Aflibercept

O aflibercept é uma proteína de fusão recombinante constituída pelas porções de ligação ao VEGF dos domínios extracelulares dos recetores 1 e 2 do VEGF humano, unidas à porção Fc da IgG1 humana e produzida em células de ovário de hamster chinês (CHO) K1. Dois tipos diferentes de produtos partilham esta substância ativa. O Eylea e os seus biossimilares atuam localmente no olho após injeção no vítreo, ao passo que o Zaltrap atua em todo o organismo após perfusão intravenosa e limita os novos vasos sanguíneos que alimentam os tumores.

Mecanismo de ação

• Recetor isco: o aflibercept liga-se ao VEGF-A e ao fator de crescimento placentário (PlGF) com maior afinidade do que os seus recetores naturais, VEGFR-1 e VEGFR-2, pelo que estes ligandos não conseguem ligar-se aos seus recetores nem ativá-los. O RCM do Zaltrap acrescenta o VEGF-B aos ligandos a que se liga.
• Força de ligação: as constantes de dissociação são de 0,5 pM para o VEGF-A165, 0,36 pM para o VEGF-A121, 1,92 pM para o VEGF-B e 39 pM para o PlGF-2. O complexo formado é estável e não tem atividade biológica detetável.
• No olho: a atividade excessiva do VEGF-A causa crescimento anormal de novos vasos e fuga. Na DMRI húmida, a fuga da neovascularização coroideia espessa a retina e causa edema ou hemorragia, e a acuidade visual diminui. Depois de iniciado o Eylea, a espessura retiniana central diminuiu pouco depois e o tamanho médio da lesão neovascular foi reduzido.
• Nos tumores: ao bloquear a ativação dos recetores e a proliferação das células endoteliais, o aflibercept inibe o crescimento dos novos vasos que fornecem oxigénio e nutrientes aos tumores. O PlGF também está associado ao crescimento anormal de novos vasos e ao recrutamento de células inflamatórias para os tumores.

Farmacocinética

• Eylea 40 mg/ml (2 mg no vítreo): o aflibercept é absorvido lentamente a partir do olho e aparece no sangue principalmente como um complexo inativo e estável com o VEGF; apenas o aflibercept livre se pode ligar ao VEGF. O pico médio de aflibercept livre no plasma foi de cerca de 0,02 µg/ml (intervalo 0–0,054) 1–3 dias após uma injeção de 2 mg na DMRI húmida, e foi indetetável após duas semanas em quase todos os doentes. Na oclusão da veia retiniana, no edema macular diabético e na neovascularização coroideia miópica, os picos médios foram de 0,03–0,05 µg/ml. Não há acumulação com injeções a cada 4 semanas. Estes níveis são 50 a 500 vezes inferiores aos necessários para reduzir a metade a atividade sistémica do VEGF em animais, pelo que são improváveis efeitos sistémicos como alterações da pressão arterial.
• Eylea 114,3 mg/ml (8 mg): o pico médio de aflibercept livre foi de 0,25 mg/l (desvio padrão 0,21), atingido após uma mediana de 1 dia na DMRI húmida e no edema macular diabético combinados. A acumulação após três doses mensais foi mínima e não houve mais depois. O tempo mediano até ao último nível mensurável foi de 3 semanas.
• Eliminação do Eylea: o aflibercept é uma proteína, pelo que não foram realizados estudos de metabolismo. O aflibercept livre e o ligado são eliminados por ligação ao VEGF e por degradação proteolítica. A insuficiência renal não alterou os níveis plasmáticos após injeção ocular (40 mg/ml, em 40 % dos doentes de um estudo) nem a exposição sistémica (8 mg); dados limitados na insuficiência hepática ligeira não mostraram influência na exposição (8 mg).
• Recém-nascidos prematuros (retinopatia da prematuridade): após 0,4 mg por olho, os níveis de aflibercept livre e ligado foram superiores aos dos adultos tratados com 2 mg, mas inferiores aos observados após 1 mg/kg por via intravenosa em adultos. O aflibercept livre desceu para cerca de 0,13 µg/ml na semana 4 e para um valor próximo ou inferior ao limite de quantificação em cerca de 8 semanas, sem relação entre os níveis no sangue e efeitos como a alteração da pressão arterial.
• Zaltrap (4 mg/kg por via intravenosa a cada 2 semanas): o aflibercept livre aproxima-se do estado estacionário no segundo ciclo, praticamente sem acumulação (razão 1,2). O volume de distribuição do aflibercept livre no estado estacionário é de cerca de 8 l. O aflibercept livre é depurado principalmente por ligação ao VEGF, mais rapidamente e de forma não linear abaixo de 2 mg/kg; acima de 2 mg/kg a depuração é de cerca de 1,0 l/dia, com uma semivida terminal de cerca de 6 dias. Prevê-se que a eliminação renal seja mínima.
• Zaltrap, populações especiais: a depuração foi 15,5 % superior e o volume de distribuição 20,6 % superior nos homens, o que é compensado pela dosagem em função do peso; a exposição foi 29 % superior com 100 kg ou mais. A idade e a raça não tiveram efeito, e a insuficiência hepática ou renal ligeira ou moderada não alterou a depuração; os dados na insuficiência grave são muito limitados ou inexistentes.

