Aldesleukine

L’aldesleukine est une forme recombinante de l’interleukine-2 humaine (IL-2), une lymphokine naturelle produite par les lymphocytes T. Elle est produite par la technologie de l’ADN recombinant dans une souche d’Escherichia coli porteuse du gène de l’IL-2 humaine, et son activité biologique est comparable à celle de l’IL-2 humaine. Chez l’homme et chez l’animal, elle produit plusieurs effets immunitaires dépendants de la dose. Dans des modèles tumoraux murins, elle réduit la croissance et la dissémination tumorales, mais le RCP indique que le mécanisme précis par lequel cette stimulation immunitaire produit une activité antitumorale n’est pas encore connu.

Mécanisme d’action

• Signalisation du récepteur : l’aldesleukine se lie au récepteur de l’IL-2 et rapproche les domaines cytoplasmiques de ses chaînes bêta et gamma. Cela active la tyrosine kinase Jak3 et conduit à la phosphorylation de résidus tyrosine de la chaîne bêta ; le complexe récepteur activé recrute des protéines de signalisation et stimule la croissance et la différenciation des lymphocytes T.
• Effets immunitaires : elle renforce la prolifération et la cytotoxicité des lymphocytes, induit l’activité des cellules tueuses activées par les lymphokines (LAK) et des cellules tueuses naturelles (NK) et induit la production d’interféron gamma.
• Activité antitumorale : démontrée dans des modèles tumoraux murins ; le mécanisme chez les patients n’est pas établi.

Pharmacocinétique

• Absorption : après une courte perfusion intraveineuse, les concentrations plasmatiques sont élevées et la protéine se distribue rapidement dans l’espace extravasculaire. Après injection sous-cutanée, les pics sont atteints 2 à 6 heures plus tard et la biodisponibilité absolue est de 31 à 47 %.
• Distribution : lors d’une perfusion intraveineuse continue à dose constante ou décroissante, le tmax moyen était de 11 heures et de 4,4 heures, et les concentrations sériques étaient 3,20 et 1,95 fois plus élevées qu’après une injection sous-cutanée. Les concentrations sériques après administration intraveineuse sont proportionnelles à la dose.
• Métabolisme et élimination : après un bolus intraveineux, les concentrations sériques diminuent en deux phases, avec une demi-vie alpha de 13 minutes et une demi-vie bêta de 85 minutes ; 87 % de la clairance d’un bolus survient pendant la phase alpha. La clairance moyenne chez les patients cancéreux est de 155 à 420 ml/min ; dans une étude récente chez des patients atteints d’un cancer métastatique, elle était de 243,2 à 346,3 ml/min, avec une demi-vie terminale de 100,4 à 123,9 minutes. Le rein est la voie principale : la protéine est dégradée en acides aminés dans les cellules des tubules proximaux, et peu ou pas de protéine active apparaît dans les urines.
• Cinétique sous-cutanée : un modèle à un compartiment, avec une demi-vie d’absorption de 45 minutes et une demi-vie d’élimination de 3 à 5 heures.
• Populations particulières : aucune étude formelle n’a comparé la pharmacocinétique chez les patients âgés et plus jeunes ni examiné les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

• Adénocarcinome rénal métastatique (carcinome à cellules rénales) : traitement de l’adénocarcinome rénal métastatique. La posologie du RCP concerne les patients adultes.
• Facteurs de risque d’une réponse moindre : trois facteurs sont associés à un taux de réponse plus faible et à une survie médiane plus courte, et tous deux diminuent à mesure que le nombre de facteurs augmente : un indice de performance ECOG de 1 ou plus (0 = activité normale ; 1 = symptomatique mais ambulatoire) ; des métastases dans plus d’un organe ; et moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et l’évaluation du patient pour le traitement. Les patients qui présentent les trois facteurs ne doivent pas être traités.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• État général : indice de performance ECOG de 2 ou plus.
• Indice de performance ECOG de 1 ou plus associé à des métastases dans plus d’un organe et à moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et l’évaluation pour le traitement (les trois facteurs de risque).
• Antécédents significatifs ou présence d’une cardiopathie sévère (une épreuve d’effort est réalisée dans les cas douteux).
• Signes d’infection active nécessitant un traitement antibiotique.
• PaO2 inférieure à 60 mmHg au repos.
• Dysfonctionnement sévère d’un organe vital.
• Métastases cérébrales ou trouble convulsif, sauf métastases cérébrales traitées avec succès (scanner normal, état neurologique stable).

