в специализированное отделение, располагающее возможностями отделения интенсивной терапии, чтобы можно было должным образом отслеживать клиническое и лабораторное состояние. Подкожное лечение может проводиться на дому квалифицированными медицинскими работниками. Порошок восстанавливают перед применением (1,2 мл воды для инъекций дают 18 млн МЕ/мл; приготовление описано в разделе 6.6 SmPC).

Рекомендуемая доза (взрослые)

• Непрерывная внутривенная инфузия: 18 млн МЕ/м² в течение 24 часов на протяжении 5 дней, затем 2–6 дней без алдеслейкина, затем ещё 5 дней непрерывной инфузии и 3 недели без алдеслейкина. Это один индукционный цикл. После 3 недель без лечения после первого цикла следует провести второй индукционный цикл.
• Поддерживающее лечение после внутривенной индукции: если заболевание отвечает на лечение или стабильно, до 4 поддерживающих циклов (18 млн МЕ/м² в виде непрерывной инфузии в течение 5 дней) с 4 неделями между циклами.
• Подкожная инъекция: 18 млн МЕ ежедневно в течение 5 дней, затем 2 дня без алдеслейкина. В течение следующих 3 недель — 18 млн МЕ в первые 2 дня каждой недели и 9 млн МЕ в дни 3, 4 и 5, без лечения в дни 6 и 7. После недели без алдеслейкина 4-недельный цикл повторяют. Пациенты, отвечающие на лечение или со стабильным состоянием, могут продолжать такие циклы в качестве поддерживающего лечения.

Коррекция дозы

• Если рекомендуемая доза не переносится, дозу снижают или лечение прерывают до исчезновения признаков непереносимости. Неизвестно, насколько снижение дозы изменяет частоту ответа и медиану выживаемости.
• Решение о возобновлении лечения учитывает тяжесть и характер токсичности. Побочные эффекты могут быть серьёзными или опасными для жизни, но поддаются лечению, и обычно (хотя и не всегда) проходят в течение 1–2 дней после прекращения.

Поддерживающие препараты

При рекомендуемой дозе лихорадка и желудочно-кишечные эффекты обычны. Парацетамол можно давать вместе с алдеслейкином, чтобы снизить лихорадку, а для сопровождающего её озноба можно добавить петидин. Противорвотные и противодиарейные средства лечат желудочно-кишечные эффекты, а антигистаминные средства могут помочь в некоторых случаях зудящей сыпи.

Особые группы пациентов

• Почечная или печёночная недостаточность: формальных исследований фармакокинетики, безопасности или переносимости нет; пациентам с ранее существовавшей недостаточностью требуется тщательное наблюдение.
• Пожилые пациенты: формального сравнения с более молодыми пациентами нет, и изучено мало пациентов в возрасте 65 лет и старше (частота ответа была сходной). Назначать с осторожностью, так как функция почек и печени с возрастом может снижаться, а пожилые пациенты могут быть более чувствительны к побочным эффектам.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность не установлены.

Синдром капиллярной утечки

Алдеслейкин может вызывать синдром капиллярной утечки: потерю сосудистого тонуса с выходом белков плазмы и жидкости из сосудов, приводящую к снижению артериального давления, учащённому сердцебиению и плохой перфузии органов. Один тяжёлый случай закончился летально. Обычно он начинается в течение нескольких часов после первой дозы, а симптомы (артериальная гипотензия, тахикардия, одышка, отёк лёгких) отмечались через 2–12 часов. За функцией кровообращения и дыхания необходимо тщательно наблюдать, особенно при внутривенном введении. Артериальная гипотензия иногда проходит без лечения; в противном случае осторожно вводят жидкости внутривенно, а рефрактерные случаи требуют низких доз катехоламинов, длительное применение или более высокие дозы которых могут вызвать нарушения сердечного ритма. Пользу от увеличения объёма крови необходимо сопоставлять с риском отёка лёгких, асцита и плеврального или перикардиального выпота. Если эти меры не помогают, алдеслейкин отменяют.

Аутоиммунные заболевания

Алдеслейкин может ухудшать течение существующего аутоиммунного заболевания с потенциально опасными для жизни осложнениями и может реактивировать неактивную болезнь Крона. Поскольку не у всех пациентов, у которых развиваются аутоиммунные нарушения, связанные с интерлейкином-2, они были в анамнезе, необходимо тщательно контролировать функцию щитовидной железы и другие возможные аутоиммунные состояния.

Центральная нервная система

Лечение необходимо прервать при тяжёлой летаргии или сонливости, поскольку продолжение может привести к коме. Алдеслейкин может усиливать симптомы нераспознанных или нелеченых метастазов в головной мозг, поэтому каждому пациенту сначала необходимы надлежащая оценка и лечение метастазов в головной мозг. Могут возникать психические нарушения (раздражительность, спутанность сознания, депрессия); обычно они обратимы, но могут длиться несколько дней. Алдеслейкин может изменять действие психотропных препаратов.