O Eylea e o Zaltrap são produtos diferentes, com indicações separadas. Todas as utilizações são em adultos, exceto a retinopatia da prematuridade.

Eylea 40 mg/ml (dose de 2 mg)

• Degenerescência macular relacionada com a idade (DMRI) neovascular (húmida).
• Diminuição da acuidade visual devido a edema macular secundário a oclusão da veia retiniana (oclusão de ramo da veia retiniana ou oclusão da veia central da retina).
• Diminuição da acuidade visual devido a edema macular diabético (EMD).
• Diminuição da acuidade visual devido a neovascularização coroideia miópica (NVC miópica).
• Retinopatia da prematuridade (ROP) em recém-nascidos prematuros, com doença na zona I (estádio 1+, 2+, 3 ou 3+), na zona II (estádio 2+ ou 3+) ou ROP posterior agressiva (AP-ROP). Aplica-se à seringa pré-cheia de 40 mg/ml utilizada com o dispositivo de dosagem pediátrico PICLEO.

Eylea 114,3 mg/ml (dose de 8 mg)

• DMRI neovascular (húmida) (DMRIn).
• Diminuição da acuidade visual devido a edema macular diabético (EMD).
• Diminuição da acuidade visual devido a edema macular secundário a oclusão da veia retiniana (oclusão de ramo, da veia central e hemirretiniana).

Zaltrap (intravenoso)

• Cancro colorretal metastático (CCRm) resistente a um regime contendo oxaliplatina ou que progrediu após o mesmo, em adultos, em associação com quimioterapia com irinotecano/5-fluorouracilo/ácido folínico (FOLFIRI).

Os biossimilares do Eylea também contêm aflibercept; as indicações e as apresentações de cada biossimilar constam do seu próprio RCM.

• Eylea 40 mg/ml: hipersensibilidade ao aflibercept ou a qualquer um dos excipientes; infeção ocular ou periocular ativa ou suspeita; inflamação intraocular grave ativa.
• Eylea 114,3 mg/ml: hipersensibilidade ao aflibercept ou a qualquer um dos excipientes; infeção ocular ou periocular; inflamação intraocular grave ativa.
• Zaltrap: hipersensibilidade ao aflibercept ou a qualquer um dos excipientes; utilização oftálmica ou intravítrea, devido às suas propriedades hiperosmóticas. Aplicam-se também as contraindicações dos componentes do FOLFIRI (irinotecano, 5-fluorouracilo e ácido folínico); ver os respetivos RCM.

As injeções oculares de Eylea causam sobretudo reações oculares locais. O Zaltrap, administrado por perfusão com FOLFIRI, causa os efeitos hemorrágicos, tensionais, renais, hematológicos e intestinais típicos do bloqueio do VEGF, além dos efeitos indesejáveis da quimioterapia. As frequências abaixo são específicas de cada produto e não devem ser misturadas.

Eylea 40 mg/ml e biossimilares

A população de segurança foi de 3102 doentes em oito estudos de fase III (2501 com 2 mg). As reações mais frequentes (5 % ou mais) foram hemorragia conjuntival (25 %), hemorragia retiniana (11 %), diminuição da acuidade visual (11 %), dor ocular (10 %), catarata (8 %), aumento da pressão intraocular (8 %), descolamento do vítreo (7 %) e moscas volantes (7 %). Ocorreram reações oculares graves relacionadas com o procedimento de injeção em menos de 1 em 1900 injeções, incluindo cegueira, endoftalmite, descolamento da retina, catarata traumática, catarata, hemorragia do vítreo, descolamento do vítreo e aumento da pressão intraocular.

Muito frequentes (≥1/10): diminuição da acuidade visual, hemorragia retiniana, hemorragia conjuntival, dor ocular.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): rasgadura do epitélio pigmentar da retina (estudos de DMRI húmida), descolamento do epitélio pigmentar da retina, degenerescência retiniana, hemorragia do vítreo, catarata (incluindo cortical, nuclear e subcapsular), erosão da córnea, abrasão da córnea, aumento da pressão intraocular, visão turva, moscas volantes, descolamento do vítreo, dor no local de injeção, sensação de corpo estranho no olho, aumento da lacrimação, edema da pálpebra, hemorragia no local de injeção, queratite punctata, hiperemia conjuntival, hiperemia ocular.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): hipersensibilidade (exantema, prurido, urticária e, de forma isolada após a comercialização, reações anafiláticas ou anafilactoides graves), endoftalmite, descolamento da retina, rasgadura da retina, irite, uveíte, iridociclite, opacidades do cristalino, defeito do epitélio da córnea, irritação no local de injeção, sensação anormal no olho, irritação da pálpebra, turvação da câmara anterior (flare), edema da córnea.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): cegueira, catarata traumática, vitrite, hipópion.