Le RCP recommande également de ne pas utiliser l’aldesleukine en cas de : globules blancs inférieurs à 4 000/mm³, plaquettes inférieures à 100 000/mm³ ou hématocrite inférieur à 30 % ; bilirubine ou créatinine sériques anormales ; antécédent d’allogreffe d’organe ; patients susceptibles de nécessiter un traitement par corticoïdes ; et maladie auto-immune préexistante.

La fréquence et la gravité des effets indésirables dépendent de la voie d’administration, de la dose et du schéma. La plupart sont directement liés au produit et peuvent disparaître dans les 1 à 2 jours suivant l’arrêt du traitement. Parmi 255 patients atteints d’un adénocarcinome rénal métastatique ayant reçu l’aldesleukine seule, 4 % (11 patients) sont décédés de causes liées au traitement ; moins de 1 % des patients traités par voie sous-cutanée sont décédés d’effets indésirables.

Très fréquents (≥1/10) : anémie, thrombocytopénie ; hypothyroïdie ; anorexie ; anxiété, confusion, dépression, insomnie ; sensations vertigineuses, céphalées, paresthésie, somnolence ; tachycardie, arythmie, douleur thoracique ; hypotension ; dyspnée, toux ; nausées avec ou sans vomissements, diarrhée, stomatite ; érythème et éruption cutanée, dermatite exfoliative, prurit, sueurs ; oligurie, élévation de l’urée et de la créatinine sanguines ; réactions, douleur et inflammation au site d’injection (moins fréquentes avec la perfusion intraveineuse continue), fièvre avec ou sans frissons, malaise, asthénie et fatigue, douleur, œdème, prise de poids, perte de poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection des voies respiratoires, sepsis ; leucopénie, coagulopathie dont coagulation intravasculaire disséminée, éosinophilie ; hyperthyroïdie ; acidose, hyperglycémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, déshydratation, hyponatrémie, hypophosphatémie ; irritabilité, agitation, hallucinations ; neuropathie, syncope, troubles de la parole, perte du goût, léthargie ; conjonctivite ; cyanose, modifications transitoires de l’ECG, ischémie myocardique, palpitations, troubles cardiovasculaires dont insuffisance cardiaque ; phlébite, hypertension ; œdème pulmonaire, épanchement pleural, hypoxie, hémoptysie, épistaxis, congestion nasale, rhinite ; dysphagie, dyspepsie, constipation, hémorragie gastro-intestinale (dont hémorragie rectale et hématémèse), ascite, chéilite, gastrite ; élévation des transaminases, des phosphatases alcalines et de la lactate déshydrogénase, hyperbilirubinémie, hépatomégalie ou hépatosplénomégalie ; alopécie, urticaire ; myalgie, arthralgie ; hématurie, insuffisance rénale, anurie ; inflammation des muqueuses, nodule au site d’injection, hypothermie, syndrome pseudo-grippal.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : neutropénie ; réactions d’hypersensibilité ; hypoglycémie ; coma, convulsions, paralysie, myasthénie ; myocardite, cardiomyopathie, arrêt cardiaque, épanchement péricardique ; thrombose, thrombophlébite, hémorragie ; pancréatite, occlusion intestinale, perforation gastro-intestinale (dont nécrose ou gangrène) ; vitiligo, angiœdème ; myopathie, myosite.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, neutropénie fébrile ; anaphylaxie ; diabète sucré ; atteinte du nerf optique dont névrite optique ; hypokinésie ventriculaire ; embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë ; activation d’une maladie de Crohn quiescente ; cholécystite, insuffisance hépatique fatale ; éruption vésiculo-bulleuse, syndrome de Stevens-Johnson ; nécrose au site d’injection.

Fréquence indéterminée : hémorragie intracrânienne ou cérébrale, accident vasculaire cérébral, leucoencéphalopathie ; tamponnade cardiaque ; rhabdomyolyse.