Функция почек и печени

Алдеслейкин вызывает обратимое повышение уровня печёночных трансаминаз, билирубина, мочевины и креатинина и может изменять печёночный метаболизм или почечное выведение других препаратов. Препараты с известной токсичностью для почек или печени применяют с осторожностью, а за пациентами с ранее существовавшей недостаточностью тщательно наблюдают.

Инфекции

Любую существующую бактериальную инфекцию необходимо лечить до начала терапии, поскольку она может усиливать токсичность. Алдеслейкин может повышать частоту или тяжесть бактериальных инфекций (сепсис, бактериальный эндокардит, септический тромбофлебит, перитонит, пневмония), главным образом после внутривенного применения; возбудителями являются Staphylococcus aureus или S. epidermidis и, порой, Escherichia coli. Местные инфекции, связанные с катетером, чаще возникают при непрерывной внутривенной инфузии, а профилактические антибиотики необходимы у пациентов с центральными катетерами. Подкожная инъекция часто вызывает воспалительные реакции в месте инъекции, иногда с некрозом; смена мест инъекций по телу их уменьшает.

Серозные выпоты и метаболизм глюкозы

Алдеслейкин может усиливать серозные выпоты, которые необходимо лечить до начала терапии, особенно когда ухудшение может привести к серьёзной недостаточности органа (например, перикардиальный выпот). Он также может нарушать метаболизм глюкозы, поэтому контролируют уровень глюкозы в крови, особенно у пациентов с диабетом.

Контроль до и во время лечения

• До лечения и периодически: стандартный анализ крови с лейкоцитарной формулой и числом тромбоцитов (может развиться анемия и тромбоцитопения), биохимический анализ крови, включая водно-электролитный баланс, глюкозу и тесты функции почек и печени, в дополнение к обычным обследованиям при метастатической аденокарциноме почки.
• До лечения: рентгенография грудной клетки, ЭКГ (при необходимости с нагрузочной пробой) и газы артериальной крови. Отклонения или признаки ишемии сердца требуют дополнительных обследований для исключения значимой ишемической болезни сердца.
• Во время внутривенного лечения: регулярное измерение артериального давления и пульса, функции других органов, включая психическое состояние и диурез, с более частыми измерениями при снижении артериального давления. Гиповолемию оценивают по центральному венозному давлению.
• Дыхательные признаки: пациентам с хрипами, учащённым дыханием или одышкой необходим контроль функции лёгких, включая пульсоксиметрию и газы артериальной крови.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: мужчины и женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения.
• Беременность: данных о беременных женщинах нет, а исследования репродукции на животных недостаточны. У крыс алдеслейкин вызывал токсичность для матери и эмбриональную летальность. Его нельзя применять при беременности, если ожидаемая польза для матери не оправдывает потенциальный риск для плода.
• Грудное вскармливание: о выделении в грудное молоко ничего не известно. Из-за неизвестного риска серьёзных побочных эффектов у новорождённого грудное вскармливание во время лечения не допускается.

Натрий

Каждый мл содержит менее 23 мг натрия, поэтому препарат считается практически не содержащим натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Алдеслейкин может влиять на центральную нервную систему. Могут возникать галлюцинации, сонливость, обмороки и судороги, которые могут нарушать способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Пациентам нельзя управлять транспортными средствами или работать с механизмами, пока эти эффекты не пройдут.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Алдеслейкин — продукт холодовой цепи: поддерживать температуру 2–8 °C во время транспортировки и хранения. После восстановления согласно инструкции физико-химическая стабильность при использовании подтверждена в течение 48 часов при 2–30 °C (в холодильнике или при комнатной температуре). С микробиологической точки зрения восстановленный препарат следует использовать немедленно; если он не использован сразу, сроки и условия хранения находятся в ответственности пользователя и, как правило, не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только восстановление не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Форма выпуска: прозрачный стеклянный флакон типа I объёмом 5 мл для однократного применения с пробкой из синтетической резины, в упаковках по 1 или 10 флаконов; не все формы выпуска могут поставляться на рынок.

45 месяцев в невскрытом виде. После восстановления SmPC указывает 24 часа (раздел 6.3) и устанавливает, что разведённый раствор необходимо использовать в течение 48 часов после восстановления, включая время инфузии; условия см. в разделе «Условия хранения».

Только по рецепту (Rx), для применения под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт противоопухолевой химиотерапии. Алдеслейкин вводят медицинские работники: непрерывную внутривенную инфузию проводят в больнице, предпочтительно в специализированном отделении с возможностями интенсивной терапии, а подкожный курс могут проводить на дому квалифицированные медицинские работники. Он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, в условиях холодовой цепи (2–8 °C).