Desconhecido: esclerite (pós-comercialização).

A hemorragia conjuntival foi mais frequente nos doentes que tomavam medicamentos antitrombóticos. Os acontecimentos tromboembólicos arteriais foram raros, sem diferença notável em relação aos grupos de comparação. No estudo da retinopatia da prematuridade (75 recém-nascidos que receberam 0,4 mg), as reações notificadas em mais de um recém-nascido foram descolamento da retina, hemorragia retiniana, hemorragia conjuntival, hemorragia no local de injeção, aumento da pressão intraocular e edema da pálpebra; consideram-se aplicáveis as reações conhecidas em adultos, e a segurança a longo prazo em recém-nascidos prematuros não está estabelecida.

Eylea 114,3 mg/ml (8 mg)

A população de segurança foi de 1808 doentes tratados com 8 mg durante um máximo de 96 semanas em quatro estudos; o perfil foi semelhante ao do braço de 40 mg/ml (857 doentes) e entre DMRI húmida, edema macular diabético e oclusão da veia retiniana. As reações mais frequentes foram catarata (7,1 %), diminuição da acuidade visual (4,3 %), hemorragia conjuntival (4,0 %), aumento da pressão intraocular (3,8 %), descolamento do vítreo (3,5 %), moscas volantes (3,2 %) e hemorragia retiniana (2,8 %). As reações graves foram catarata (7,1 %), aumento da pressão intraocular (3,8 %), hemorragia retiniana (2,8 %), hemorragia do vítreo (1,1 %), catarata subcapsular (0,6 %), rasgadura da retina (0,5 %), catarata nuclear (0,4 %) e descolamento da retina (0,4 %).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hipersensibilidade (exantema, prurido, urticária), catarata, aumento da pressão intraocular, moscas volantes, descolamento do vítreo, hemorragia do vítreo, hemorragia retiniana, diminuição da acuidade visual, dor ocular, hemorragia conjuntival, queratite punctata, abrasão da córnea.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): descolamento da retina, rasgadura da retina, rasgadura do epitélio pigmentar da retina, descolamento do epitélio pigmentar da retina, uveíte, irite, iridociclite, vitrite, catarata cortical, nuclear e subcapsular, erosão da córnea, visão turva, dor no local de injeção, sensação de corpo estranho no olho, aumento da lacrimação, hemorragia no local de injeção, hiperemia conjuntival, opacidades do cristalino, edema da pálpebra, hiperemia ocular, irritação no local de injeção, degenerescência retiniana, edema da córnea.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): cegueira, endoftalmite, irritação da pálpebra.

Desconhecido: esclerite (pós-comercialização).

As reações conhecidas com o produto de 40 mg/ml também são esperadas com 8 mg, incluindo sensação anormal no olho, defeito do epitélio da córnea, catarata traumática, hipópion e reações anafiláticas ou anafilactoides graves.

Zaltrap

A segurança do Zaltrap com FOLFIRI foi avaliada em 1216 doentes com cancro colorretal metastático previamente tratado (611 com Zaltrap 4 mg/kg de duas em duas semanas, 605 com placebo/FOLFIRI), com uma mediana de 9 ciclos. As reações mais comuns (20 % ou mais, e pelo menos 2 % mais do que com placebo/FOLFIRI) foram leucopenia, diarreia, neutropenia, proteinúria, aumento da AST, estomatite, fadiga, trombocitopenia, aumento da ALT, hipertensão, perda de peso, diminuição do apetite, epistaxe, dor abdominal, disfonia, aumento da creatinina sérica e cefaleia. As reações de grau 3–4 mais comuns (5 % ou mais) foram neutropenia, diarreia, hipertensão, leucopenia, estomatite, fadiga, proteinúria e astenia. As frequências abaixo referem-se a reações de todos os graus.

Muito frequentes (≥1/10): infeção; leucopenia, neutropenia, trombocitopenia; diminuição do apetite, perda de peso; cefaleia; hipertensão, hemorragia; dispneia, epistaxe, disfonia; diarreia, estomatite, dor abdominal, dor abdominal superior; aumento da AST e da ALT; síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar; proteinúria, aumento da creatinina sérica; estados asténicos.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção neutropénica ou sépsis, infeção do trato urinário, nasofaringite; neutropenia febril; hipersensibilidade; desidratação; tromboembolismo arterial, tromboembolismo venoso; dor orofaríngea, rinorreia; hemorragia retal, fístula, estomatite aftosa, hemorroidas, proctalgia, dor de dentes; hiperpigmentação cutânea.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): insuficiência cardíaca; síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES); perfuração gastrointestinal; compromisso da cicatrização de feridas; osteonecrose do maxilar; síndrome nefrótica; microangiopatia trombótica.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): fração de ejeção reduzida.

Desconhecido: aneurismas e dissecções arteriais.