Le syndrome de fuite capillaire peut s’accompagner d’arythmies cardiaques, d’angor, d’infarctus du myocarde, d’insuffisance respiratoire nécessitant une intubation, d’hémorragie gastro-intestinale, d’infarctus mésentérique, d’insuffisance rénale, d’œdème et de modifications de l’état mental ; il est moins fréquent et moins sévère avec l’administration sous-cutanée qu’avec l’administration intraveineuse continue. De rares cas de leucoencéphalopathie ont été rapportés dans la littérature, surtout chez des patients traités pour une infection par le VIH qui présentaient également d’autres facteurs de risque.

• Cisplatine, vinblastine et dacarbazine : un syndrome de lyse tumorale fatal a été rapporté lors de l’utilisation concomitante ; l’association n’est donc pas recommandée.
• Interféron alfa : une rhabdomyolyse sévère et des atteintes cardiaques (infarctus du myocarde, myocardite, hypokinésie ventriculaire) semblent plus fréquentes avec l’aldesleukine intraveineuse associée à l’interféron alfa. Une exacerbation ou une première apparition de maladies auto-immunes et inflammatoires (glomérulonéphrite à IgA, myasthénie oculo-bulbaire sévère, arthrite inflammatoire, thyroïdite, pemphigus bulleux, syndrome de Stevens-Johnson) a été observée avec l’association.
• Glucocorticoïdes : peuvent réduire l’efficacité de l’aldesleukine et doivent être évités. Si des signes ou symptômes engageant le pronostic vital apparaissent, la dexaméthasone peut être utilisée jusqu’à ce que les effets toxiques deviennent acceptables.
• Médicaments hépatotoxiques, néphrotoxiques, myélotoxiques ou cardiotoxiques : peuvent aggraver la toxicité de l’aldesleukine sur les mêmes organes. Comme l’aldesleukine augmente de façon réversible les transaminases, la bilirubine, l’urée et la créatinine, le métabolisme hépatique ou l’excrétion rénale d’autres médicaments peut changer ; les médicaments connus pour leur toxicité rénale ou hépatique doivent être utilisés avec prudence.
• Antihypertenseurs comme les bêtabloquants : peuvent augmenter l’effet hypotenseur ; une surveillance est donc nécessaire.
• Médicaments psychotropes et autres médicaments à action centrale : l’aldesleukine agit sur le système nerveux central et peut modifier la réponse aux médicaments psychotropes ; surveiller.
• Produits de contraste : utilisés après l’aldesleukine, ils peuvent faire réapparaître la toxicité observée pendant le traitement, le plus souvent dans les 2 semaines suivant la dernière dose mais parfois des mois plus tard. Les produits de contraste ne doivent pas être utilisés pendant les 2 semaines suivant le traitement.
• Aldesleukine à haute dose en séquence avec une chimiothérapie : des réactions d’hypersensibilité (érythème, démangeaisons, hypotension) survenant dans les heures suivant la chimiothérapie ont été rapportées avec la dacarbazine, le cisplatine, le tamoxifène et l’interféron alfa, et certains patients ont nécessité une intervention médicale.

L’aldesleukine ne peut être utilisée que sous la surveillance d’un médecin qualifié et bien rompu à la chimiothérapie anticancéreuse. Lorsqu’elle est administrée par perfusion intraveineuse continue, une hospitalisation dans une unité spécialisée disposant des moyens d’une unité de soins intensifs est recommandée afin de pouvoir suivre correctement l’état clinique et biologique. Le traitement sous-cutané peut être administré à domicile par des professionnels de santé qualifiés. La poudre est reconstituée avant utilisation (1,2 ml d’eau pour préparations injectables donnent 18 millions d’UI/ml ; la préparation est décrite à la rubrique 6.6 du RCP).

Dose recommandée (adultes)

• Perfusion intraveineuse continue : 18 millions d’UI/m² sur 24 heures pendant 5 jours, puis 2 à 6 jours sans aldesleukine, puis 5 jours supplémentaires de perfusion continue et 3 semaines sans aldesleukine. Cela constitue un cycle d’induction. Après les 3 semaines sans traitement du premier cycle, un deuxième cycle d’induction doit être administré.
• Entretien après l’induction intraveineuse : si la maladie répond ou est stable, jusqu’à 4 cycles d’entretien (18 millions d’UI/m² en perfusion continue pendant 5 jours), avec 4 semaines entre les cycles.
• Injection sous-cutanée : 18 millions d’UI par jour pendant 5 jours, puis 2 jours sans aldesleukine. Au cours des 3 semaines suivantes, 18 millions d’UI les 2 premiers jours de chaque semaine et 9 millions d’UI les jours 3, 4 et 5, sans traitement les jours 6 et 7. Après une semaine sans aldesleukine, le cycle de 4 semaines est répété. Les patients qui répondent ou sont stables peuvent poursuivre de tels cycles en entretien.

Ajustements de dose

• Si la dose recommandée n’est pas tolérée, la dose est réduite ou le traitement interrompu jusqu’à la disparition des signes d’intolérance. On ignore dans quelle mesure la réduction de dose modifie le taux de réponse et la survie médiane.
• La décision de reprendre tient compte de la sévérité et de la nature de la toxicité. Les effets indésirables peuvent être graves ou engager le pronostic vital mais sont traitables, et ils disparaissent généralement (mais pas toujours) dans les 1 à 2 jours suivant l’arrêt.

Médicaments de soutien

À la dose recommandée, la fièvre et les effets gastro-intestinaux sont fréquents. Le paracétamol peut être administré avec l’aldesleukine pour réduire la fièvre, et la péthidine peut être ajoutée pour les frissons qui l’accompagnent. Les antiémétiques et les antidiarrhéiques traitent les effets gastro-intestinaux, et les antihistaminiques peuvent aider dans certains cas d’éruption prurigineuse.

Populations particulières

• Insuffisance rénale ou hépatique : aucune étude formelle de pharmacocinétique, de sécurité ou de tolérance ; les patients atteints d’une insuffisance préexistante nécessitent une surveillance étroite.
• Sujets âgés : aucune comparaison formelle avec des patients plus jeunes, et peu de patients âgés de 65 ans ou plus ont été étudiés (les taux de réponse étaient similaires). Prescrire avec prudence, car les fonctions rénale et hépatique peuvent diminuer avec l’âge et les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets indésirables.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.

Syndrome de fuite capillaire

L’aldesleukine peut provoquer un syndrome de fuite capillaire : perte du tonus vasculaire avec fuite de protéines plasmatiques et de liquide hors des vaisseaux, entraînant une hypotension, une tachycardie et une mauvaise perfusion des organes. Un cas sévère a été fatal. Il débute habituellement dans les heures suivant la première dose, avec des symptômes (hypotension, tachycardie, dyspnée, œdème pulmonaire) rapportés 2 à 12 heures plus tard. La fonction circulatoire et respiratoire doit être étroitement surveillée, en particulier avec l’administration intraveineuse. L’hypotension se corrige parfois sans traitement ; sinon, des liquides sont administrés par voie intraveineuse avec précaution, et les cas réfractaires nécessitent de faibles doses de catécholamines, dont l’utilisation prolongée ou les doses plus élevées peuvent entraîner des troubles du rythme cardiaque. Le bénéfice d’une expansion du volume sanguin doit être mis en balance avec le risque d’œdème pulmonaire, d’ascite et d’épanchement pleural ou péricardique. Si ces mesures échouent, l’aldesleukine est arrêtée.

Maladie auto-immune

L’aldesleukine peut aggraver une maladie auto-immune existante avec des complications pouvant engager le pronostic vital, et peut réactiver une maladie de Crohn quiescente. Comme tous les patients qui développent des problèmes auto-immuns liés à l’interleukine-2 n’en ont pas d’antécédents, la fonction thyroïdienne et les autres affections auto-immunes possibles doivent être étroitement surveillées.

Système nerveux central

Le traitement doit être interrompu en cas de léthargie ou de somnolence sévères, car la poursuite peut conduire au coma. L’aldesleukine peut aggraver les symptômes de métastases cérébrales non reconnues ou non traitées, de sorte que tout patient doit d’abord bénéficier d’une évaluation et d’un traitement appropriés des métastases cérébrales. Des troubles psychiatriques (irritabilité, confusion, dépression) peuvent survenir ; ils sont habituellement réversibles mais peuvent durer plusieurs jours. L’aldesleukine peut modifier l’effet des médicaments psychotropes.

Fonction rénale et hépatique

L’aldesleukine provoque des élévations réversibles des transaminases hépatiques, de la bilirubine, de l’urée et de la créatinine et peut modifier le métabolisme hépatique ou l’excrétion rénale d’autres médicaments. Les médicaments connus pour leur toxicité rénale ou hépatique sont utilisés avec prudence, et les patients atteints d’une insuffisance préexistante sont étroitement surveillés.

Infections

Toute infection bactérienne existante doit être traitée avant de commencer, car elle peut augmenter la toxicité. L’aldesleukine peut augmenter la fréquence ou la sévérité des infections bactériennes (sepsis, endocardite bactérienne, thrombophlébite septique, péritonite, pneumonie), principalement après une utilisation intraveineuse ; les micro-organismes en cause sont Staphylococcus aureus ou S. epidermidis et, parfois, Escherichia coli. Les infections locales liées au cathéter sont plus fréquentes avec la perfusion intraveineuse continue, et les antibiotiques préventifs sont essentiels chez les patients porteurs de cathéters centraux. L’injection sous-cutanée provoque souvent des réactions inflammatoires au site d’injection, parfois avec nécrose ; le changement des sites d’injection sur le corps les réduit.

Épanchements séreux et métabolisme du glucose

L’aldesleukine peut aggraver les épanchements séreux, qui doivent être traités avant de commencer, en particulier lorsqu’une aggravation pourrait entraîner une défaillance d’organe majeure (par exemple un épanchement péricardique). Elle peut aussi perturber le métabolisme du glucose ; la glycémie est donc surveillée, en particulier chez les patients diabétiques.

Surveillance avant et pendant le traitement

• Avant le traitement et périodiquement : une numération formule sanguine standard avec formule leucocytaire et numération plaquettaire (une anémie et une thrombocytopénie peuvent survenir), un bilan biochimique comprenant l’équilibre hydro-électrolytique, la glycémie et les tests de la fonction rénale et hépatique, en plus des examens habituels de l’adénocarcinome rénal métastatique.
• Avant le traitement : radiographie thoracique, ECG (avec une épreuve d’effort si nécessaire) et gaz du sang artériel. Des anomalies ou des signes d’ischémie cardiaque nécessitent des examens complémentaires pour exclure une maladie coronarienne significative.
• Pendant le traitement intraveineux : pression artérielle et pouls réguliers, fonction des autres organes dont l’état mental et la diurèse, avec des mesures plus fréquentes si la pression artérielle baisse. L’hypovolémie est évaluée par la pression veineuse centrale.
• Signes respiratoires : les patients présentant des râles, une fréquence respiratoire accrue ou une dyspnée nécessitent une surveillance de la fonction pulmonaire, dont l’oxymétrie de pouls et les gaz du sang artériel.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et les études de reproduction chez l’animal sont insuffisantes. Chez le rat, l’aldesleukine a provoqué une toxicité maternelle et une létalité embryonnaire. Elle ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore tout de l’excrétion dans le lait maternel. En raison du risque inconnu d’effets indésirables graves chez le nouveau-né, l’allaitement n’est pas autorisé pendant le traitement.

Sodium

Chaque ml contient moins de 23 mg de sodium ; le produit est donc considéré comme essentiellement exempt de sodium.

Effet sur la conduite

L’aldesleukine peut agir sur le système nerveux central. Des hallucinations, une somnolence, des syncopes et des convulsions peuvent survenir et altérer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les patients ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant que ces effets n’ont pas disparu.

Conserver au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. L’aldesleukine est un produit de la chaîne du froid : le maintenir à 2–8 °C pendant le transport et le stockage. Après reconstitution conformément aux instructions, la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 2–30 °C (au réfrigérateur ou à température ambiante). D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2–8 °C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Présentation : flacon en verre transparent de type I de 5 ml à usage unique, avec un bouchon en caoutchouc synthétique, en boîtes de 1 ou 10 flacons ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

45 mois avant ouverture. Après reconstitution, le RCP indique 24 heures (rubrique 6.3) et précise que la solution diluée doit être utilisée dans les 48 heures suivant la reconstitution, temps de perfusion compris ; voir Conditions de conservation pour les conditions.

Sur ordonnance uniquement (Rx), pour une utilisation sous la surveillance d’un médecin qualifié expérimenté dans la chimiothérapie anticancéreuse. L’aldesleukine est administrée par des professionnels de santé : la perfusion intraveineuse continue est administrée à l’hôpital, de préférence dans une unité spécialisée disposant de moyens de soins intensifs, et la cure sous-cutanée peut être administrée à domicile par des professionnels de santé qualifiés. Elle est fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, dans des conditions de chaîne du froid (2–8 °C).