A hemorragia de qualquer grau ocorreu em 37,8 % dos doentes com Zaltrap/FOLFIRI, contra 19,0 % com placebo/FOLFIRI; a epistaxe ligeira foi a forma mais comum (27,7 %), e a hemorragia de grau 3–4 foi notificada em 2,9 % contra 1,7 %. A perfuração gastrointestinal (de qualquer grau) foi notificada em 0,8 % dos doentes tratados com Zaltrap contra 0,3 % com placebo em três estudos de fase III, e ocorreram casos mortais. As reações que levaram à descontinuação permanente em 1 % dos doentes ou mais foram doenças vasculares (3,8 %, incluindo hipertensão 2,3 %), infeções (3,4 %), diarreia (2,3 %), fadiga (2,1 %), astenia (1,6 %), proteinúria (1,5 %), estomatite (1,1 %), neutropenia (1,1 %), embolia pulmonar (1,1 %) e desidratação (1 %).

• Eylea: não foram realizados estudos de interação. A terapêutica fotodinâmica com verteporfina combinada com o Eylea não foi estudada, pelo que o seu perfil de segurança não está estabelecido. Não existem dados, ou são limitados, sobre a utilização combinada do Eylea com outros medicamentos anti-VEGF, administrados no olho ou por via sistémica.
• Zaltrap: a análise farmacocinética populacional e a comparação entre estudos não mostraram qualquer interação farmacocinética entre o aflibercept e o regime FOLFIRI. As interações do irinotecano, do 5-fluorouracilo e do ácido folínico estão descritas nos respetivos RCM.
• Alimentos: não estão descritas interações com alimentos para nenhum dos dois produtos.

O Eylea destina-se apenas a injeção intravítrea e deve ser administrado por um médico qualificado com experiência em injeções intravítreas. O Zaltrap é administrado apenas como perfusão intravenosa, sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. Os dois nunca são permutáveis, e o Zaltrap nunca deve ser injetado no olho.

Eylea 40 mg/ml: adultos (2 mg = 0,05 ml por injeção)

• DMRI húmida: uma injeção por mês durante três doses consecutivas, seguida de uma injeção a cada dois meses. Com base na avaliação do médico dos resultados visuais e anatómicos, o intervalo pode manter-se em dois meses ou ser prolongado com um regime de tratar e prolongar (aumentos de 2 ou 4 semanas); é encurtado se os resultados piorarem. Não é necessária vigilância entre as injeções, e as consultas de vigilância podem ser mais frequentes do que as de injeção. Não foram estudados intervalos superiores a quatro meses nem inferiores a 4 semanas.
• Edema macular secundário a oclusão da veia retiniana: após a primeira injeção, tratamento mensal até se atingir a acuidade visual máxima e/ou não haver sinais de atividade da doença; podem ser necessárias três ou mais injeções mensais consecutivas. O tratamento pode depois continuar com um regime de tratar e prolongar, embora os dados sobre a duração dos intervalos sejam insuficientes. O intervalo entre duas doses não deve ser inferior a um mês, e o Eylea é suspenso se o doente não tirar benefício.
• Edema macular diabético: uma injeção por mês durante cinco doses consecutivas, seguida de uma injeção a cada dois meses. O intervalo pode ser mantido em dois meses ou individualizado, por exemplo com tratar e prolongar (geralmente aumentos de 2 semanas); os dados para intervalos superiores a 4 meses são limitados, e não foram estudados intervalos inferiores a 4 semanas. O Eylea é suspenso se o doente não tirar benefício.
• Neovascularização coroideia miópica: uma única injeção; doses adicionais apenas se os resultados mostrarem que a doença persiste, sendo as recidivas tratadas como uma nova manifestação. O intervalo entre duas doses não deve ser inferior a um mês.

Eylea 40 mg/ml: retinopatia da prematuridade (recém-nascidos prematuros)

• Uma única injeção intravítrea de 0,4 mg (0,01 ml) por olho, que pode ser administrada em ambos os olhos no mesmo dia. Podem ser administradas até duas injeções por olho nos 6 meses seguintes ao início se houver sinais de atividade da doença, com um intervalo de, pelo menos, 4 semanas.
• A seringa pré-cheia de 40 mg/ml tem de ser utilizada com o dispositivo de dosagem pediátrico PICLEO. A agulha é inserida a 1,0 a 2,0 mm do limbo, apontando para o nervo ótico.

Eylea 114,3 mg/ml (8 mg = 0,07 ml por injeção)

• DMRI húmida e EMD: uma injeção por mês durante três doses consecutivas. Os intervalos podem depois ser prolongados até cada 4 meses, e mais até 6 meses (por exemplo, com tratar e prolongar), de acordo com os resultados visuais e anatómicos. As doses mensais de 8 mg não foram estudadas para além de três nos estudos principais; dados limitados apoiam mais de três em alguns doentes.
• Oclusão da veia retiniana: uma injeção por mês durante três doses consecutivas; os intervalos são depois prolongados de acordo com os resultados.
• Mudança do Eylea 40 mg/ml ou de outro medicamento anti-VEGF: com resultados estáveis, o intervalo anterior pode ser mantido ou prolongado após a primeira injeção de 8 mg; com resultados subótimos, os 8 mg podem começar com injeções mensais até três doses antes de os intervalos serem ajustados.
• A dose de 8 mg requer o produto de 114,3 mg/ml; não pode ser administrada com o produto de 40 mg/ml. O intervalo entre duas injeções não deve ser inferior a um mês, e o tratamento é interrompido se o doente não tirar benefício.

Zaltrap (intravenoso)

• Dose: 4 mg/kg de peso corporal em perfusão intravenosa durante 1 hora, seguida do regime FOLFIRI. Isto constitui um ciclo de tratamento.
• FOLFIRI: irinotecano 180 mg/m² em perfusão intravenosa durante 90 minutos e ácido folínico (dl racémico) 400 mg/m² em perfusão intravenosa durante 2 horas ao mesmo tempo no dia 1 através de uma linha em Y, seguidos de 5-fluorouracilo (5-FU) 400 mg/m² em bólus intravenoso, depois 5-FU 2400 mg/m² em perfusão intravenosa contínua durante 46 horas.
• Esquema: o ciclo é repetido a cada 2 semanas até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Ajustes de dose

• Eylea: o tratamento é suspenso nas situações indicadas em «Advertências e precauções especiais», e o intervalo é encurtado se os resultados piorarem.
• Zaltrap, descontinuação permanente em caso de hemorragia grave, perfuração gastrointestinal, formação de fístula, hipertensão que não possa ser controlada com tratamento, crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva, insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida, acontecimentos tromboembólicos arteriais, acontecimentos tromboembólicos venosos de grau 4 (incluindo embolia pulmonar), síndrome nefrótica ou microangiopatia trombótica, reações de hipersensibilidade graves, compromisso da cicatrização de feridas que exija intervenção médica e PRES. O Zaltrap é suspenso durante, pelo menos, 4 semanas antes de cirurgia eletiva.
• Neutropenia ou trombocitopenia: o Zaltrap/FOLFIRI é adiado até os neutrófilos atingirem 1,5 × 10⁹/l ou mais e as plaquetas 75 × 10⁹/l ou mais. Após neutropenia febril ou sépsis neutropénica, a dose de irinotecano é reduzida em 15–20 % nos ciclos seguintes; se voltar a ocorrer, as doses do bólus e da perfusão de 5-FU são também reduzidas em 20 %; se voltar a ocorrer após ambas as reduções, pode considerar-se a redução do Zaltrap para 2 mg/kg. Pode considerar-se o G-CSF.
• Hipersensibilidade: nas reações ligeiras a moderadas (rubor, exantema, urticária, prurido), a perfusão é interrompida até a reação se resolver, com corticosteroides e/ou anti-histamínicos conforme necessário, e pode considerar-se pré-medicação nos ciclos seguintes. Nas reações graves (broncospasmo, dispneia, angioedema, anafilaxia), o Zaltrap/FOLFIRI é interrompido e é administrado o tratamento adequado.
• Hipertensão e proteinúria: o Zaltrap é suspenso até a hipertensão estar controlada; se voltar a ocorrer hipertensão significativa ou grave apesar do tratamento otimizado, é suspenso até estar controlada e a dose é reduzida para 2 mg/kg. Na proteinúria de 2 g/24 horas ou mais, é suspenso e retomado quando for inferior a 2 g/24 horas; se voltar a ocorrer, é novamente suspenso e a dose é reduzida para 2 mg/kg.
• Componentes do FOLFIRI: na estomatite grave ou na síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, as doses do bólus e da perfusão de 5-FU são reduzidas em 20 %. Na diarreia grave, o irinotecano é reduzido em 15–20 % e, se voltar a ocorrer, as doses de 5-FU em mais 20 %; se persistir apesar de ambas as reduções, o FOLFIRI é interrompido. São utilizados antidiarreicos e reidratação conforme necessário. Para outras toxicidades, ver os RCM do irinotecano, do 5-FU e do ácido folínico.

Populações especiais

• Eylea, compromisso hepático e renal: não existem estudos específicos; os dados disponíveis não sugerem necessidade de ajuste da dose.
• Eylea, idosos: sem considerações especiais; a experiência é limitada em doentes com mais de 75 anos com EMD.
• Eylea, crianças: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não estão estabelecidas para indicações que não a retinopatia da prematuridade. Não existe utilização pediátrica relevante na DMRI húmida, na oclusão da veia retiniana, no EMD ou na NVC miópica.
• Zaltrap, idosos: sem ajuste da dose (28,2 % dos doentes no estudo principal tinham entre 65 e menos de 75 anos, e 5,4 % tinham 75 anos ou mais).
• Zaltrap, compromisso hepático: não existem estudos formais; os dados clínicos sugerem que não é necessária nenhuma alteração no compromisso ligeiro ou moderado, e não existem dados no compromisso grave.
• Zaltrap, compromisso renal: não existem estudos formais; sem alteração da dose inicial no compromisso ligeiro ou moderado; os dados no compromisso grave são muito limitados, pelo que estes doentes são tratados com precaução.
• Zaltrap, crianças: sem utilização relevante na população pediátrica para o cancro colorretal metastático.

Modo de administração

• Eylea: as injeções intravítreas são administradas em condições assépticas, com anestesia adequada e um microbicida tópico de largo espectro (por exemplo, povidona iodada na pele periocular, na pálpebra e na superfície ocular); recomendam-se desinfeção cirúrgica das mãos, luvas estéreis, um campo estéril e um blefarostato estéril. A agulha é inserida 3,5–4,0 mm atrás do limbo, na cavidade vítrea, evitando o meridiano horizontal e apontando para o centro do globo, e é utilizado um local escleral diferente para cada injeção seguinte. O volume é de 0,05 ml (2 mg) ou de 0,07 ml (8 mg).
• Manuseamento da seringa e do frasco para injetáveis: a seringa pré-cheia e o frasco para injetáveis de 40 mg/ml contêm mais do que a dose, pelo que o volume em excesso tem de ser expelido antes de injetar. Cada frasco para injetáveis ou seringa pré-cheia é utilizado para um só olho; extrair várias doses de um mesmo recipiente aumenta o risco de contaminação e infeção.
• Após a injeção: a pressão intraocular é verificada imediatamente (perfusão da cabeça do nervo ótico ou tonometria), com equipamento estéril de paracentese disponível, se necessário. Os doentes são instruídos a comunicar sem demora dor ocular, vermelhidão, sensibilidade à luz ou visão turva.
• Zaltrap: apenas por perfusão, durante 1 hora, preparada por um profissional de saúde. Dado que o concentrado é hiperosmolar (1000 mOsmol/kg), o Zaltrap não diluído nunca deve ser administrado por injeção intravenosa rápida nem em bólus. O concentrado é diluído em cloreto de sódio a 0,9 % ou glicose a 5 % até 0,6–8 mg/ml em sacos de PVC (com DEHP) ou de poliolefina e administrado através de um sistema de perfusão com um filtro de polietersulfona de 0,2 µm; não devem ser utilizados filtros de fluoreto de polivinilideno nem de nylon. Cada frasco para injetáveis é de utilização única.

Eylea: reações relacionadas com a injeção

As injeções intravítreas, incluindo as de Eylea, foram associadas a endoftalmite, inflamação intraocular, descolamento da retina regmatogéneo, rasgadura da retina e catarata traumática iatrogénica. Deve utilizar-se sempre uma técnica asséptica, e os doentes devem ser vigiados durante a semana seguinte à injeção para que uma infeção possa ser tratada precocemente. Os doentes adultos devem ser instruídos a comunicar imediatamente os sintomas. Nos recém-nascidos prematuros, os profissionais de saúde procuram sinais de endoftalmite (vermelhidão ou irritação do olho, secreção, inchaço da pálpebra, sensibilidade à luz), e os pais e cuidadores são instruídos a comunicá-los sem demora.

Eylea: aumento da pressão ocular

A pressão intraocular pode aumentar nos 60 minutos seguintes a uma injeção. Tanto a pressão como a perfusão da cabeça do nervo ótico são vigiadas e tratadas. É necessário um cuidado especial no glaucoma mal controlado: o Eylea não é injetado enquanto a pressão intraocular for de 30 mmHg ou superior. Nos recém-nascidos prematuros, o dispositivo PICLEO tem de ser utilizado para evitar um volume superior à dose, que poderia aumentar a pressão ocular.

Eylea: resposta imunitária e efeitos sistémicos

Sendo uma proteína terapêutica, o aflibercept pode provocar uma resposta imunitária. Os doentes devem comunicar dor, sensibilidade à luz ou vermelhidão, que podem refletir hipersensibilidade. Foram notificadas hemorragias não oculares e acontecimentos tromboembólicos arteriais após a injeção intravítrea de inibidores do VEGF, sendo teoricamente possível uma relação com a inibição do VEGF. Os dados são limitados em doentes que tiveram um acidente vascular cerebral, um acidente isquémico transitório ou um enfarte do miocárdio nos 6 meses anteriores, e estes doentes são tratados com precaução.

Eylea: quando o tratamento é suspenso

O tratamento é suspenso em caso de descolamento da retina regmatogéneo ou de buracos maculares de estádio 3 ou 4; rutura retiniana (até ter sido adequadamente reparada); diminuição da melhor acuidade visual corrigida de 30 letras ou mais em comparação com a última avaliação; hemorragia sub-retiniana que envolva o centro da fóvea ou que constitua 50 % ou mais da lesão; e cirurgia intraocular realizada ou planeada nos 28 dias anteriores ou seguintes. No caso do produto de 40 mg/ml, o tratamento após uma diminuição da acuidade visual ou uma hemorragia que envolva a fóvea não é retomado antes do tratamento seguinte programado.

Eylea: outras precauções

• Ambos os olhos: o tratamento simultâneo de ambos os olhos não foi estudado sistematicamente e poderia aumentar a exposição sistémica e o risco de acontecimentos adversos sistémicos.
• Rasgadura do epitélio pigmentar da retina: os fatores de risco na DMRI húmida incluem um descolamento extenso ou elevado do epitélio pigmentar da retina; precaução ao iniciar o tratamento nestes doentes.
• Experiência limitada: diabetes de tipo 1 com EMD, HbA1c superior a 12 %, retinopatia diabética proliferativa, infeção sistémica ativa, doenças oculares concomitantes como descolamento da retina ou buraco macular, e doentes diabéticos com hipertensão não controlada. Na NVC miópica, não há experiência em doentes não asiáticos, em doentes previamente tratados para NVC miópica ou com lesões extrafoveais. Na oclusão da veia retiniana, o tratamento não é recomendado quando existem sinais clínicos de perda isquémica irreversível da função visual.
• Recém-nascidos prematuros: as advertências para os adultos aplicam-se também à retinopatia da prematuridade; a segurança a longo prazo não está estabelecida.

Zaltrap: principais advertências

• Hemorragia: foram notificadas hemorragias graves e por vezes mortais. Os doentes são vigiados quanto a hemorragias gastrointestinais e outras, e o Zaltrap não é administrado a doentes com hemorragia grave. O hemograma com plaquetas é verificado no início, antes de cada ciclo e conforme necessário.
• Perfuração gastrointestinal e fístula: ocorreram perfurações (incluindo casos mortais) e fístulas no trato gastrointestinal e noutros locais. O Zaltrap é interrompido se qualquer uma delas surgir.
• Hipertensão: a hipertensão preexistente tem de estar adequadamente controlada antes de começar, e o tratamento não deve ser iniciado se não puder ser controlada. A pressão arterial é verificada de duas em duas semanas, incluindo antes de cada administração. O Zaltrap é interrompido definitivamente se a hipertensão não puder ser controlada, ou em caso de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva. Os doentes com insuficiência cardíaca de classe III ou IV da NYHA não devem ser tratados, e é necessária precaução na doença cardiovascular clinicamente significativa.
• Aneurismas e dissecções arteriais: os inibidores da via do VEGF podem favorecê-los; o risco é ponderado antes de começar em doentes com hipertensão ou antecedentes de aneurisma.
• Insuficiência cardíaca: foram notificadas insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida. A função ventricular esquerda deve ser avaliada no início e periodicamente, e o Zaltrap interrompido se qualquer uma ocorrer.
• Acontecimentos tromboembólicos: os acontecimentos arteriais (acidente isquémico transitório, acidente vascular cerebral, angina de peito, trombo intracardíaco, enfarte do miocárdio, embolia arterial, colite isquémica) levam à descontinuação. Ocorre também tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar: os acontecimentos com risco de vida (grau 4) levam à descontinuação, enquanto a trombose venosa profunda de grau 3 é anticoagulada e o Zaltrap é continuado, exceto se voltar a ocorrer apesar da anticoagulação.
• Proteinúria: foram notificadas proteinúria grave, síndrome nefrótica e microangiopatia trombótica. A urina é verificada por tira-teste ou pelo rácio proteína/creatinina urinárias antes de cada administração, e é efetuada uma colheita de urina de 24 horas se a tira-teste mostrar 2+ ou mais ou se o rácio estiver aumentado. O Zaltrap é suspenso com 2 g/24 horas ou mais e interrompido na síndrome nefrótica ou na microangiopatia trombótica.
• Neutropenia e infeção: as complicações neutropénicas (neutropenia febril, infeção neutropénica) são mais frequentes com Zaltrap/FOLFIRI. O hemograma com fórmula leucocitária é verificado antes de cada ciclo, e pode considerar-se o G-CSF em doentes com maior risco.
• Diarreia e desidratação: a diarreia grave é mais frequente; as doses de FOLFIRI são ajustadas, e são administrados antidiarreicos e reidratação conforme necessário.
• Hipersensibilidade: foram notificadas reações graves no estudo principal. É necessária precaução no tratamento de doentes com uma reação anterior, uma vez que as reações voltaram a ocorrer em alguns doentes apesar da profilaxia com corticosteroides.
• Cicatrização de feridas e cirurgia: o aflibercept pode comprometer a cicatrização de feridas. É suspenso durante, pelo menos, 4 semanas antes de cirurgia eletiva, não é iniciado durante, pelo menos, 4 semanas após uma cirurgia major e até a ferida estar totalmente cicatrizada, e é interrompido se a cicatrização exigir intervenção médica. Após procedimentos minor, como a colocação de um port, uma biopsia ou uma extração dentária, pode ser iniciado ou reiniciado depois de a ferida estar cicatrizada.
• Osteonecrose do maxilar: notificada em doentes com cancro, vários dos quais tinham recebido bifosfonatos por via intravenosa. É necessária precaução quando os dois são utilizados em simultâneo ou sequencialmente. Deve considerar-se um exame dentário e medicina dentária preventiva antes de começar, e os procedimentos dentários invasivos devem ser evitados, sempre que possível, em doentes que estejam a receber ou tenham recebido anteriormente bifosfonatos por via intravenosa.
• PRES: pode apresentar-se com alteração do estado mental, convulsões, náuseas, vómitos, cefaleia ou perturbação visual; a RM confirma-a, e o Zaltrap é interrompido.
• Doentes mais velhos e estado geral: os doentes com 65 anos ou mais tiveram mais diarreia, tonturas, astenia, perda de peso e desidratação e necessitam de vigilância cuidadosa. Os doentes com estado de desempenho ECOG de 2 ou superior, ou com comorbilidades significativas, podem ter maior risco de um mau resultado e devem ser vigiados quanto a deterioração precoce. Os dados no compromisso renal grave são muito limitados.
• Nunca no olho: o Zaltrap é hiperosmótico e não está formulado para o olho. Não deve ser administrado como injeção intravítrea.
• Rastreabilidade: tanto para o Eylea como para o Zaltrap, devem ser registados o nome do produto e o número do lote.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Eylea 40 mg/ml: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 3 meses após a última injeção intravítrea. Não existem dados em mulheres grávidas, e os estudos em animais mostraram toxicidade embriofetal; embora a exposição sistémica após a injeção ocular seja muito baixa, o Eylea não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício supere o risco para o feto. O aflibercept pode passar para o leite materno em níveis baixos e, por precaução, a amamentação não é recomendada. Os estudos em animais com elevada exposição sistémica mostraram alteração da fertilidade masculina e feminina; não se esperam tais efeitos após a injeção ocular.
• Eylea 114,3 mg/ml: aplicam-se as mesmas precauções, com contraceção eficaz durante, pelo menos, 4 meses após a última injeção.
• Zaltrap: contraceção eficaz durante o tratamento e durante 3 meses após a última dose. Dado que a angiogénese é fundamental para o desenvolvimento fetal, o aflibercept pode prejudicar uma gravidez e só é utilizado se o benefício potencial justificar o risco. Desconhece-se se passa para o leite materno, pelo que a amamentação ou a terapêutica têm de ser interrompidas, ponderando o benefício de cada uma. A fertilidade masculina e feminina é provavelmente comprometida durante o tratamento, com base em estudos em macacos nos quais os efeitos foram totalmente reversíveis nas 8–18 semanas seguintes à última injeção.

Excipientes e condução

• Excipientes: o Eylea contém polissorbato 20 (0,3 mg/ml), que pode causar reações alérgicas, e menos de 1 mmol de sódio por dose. O Zaltrap contém até 22 mg de sódio por frasco para injetáveis, 1,1 % da ingestão diária máxima recomendada pela OMS para um adulto.
• Condução após Eylea: as perturbações visuais temporárias após a injeção ou o exame ocular podem afetar a condução e a utilização de máquinas. Os doentes não devem conduzir nem utilizar máquinas até a visão ter recuperado suficientemente.
• Condução com Zaltrap: influência nula ou desprezável, mas os doentes com sintomas que afetem a visão, a concentração ou a reação não devem conduzir nem utilizar máquinas.

• Eylea 40 mg/ml: conservar no frigorífico (2–8 °C). Não congelar. Manter na embalagem original para proteger da luz. O blister fechado (seringa pré-cheia) ou o frasco para injetáveis fechado pode ser conservado fora do frigorífico, a menos de 25 °C, durante um máximo de 24 horas antes da utilização. Depois de aberto o blister ou o frasco para injetáveis, proceder em condições assépticas.
• Eylea 114,3 mg/ml: conservar no frigorífico (2–8 °C). Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior, ou a seringa pré-cheia no blister e na embalagem exterior, para proteger da luz. Antes da utilização, o frasco para injetáveis ou o blister fechado pode ser conservado fora do frigorífico, a menos de 25 °C, durante um máximo de 24 horas.
• Zaltrap: conservar no frigorífico (2–8 °C) na embalagem original para proteger da luz. Para a conservação após diluição, ver «Prazo de validade».

As três apresentações são produtos de cadeia de frio e devem ser transportadas e mantidas a 2–8 °C até pouco antes da utilização.

• Eylea 40 mg/ml (seringa pré-cheia e frasco para injetáveis): 2 anos.
• Eylea 114,3 mg/ml: 3 anos.
• Zaltrap, frasco para injetáveis fechado: 3 anos.
• Zaltrap, após diluição no saco de perfusão: foi demonstrada a estabilidade química e física em utilização durante 24 horas a 2–8 °C e durante 8 horas a 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, a solução deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos de conservação são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O Eylea e o Zaltrap estão ambos sujeitos a receita médica restrita (Anexo II B). O Eylea e os seus biossimilares são administrados como injeções intravítreas por um médico qualificado com experiência na sua administração, pelo que são fornecidos ao hospital ou à clínica que os administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C. O Zaltrap é administrado como perfusão intravenosa preparada por um profissional de saúde sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos, pelo que é igualmente fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio.