Aflibercept

L’aflibercept est une protéine de fusion recombinante constituée des parties de liaison au VEGF des domaines extracellulaires des récepteurs 1 et 2 du VEGF humain, fusionnées à la fraction Fc de l’IgG1 humaine, et produite dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) K1. Deux types de produits différents partagent cette substance active. Eylea et ses biosimilaires agissent localement dans l’œil après injection dans le vitré, tandis que Zaltrap agit dans tout l’organisme après perfusion intraveineuse et limite les nouveaux vaisseaux qui alimentent les tumeurs.

Mécanisme d’action

• Récepteur leurre : l’aflibercept se lie au VEGF-A et au facteur de croissance placentaire (PlGF) avec une affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels, VEGFR-1 et VEGFR-2, si bien que ces ligands ne peuvent plus se lier à leurs récepteurs ni les activer. Le RCP de Zaltrap ajoute le VEGF-B aux ligands qu’il lie.
• Force de liaison : les constantes de dissociation sont de 0,5 pM pour le VEGF-A165, 0,36 pM pour le VEGF-A121, 1,92 pM pour le VEGF-B et 39 pM pour le PlGF-2. Le complexe formé est stable et n’a pas d’activité biologique détectable.
• Dans l’œil : une activité excessive du VEGF-A provoque une croissance anormale de nouveaux vaisseaux et des fuites. Dans la DMLA humide, la fuite de la néovascularisation choroïdienne épaissit la rétine et provoque un œdème ou une hémorragie, et l’acuité visuelle baisse. Après l’instauration d’Eylea, l’épaisseur rétinienne centrale a diminué peu après et la taille moyenne de la lésion néovasculaire a été réduite.
• Dans les tumeurs : en bloquant l’activation des récepteurs et la prolifération des cellules endothéliales, l’aflibercept inhibe la croissance des nouveaux vaisseaux qui apportent l’oxygène et les nutriments aux tumeurs. Le PlGF est également associé à la croissance anormale de nouveaux vaisseaux et au recrutement de cellules inflammatoires dans les tumeurs.

Pharmacocinétique

• Eylea 40 mg/ml (2 mg dans le vitré) : l’aflibercept est lentement absorbé à partir de l’œil et apparaît dans le sang principalement sous forme d’un complexe inactif et stable avec le VEGF ; seul l’aflibercept libre peut se lier au VEGF. Le pic moyen d’aflibercept libre dans le plasma était d’environ 0,02 µg/ml (intervalle 0–0,054) 1–3 jours après une injection de 2 mg dans la DMLA humide, et il était indétectable après deux semaines chez presque tous les patients. Dans l’occlusion veineuse rétinienne, l’œdème maculaire diabétique et la néovascularisation choroïdienne myopique, les pics moyens étaient de 0,03–0,05 µg/ml. Il n’y a pas d’accumulation avec des injections toutes les 4 semaines. Ces concentrations sont 50 à 500 fois inférieures à celles nécessaires pour réduire de moitié l’activité systémique du VEGF chez l’animal, si bien que des effets systémiques tels que des variations de la pression artérielle sont peu probables.
• Eylea 114,3 mg/ml (8 mg) : le pic moyen d’aflibercept libre était de 0,25 mg/l (écart type 0,21), atteint après une médiane de 1 jour dans la DMLA humide et l’œdème maculaire diabétique combinés. L’accumulation après trois doses mensuelles était minime et il n’y en a eu aucune ensuite. Le délai médian jusqu’à la dernière concentration mesurable était de 3 semaines.
• Élimination d’Eylea : l’aflibercept est une protéine, aucune étude du métabolisme n’a donc été réalisée. L’aflibercept libre et lié est éliminé par liaison au VEGF et par dégradation protéolytique. L’insuffisance rénale n’a modifié ni les concentrations plasmatiques après injection oculaire (40 mg/ml, chez 40 % des patients d’une étude) ni l’exposition systémique (8 mg) ; des données limitées dans l’insuffisance hépatique légère n’ont montré aucune influence sur l’exposition (8 mg).
• Nourrissons prématurés (rétinopathie du prématuré) : après 0,4 mg par œil, les concentrations d’aflibercept libre et lié étaient plus élevées que chez les adultes traités par 2 mg, mais plus basses qu’après 1 mg/kg par voie intraveineuse chez l’adulte. L’aflibercept libre est descendu à environ 0,13 µg/ml à la semaine 4 et à une valeur proche de la limite de quantification ou en dessous en 8 semaines environ, sans relation entre les concentrations sanguines et des effets tels que les variations de la pression artérielle.
• Zaltrap (4 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines) : l’aflibercept libre est proche de l’état d’équilibre dès le deuxième cycle, pratiquement sans accumulation (rapport 1,2). Le volume de distribution de l’aflibercept libre à l’état d’équilibre est d’environ 8 l. L’aflibercept libre est éliminé principalement par liaison au VEGF, plus rapidement et de façon non linéaire en dessous de 2 mg/kg ; au-dessus de 2 mg/kg, la clairance est d’environ 1,0 l/jour avec une demi-vie terminale d’environ 6 jours. L’élimination rénale devrait être minime.
• Zaltrap, populations particulières : la clairance était supérieure de 15,5 % et le volume de distribution supérieur de 20,6 % chez les hommes, ce que compense la posologie en fonction du poids ; l’exposition était supérieure de 29 % à 100 kg ou plus. L’âge et l’origine ethnique n’avaient aucun effet, et une insuffisance hépatique ou rénale légère ou modérée ne modifiait pas la clairance ; les données dans l’insuffisance sévère sont très limitées ou absentes.

Eylea et Zaltrap sont des produits différents ayant des indications distinctes. Toutes les utilisations concernent l’adulte, sauf la rétinopathie du prématuré.

Eylea 40 mg/ml (dose de 2 mg)

• Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) néovasculaire (humide).
• Baisse visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne (occlusion de branche veineuse rétinienne ou occlusion de la veine centrale de la rétine).
• Baisse visuelle due à un œdème maculaire diabétique (OMD).
• Baisse visuelle due à une néovascularisation choroïdienne myopique (NVC myopique).
• Rétinopathie du prématuré (ROP) chez les nourrissons prématurés, avec une maladie de zone I (stade 1+, 2+, 3 ou 3+), de zone II (stade 2+ ou 3+) ou une ROP postérieure agressive (AP-ROP). Cela concerne la seringue préremplie à 40 mg/ml utilisée avec le dispositif de dosage pédiatrique PICLEO.

Eylea 114,3 mg/ml (dose de 8 mg)

• DMLA néovasculaire (humide) (DMLAn).
• Baisse visuelle due à un œdème maculaire diabétique (OMD).
• Baisse visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne (occlusion de branche, de la veine centrale et hémirétinienne).

Zaltrap (intraveineux)

• Cancer colorectal métastatique (CCRm) résistant à un traitement contenant de l’oxaliplatine ou ayant progressé après celui-ci, chez l’adulte, en association avec une chimiothérapie par irinotécan/5-fluorouracile/acide folinique (FOLFIRI).

Les biosimilaires d’Eylea contiennent également de l’aflibercept ; les indications et les présentations de chaque biosimilaire figurent dans son propre RCP.

• Eylea 40 mg/ml : hypersensibilité à l’aflibercept ou à l’un des excipients ; infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée ; inflammation intraoculaire sévère active.
• Eylea 114,3 mg/ml : hypersensibilité à l’aflibercept ou à l’un des excipients ; infection oculaire ou périoculaire ; inflammation intraoculaire sévère active.
• Zaltrap : hypersensibilité à l’aflibercept ou à l’un des excipients ; utilisation ophtalmique ou intravitréenne, en raison de ses propriétés hyperosmotiques. Les contre-indications des composants du FOLFIRI (irinotécan, 5-fluorouracile et acide folinique) s’appliquent également ; voir leurs RCP.

Les injections oculaires d’Eylea provoquent surtout des réactions oculaires locales. Zaltrap, administré en perfusion avec le FOLFIRI, provoque les effets hémorragiques, tensionnels, rénaux, hématologiques et intestinaux typiques du blocage du VEGF, en plus des effets indésirables de la chimiothérapie. Les fréquences ci-dessous sont propres à chaque produit et ne doivent pas être mélangées.

Eylea 40 mg/ml et biosimilaires

La population de sécurité comptait 3 102 patients dans huit études de phase III (2 501 sous 2 mg). Les réactions les plus fréquentes (5 % ou plus) étaient l’hémorragie conjonctivale (25 %), l’hémorragie rétinienne (11 %), la baisse de l’acuité visuelle (11 %), la douleur oculaire (10 %), la cataracte (8 %), l’augmentation de la pression intraoculaire (8 %), le décollement du vitré (7 %) et les corps flottants vitréens (7 %). Des réactions oculaires graves liées à la procédure d’injection sont survenues dans moins de 1 injection sur 1 900 et comprenaient cécité, endophtalmie, décollement de la rétine, cataracte traumatique, cataracte, hémorragie du vitré, décollement du vitré et augmentation de la pression intraoculaire.

Très fréquents (≥1/10) : baisse de l’acuité visuelle, hémorragie rétinienne, hémorragie conjonctivale, douleur oculaire.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien (études sur la DMLA humide), décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien, dégénérescence rétinienne, hémorragie du vitré, cataracte (y compris corticale, nucléaire et sous-capsulaire), érosion cornéenne, abrasion cornéenne, augmentation de la pression intraoculaire, vision trouble, corps flottants vitréens, décollement du vitré, douleur au site d’injection, sensation de corps étranger dans l’œil, augmentation de la sécrétion lacrymale, œdème palpébral, hémorragie au site d’injection, kératite ponctuée, hyperémie conjonctivale, hyperémie oculaire.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : hypersensibilité (éruption cutanée, prurit, urticaire et, de façon isolée après la commercialisation, réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes sévères), endophtalmie, décollement de la rétine, déchirure de la rétine, iritis, uvéite, iridocyclite, opacités du cristallin, défaut de l’épithélium cornéen, irritation au site d’injection, sensation anormale dans l’œil, irritation palpébrale, effet Tyndall de la chambre antérieure, œdème cornéen.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : cécité, cataracte traumatique, vitrite, hypopyon.

Fréquence indéterminée : sclérite (après la commercialisation).

L’hémorragie conjonctivale était plus fréquente chez les patients prenant des médicaments antithrombotiques. Les événements thromboemboliques artériels étaient rares, sans différence notable avec les groupes comparateurs. Dans l’étude sur la rétinopathie du prématuré (75 nourrissons ayant reçu 0,4 mg), les réactions rapportées chez plus d’un nourrisson étaient le décollement de la rétine, l’hémorragie rétinienne, l’hémorragie conjonctivale, l’hémorragie au site d’injection, l’augmentation de la pression intraoculaire et l’œdème palpébral ; les réactions connues chez l’adulte sont considérées comme applicables, et la sécurité à long terme chez les nourrissons prématurés n’est pas établie.

Eylea 114,3 mg/ml (8 mg)

La population de sécurité comptait 1 808 patients traités par 8 mg jusqu’à 96 semaines dans quatre études ; le profil était similaire à celui du bras 40 mg/ml (857 patients) et dans la DMLA humide, l’œdème maculaire diabétique et l’occlusion veineuse rétinienne. Les réactions les plus fréquentes étaient la cataracte (7,1 %), la baisse de l’acuité visuelle (4,3 %), l’hémorragie conjonctivale (4,0 %), l’augmentation de la pression intraoculaire (3,8 %), le décollement du vitré (3,5 %), les corps flottants vitréens (3,2 %) et l’hémorragie rétinienne (2,8 %). Les réactions graves étaient la cataracte (7,1 %), l’augmentation de la pression intraoculaire (3,8 %), l’hémorragie rétinienne (2,8 %), l’hémorragie du vitré (1,1 %), la cataracte sous-capsulaire (0,6 %), la déchirure de la rétine (0,5 %), la cataracte nucléaire (0,4 %) et le décollement de la rétine (0,4 %).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hypersensibilité (éruption cutanée, prurit, urticaire), cataracte, augmentation de la pression intraoculaire, corps flottants vitréens, décollement du vitré, hémorragie du vitré, hémorragie rétinienne, baisse de l’acuité visuelle, douleur oculaire, hémorragie conjonctivale, kératite ponctuée, abrasion cornéenne.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : décollement de la rétine, déchirure de la rétine, déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien, décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien, uvéite, iritis, iridocyclite, vitrite, cataracte corticale, nucléaire et sous-capsulaire, érosion cornéenne, vision trouble, douleur au site d’injection, sensation de corps étranger dans l’œil, augmentation de la sécrétion lacrymale, hémorragie au site d’injection, hyperémie conjonctivale, opacités du cristallin, œdème palpébral, hyperémie oculaire, irritation au site d’injection, dégénérescence rétinienne, œdème cornéen.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : cécité, endophtalmie, irritation palpébrale.

Fréquence indéterminée : sclérite (après la commercialisation).

Les réactions connues avec le produit à 40 mg/ml sont également attendues avec 8 mg, notamment la sensation anormale dans l’œil, le défaut de l’épithélium cornéen, la cataracte traumatique, l’hypopyon et les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes sévères.

Zaltrap

La sécurité de Zaltrap avec le FOLFIRI a été évaluée chez 1 216 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique précédemment traité (611 sous Zaltrap 4 mg/kg toutes les deux semaines, 605 sous placebo/FOLFIRI), avec une médiane de 9 cycles. Les réactions les plus courantes (20 % ou plus, et au moins 2 % de plus que sous placebo/FOLFIRI) étaient la leucopénie, la diarrhée, la neutropénie, la protéinurie, l’augmentation des ASAT, la stomatite, la fatigue, la thrombopénie, l’augmentation des ALAT, l’hypertension, la perte de poids, la diminution de l’appétit, l’épistaxis, les douleurs abdominales, la dysphonie, l’augmentation de la créatininémie et les céphalées. Les réactions de grade 3–4 les plus courantes (5 % ou plus) étaient la neutropénie, la diarrhée, l’hypertension, la leucopénie, la stomatite, la fatigue, la protéinurie et l’asthénie. Les fréquences ci-dessous concernent les réactions de tous grades.

Très fréquents (≥1/10) : infection ; leucopénie, neutropénie, thrombopénie ; diminution de l’appétit, perte de poids ; céphalées ; hypertension, hémorragie ; dyspnée, épistaxis, dysphonie ; diarrhée, stomatite, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes ; augmentation des ASAT et des ALAT ; syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire ; protéinurie, augmentation de la créatininémie ; états asthéniques.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection neutropénique ou sepsis, infection des voies urinaires, rhinopharyngite ; neutropénie fébrile ; hypersensibilité ; déshydratation ; thromboembolie artérielle, thromboembolie veineuse ; douleur oropharyngée, rhinorrhée ; hémorragie rectale, fistule, stomatite aphteuse, hémorroïdes, proctalgie, mal de dents ; hyperpigmentation cutanée.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : insuffisance cardiaque ; syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ; perforation gastro-intestinale ; retard de cicatrisation ; ostéonécrose de la mâchoire ; syndrome néphrotique ; microangiopathie thrombotique.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : diminution de la fraction d’éjection.

Fréquence indéterminée : anévrismes et dissections artérielles.

Une hémorragie de tout grade est survenue chez 37,8 % des patients sous Zaltrap/FOLFIRI contre 19,0 % sous placebo/FOLFIRI ; l’épistaxis légère était la forme la plus courante (27,7 %), et une hémorragie de grade 3–4 a été rapportée chez 2,9 % contre 1,7 %. Une perforation gastro-intestinale (de tout grade) a été rapportée chez 0,8 % des patients traités par Zaltrap contre 0,3 % sous placebo dans trois études de phase III, et des cas mortels sont survenus. Les réactions ayant conduit à l’arrêt définitif chez 1 % des patients ou plus étaient les affections vasculaires (3,8 %, dont l’hypertension 2,3 %), les infections (3,4 %), la diarrhée (2,3 %), la fatigue (2,1 %), l’asthénie (1,6 %), la protéinurie (1,5 %), la stomatite (1,1 %), la neutropénie (1,1 %), l’embolie pulmonaire (1,1 %) et la déshydratation (1 %).

• Eylea : aucune étude d’interaction n’a été réalisée. La thérapie photodynamique par la vertéporfine associée à Eylea n’a pas été étudiée, son profil de sécurité n’est donc pas établi. Il n’existe pas de données, ou elles sont limitées, sur l’utilisation combinée d’Eylea avec d’autres médicaments anti-VEGF, qu’ils soient administrés dans l’œil ou par voie systémique.
• Zaltrap : l’analyse pharmacocinétique de population et la comparaison entre études n’ont montré aucune interaction pharmacocinétique entre l’aflibercept et le schéma FOLFIRI. Les interactions de l’irinotécan, du 5-fluorouracile et de l’acide folinique sont décrites dans leurs propres RCP.
• Aliments : aucune interaction alimentaire n’est décrite pour l’un ou l’autre des produits.

Eylea est réservé à l’injection intravitréenne et doit être administré par un médecin qualifié ayant l’expérience des injections intravitréennes. Zaltrap n’est administré qu’en perfusion intraveineuse, sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments antinéoplasiques. Les deux ne sont jamais interchangeables, et Zaltrap ne doit jamais être injecté dans l’œil.

Eylea 40 mg/ml : adultes (2 mg = 0,05 ml par injection)

• DMLA humide : une injection par mois pour trois doses consécutives, puis une injection tous les deux mois. Selon l’appréciation du médecin sur les résultats visuels et anatomiques, l’intervalle peut rester de deux mois ou être allongé selon un schéma treat-and-extend (allongements de 2 ou 4 semaines) ; il est raccourci si les résultats se dégradent. Aucune surveillance entre les injections n’est requise, et les visites de suivi peuvent être plus fréquentes que les visites d’injection. Les intervalles supérieurs à quatre mois ou inférieurs à 4 semaines n’ont pas été étudiés.
• Œdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne : après la première injection, traitement mensuel jusqu’à l’obtention de l’acuité visuelle maximale et/ou l’absence de signes d’activité de la maladie ; trois injections mensuelles consécutives ou plus peuvent être nécessaires. Le traitement peut ensuite se poursuivre selon un schéma treat-and-extend, bien que les données sur la durée des intervalles soient insuffisantes. L’intervalle entre deux doses ne doit pas être inférieur à un mois, et Eylea est arrêté si le patient n’en tire pas de bénéfice.
• Œdème maculaire diabétique : une injection par mois pour cinq doses consécutives, puis une injection tous les deux mois. L’intervalle peut être maintenu à deux mois ou individualisé, par exemple avec un schéma treat-and-extend (généralement par allongements de 2 semaines) ; les données pour des intervalles supérieurs à 4 mois sont limitées, et les intervalles inférieurs à 4 semaines n’ont pas été étudiés. Eylea est arrêté si le patient n’en tire pas de bénéfice.
• Néovascularisation choroïdienne myopique : une seule injection ; des doses supplémentaires uniquement si les résultats montrent que la maladie persiste, les récidives étant traitées comme une nouvelle manifestation. L’intervalle entre deux doses ne doit pas être inférieur à un mois.

Eylea 40 mg/ml : rétinopathie du prématuré (nourrissons prématurés)

• Une seule injection intravitréenne de 0,4 mg (0,01 ml) par œil, qui peut être réalisée dans les deux yeux le même jour. Jusqu’à deux injections par œil peuvent être réalisées dans les 6 mois suivant le début du traitement en cas de signes d’activité de la maladie, à au moins 4 semaines d’intervalle.
• La seringue préremplie à 40 mg/ml doit être utilisée avec le dispositif de dosage pédiatrique PICLEO. L’aiguille est insérée à 1,0 à 2,0 mm du limbe, en direction du nerf optique.

Eylea 114,3 mg/ml (8 mg = 0,07 ml par injection)

• DMLA humide et OMD : une injection par mois pour trois doses consécutives. Les intervalles peuvent ensuite être allongés jusqu’à 4 mois, puis jusqu’à 6 mois (par exemple avec un schéma treat-and-extend), selon les résultats visuels et anatomiques. Les doses mensuelles de 8 mg n’ont pas été étudiées au-delà de trois dans les études pivots ; des données limitées étayent plus de trois doses chez certains patients.
• Occlusion veineuse rétinienne : une injection par mois pour trois doses consécutives ; les intervalles sont ensuite allongés selon les résultats.
• Passage d’Eylea 40 mg/ml ou d’un autre médicament anti-VEGF : avec des résultats stables, l’intervalle précédent peut être conservé ou allongé après la première injection de 8 mg ; avec des résultats sous-optimaux, 8 mg peut être débuté par des injections mensuelles jusqu’à trois doses avant l’ajustement des intervalles.
• La dose de 8 mg nécessite le produit à 114,3 mg/ml ; elle ne peut pas être administrée avec le produit à 40 mg/ml. L’intervalle entre deux injections ne doit pas être inférieur à un mois, et le traitement est arrêté si le patient n’en tire pas de bénéfice.

Zaltrap (intraveineux)

• Dose : 4 mg/kg de poids corporel en perfusion intraveineuse de 1 heure, suivie du schéma FOLFIRI. Cela constitue un cycle de traitement.
• FOLFIRI : irinotécan 180 mg/m² en perfusion intraveineuse de 90 minutes et acide folinique (dl racémique) 400 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures en même temps au jour 1 à l’aide d’une tubulure en Y, suivis de 5-fluorouracile (5-FU) 400 mg/m² en bolus intraveineux, puis de 5-FU 2 400 mg/m² en perfusion intraveineuse continue de 46 heures.
• Schéma : le cycle est répété toutes les 2 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Ajustements de dose

• Eylea : le traitement est suspendu dans les situations énumérées sous « Précautions particulières », et l’intervalle est raccourci si les résultats se dégradent.
• Zaltrap, arrêt définitif en cas d’hémorragie sévère, de perforation gastro-intestinale, de formation de fistule, d’hypertension non contrôlable par le traitement, de crise hypertensive ou d’encéphalopathie hypertensive, d’insuffisance cardiaque et de diminution de la fraction d’éjection, d’événements thromboemboliques artériels, d’événements thromboemboliques veineux de grade 4 (y compris l’embolie pulmonaire), de syndrome néphrotique ou de microangiopathie thrombotique, de réactions d’hypersensibilité sévères, de retard de cicatrisation nécessitant une intervention médicale et de PRES. Zaltrap est suspendu au moins 4 semaines avant une chirurgie programmée.
• Neutropénie ou thrombopénie : Zaltrap/FOLFIRI est différé jusqu’à ce que les neutrophiles atteignent 1,5 × 10⁹/L ou plus et les plaquettes 75 × 10⁹/L ou plus. Après une neutropénie fébrile ou un sepsis neutropénique, la dose d’irinotécan est réduite de 15–20 % lors des cycles suivants ; en cas de récidive, les doses du bolus et de la perfusion de 5-FU sont également réduites de 20 % ; en cas de récidive après les deux réductions, une réduction de Zaltrap à 2 mg/kg peut être envisagée. Le G-CSF peut être envisagé.
• Hypersensibilité : pour les réactions légères à modérées (bouffées vasomotrices, éruption cutanée, urticaire, prurit), la perfusion est interrompue jusqu’à la résolution de la réaction, avec des corticoïdes et/ou des antihistaminiques si nécessaire, et une prémédication peut être envisagée lors des cycles suivants. Pour les réactions sévères (bronchospasme, dyspnée, angiœdème, anaphylaxie), Zaltrap/FOLFIRI est arrêté et un traitement approprié est instauré.
• Hypertension et protéinurie : Zaltrap est suspendu jusqu’à ce que l’hypertension soit contrôlée ; si une hypertension significative ou sévère réapparaît malgré un traitement optimal, il est suspendu jusqu’au contrôle et la dose est réduite à 2 mg/kg. En cas de protéinurie de 2 g/24 heures ou plus, il est suspendu puis repris lorsqu’elle est inférieure à 2 g/24 heures ; en cas de récidive, il est de nouveau suspendu et la dose est réduite à 2 mg/kg.
• Composants du FOLFIRI : en cas de stomatite sévère ou de syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, les doses du bolus et de la perfusion de 5-FU sont réduites de 20 %. En cas de diarrhée sévère, l’irinotécan est réduit de 15–20 % et, en cas de récidive, les doses de 5-FU d’encore 20 % ; si elle persiste malgré les deux réductions, le FOLFIRI est arrêté. Des antidiarrhéiques et une réhydratation sont utilisés si nécessaire. Pour les autres toxicités, voir les RCP de l’irinotécan, du 5-FU et de l’acide folinique.

Populations particulières

• Eylea, insuffisance hépatique et rénale : aucune étude spécifique ; les données disponibles ne suggèrent pas la nécessité d’un ajustement de la dose.
• Eylea, sujets âgés : aucune précaution particulière ; l’expérience est limitée chez les patients de plus de 75 ans atteints d’OMD.
• Eylea, enfants : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans ne sont pas établies pour les indications autres que la rétinopathie du prématuré. Il n’existe pas d’utilisation pédiatrique pertinente dans la DMLA humide, l’occlusion veineuse rétinienne, l’OMD ou la NVC myopique.
• Zaltrap, sujets âgés : aucun ajustement de la dose (28,2 % des patients de l’étude pivot avaient de 65 à moins de 75 ans, et 5,4 % avaient 75 ans ou plus).
• Zaltrap, insuffisance hépatique : aucune étude formelle ; les données cliniques suggèrent qu’aucune modification n’est nécessaire en cas d’insuffisance légère ou modérée, et il n’existe pas de données en cas d’insuffisance sévère.
• Zaltrap, insuffisance rénale : aucune étude formelle ; pas de modification de la dose initiale en cas d’insuffisance légère ou modérée ; les données en cas d’insuffisance sévère sont très limitées, ces patients sont donc traités avec prudence.
• Zaltrap, enfants : pas d’utilisation pertinente dans la population pédiatrique pour le cancer colorectal métastatique.

Mode d’administration

• Eylea : les injections intravitréennes sont réalisées dans des conditions aseptiques, avec une anesthésie adéquate et un microbicide topique à large spectre (par exemple de la povidone iodée sur la peau périoculaire, la paupière et la surface oculaire) ; la désinfection chirurgicale des mains, des gants stériles, un champ stérile et un blépharostat stérile sont recommandés. L’aiguille est insérée à 3,5–4,0 mm derrière le limbe dans la cavité vitréenne, en évitant le méridien horizontal et en visant le centre du globe, et un site scléral différent est utilisé pour chaque injection ultérieure. Le volume est de 0,05 ml (2 mg) ou de 0,07 ml (8 mg).
• Manipulation de la seringue et du flacon : la seringue préremplie et le flacon à 40 mg/ml contiennent plus que la dose, si bien que le volume excédentaire doit être expulsé avant l’injection. Chaque flacon ou seringue préremplie n’est utilisé que pour un seul œil ; prélever plusieurs doses dans un même récipient augmente le risque de contamination et d’infection.
• Après l’injection : la pression intraoculaire est contrôlée immédiatement (perfusion de la tête du nerf optique ou tonométrie), avec du matériel stérile de paracentèse à disposition si nécessaire. Les patients sont invités à signaler sans délai une douleur oculaire, une rougeur, une sensibilité à la lumière ou une vision trouble.
• Zaltrap : uniquement en perfusion de 1 heure, préparée par un professionnel de santé. Le concentré étant hyperosmolaire (1 000 mOsmol/kg), Zaltrap non dilué ne doit jamais être administré en injection intraveineuse rapide ni en bolus. Le concentré est dilué dans du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose à 5 % à raison de 0,6–8 mg/ml dans des poches en PVC (avec DEHP) ou en polyoléfine et administré à l’aide d’une tubulure de perfusion munie d’un filtre en polyéthersulfone de 0,2 µm ; les filtres en polyfluorure de vinylidène ou en nylon ne doivent pas être utilisés. Chaque flacon est à usage unique.

Eylea : réactions liées à l’injection

Les injections intravitréennes, y compris celles d’Eylea, ont été associées à des endophtalmies, à une inflammation intraoculaire, à un décollement de rétine rhegmatogène, à une déchirure rétinienne et à une cataracte traumatique iatrogène. Une technique aseptique doit toujours être utilisée, et les patients doivent être surveillés pendant la semaine suivant l’injection afin de pouvoir traiter précocement une infection. Les patients adultes doivent être invités à signaler immédiatement les symptômes. Chez les nourrissons prématurés, les professionnels de santé recherchent les signes d’endophtalmie (rougeur ou irritation de l’œil, écoulement, gonflement de la paupière, sensibilité à la lumière), et les parents et les personnes qui s’en occupent sont invités à les signaler sans délai.

Eylea : augmentation de la pression oculaire

La pression intraoculaire peut augmenter dans les 60 minutes suivant une injection. La pression et la perfusion de la tête du nerf optique sont toutes deux surveillées et prises en charge. Une attention particulière est nécessaire en cas de glaucome mal contrôlé : Eylea n’est pas injecté tant que la pression intraoculaire est de 30 mmHg ou plus. Chez les nourrissons prématurés, le dispositif PICLEO doit être utilisé pour éviter un volume supérieur à la dose, qui pourrait augmenter la pression oculaire.

Eylea : réponse immunitaire et effets systémiques

En tant que protéine thérapeutique, l’aflibercept peut provoquer une réponse immunitaire. Les patients doivent signaler une douleur, une sensibilité à la lumière ou une rougeur, qui peuvent traduire une hypersensibilité. Des hémorragies non oculaires et des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après l’injection intravitréenne d’inhibiteurs du VEGF, et un lien avec l’inhibition du VEGF est théoriquement possible. Les données sont limitées chez les patients ayant eu un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire ou un infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents, et ces patients sont traités avec prudence.

Eylea : quand le traitement est suspendu

Le traitement est suspendu en cas de décollement de rétine rhegmatogène ou de trous maculaires de stade 3 ou 4 ; de rupture rétinienne (jusqu’à ce qu’elle ait été correctement réparée) ; de baisse de l’acuité visuelle la mieux corrigée de 30 lettres ou plus par rapport à la dernière évaluation ; d’hémorragie sous-rétinienne touchant le centre de la fovéa ou représentant 50 % ou plus de la lésion ; et de chirurgie intraoculaire réalisée ou prévue dans les 28 jours précédents ou suivants. Pour le produit à 40 mg/ml, le traitement après une baisse de l’acuité visuelle ou une hémorragie touchant la fovéa n’est pas repris avant le prochain traitement programmé.

Eylea : autres précautions

• Les deux yeux : le traitement simultané des deux yeux n’a pas été étudié de façon systématique et pourrait augmenter l’exposition systémique et le risque d’événements indésirables systémiques.
• Déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien : les facteurs de risque dans la DMLA humide comprennent un décollement étendu ou élevé de l’épithélium pigmentaire rétinien ; prudence lors de l’instauration du traitement chez ces patients.
• Expérience limitée : diabète de type 1 avec OMD, HbA1c supérieure à 12 %, rétinopathie diabétique proliférante, infection systémique active, affections oculaires concomitantes telles qu’un décollement de rétine ou un trou maculaire, et patients diabétiques atteints d’hypertension non contrôlée. Dans la NVC myopique, il n’y a pas d’expérience chez les patients non asiatiques, chez les patients précédemment traités pour une NVC myopique, ni avec des lésions extrafovéales. Dans l’occlusion veineuse rétinienne, le traitement n’est pas recommandé en présence de signes cliniques de perte ischémique irréversible de la fonction visuelle.
• Nourrissons prématurés : les mises en garde pour les adultes s’appliquent aussi à la rétinopathie du prématuré ; la sécurité à long terme n’est pas établie.

Zaltrap : principales mises en garde

• Hémorragie : des hémorragies sévères et parfois mortelles ont été rapportées. Les patients sont surveillés pour détecter des hémorragies gastro-intestinales et autres, et Zaltrap n’est pas administré aux patients présentant une hémorragie sévère. La numération sanguine avec les plaquettes est contrôlée à l’initiation, avant chaque cycle et si nécessaire.
• Perforation gastro-intestinale et fistule : des perforations (y compris des cas mortels) et des fistules gastro-intestinales et d’autres sites sont survenues. Zaltrap est arrêté si l’une ou l’autre apparaît.
• Hypertension : une hypertension préexistante doit être correctement contrôlée avant de commencer, et le traitement ne doit pas être instauré si elle ne peut pas être contrôlée. La pression artérielle est contrôlée toutes les deux semaines, y compris avant chaque administration. Zaltrap est arrêté définitivement si l’hypertension ne peut pas être maîtrisée, ou en cas de crise hypertensive ou d’encéphalopathie hypertensive. Les patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA ne doivent pas être traités, et la prudence s’impose en cas de maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
• Anévrismes et dissections artérielles : les inhibiteurs de la voie du VEGF peuvent les favoriser ; le risque est évalué avant de commencer chez les patients hypertendus ou ayant des antécédents d’anévrisme.
• Insuffisance cardiaque : une insuffisance cardiaque et une diminution de la fraction d’éjection ont été rapportées. La fonction ventriculaire gauche doit être évaluée à l’initiation et périodiquement, et Zaltrap arrêté si l’une ou l’autre survient.
• Événements thromboemboliques : les événements artériels (accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, angine de poitrine, thrombus intracardiaque, infarctus du myocarde, embolie artérielle, colite ischémique) conduisent à l’arrêt. Des thromboembolies veineuses, y compris la thrombose veineuse profonde et l’embolie pulmonaire, surviennent également : les événements mettant en jeu le pronostic vital (grade 4) conduisent à l’arrêt, tandis qu’une thrombose veineuse profonde de grade 3 est traitée par anticoagulants et Zaltrap est poursuivi, sauf récidive malgré l’anticoagulation.
• Protéinurie : une protéinurie sévère, un syndrome néphrotique et une microangiopathie thrombotique ont été rapportés. Les urines sont contrôlées par bandelette urinaire ou par le rapport protéines/créatinine urinaire avant chaque administration, et un recueil d’urines de 24 heures est réalisé si la bandelette indique 2+ ou plus ou si le rapport est élevé. Zaltrap est suspendu à 2 g/24 heures ou plus et arrêté en cas de syndrome néphrotique ou de microangiopathie thrombotique.
• Neutropénie et infection : les complications neutropéniques (neutropénie fébrile, infection neutropénique) sont plus fréquentes avec Zaltrap/FOLFIRI. La numération sanguine avec formule est contrôlée avant chaque cycle, et le G-CSF peut être envisagé chez les patients à risque plus élevé.
• Diarrhée et déshydratation : la diarrhée sévère est plus fréquente ; les doses de FOLFIRI sont ajustées, et des antidiarrhéiques et une réhydratation sont administrés si nécessaire.
• Hypersensibilité : des réactions sévères ont été rapportées dans l’étude pivot. La prudence est de mise lors du traitement de patients ayant déjà présenté une réaction, car des réactions sont réapparues chez certains patients malgré une prophylaxie par corticoïdes.
• Cicatrisation et chirurgie : l’aflibercept peut altérer la cicatrisation. Il est suspendu au moins 4 semaines avant une chirurgie programmée, n’est pas débuté pendant au moins 4 semaines après une chirurgie majeure et tant que la plaie n’est pas totalement cicatrisée, et est arrêté si la cicatrisation nécessite une intervention médicale. Après des gestes mineurs tels que la pose d’une chambre implantable, une biopsie ou une extraction dentaire, il peut être débuté ou repris une fois la plaie cicatrisée.
• Ostéonécrose de la mâchoire : rapportée chez des patients atteints de cancer, dont plusieurs avaient reçu des bisphosphonates par voie intraveineuse. La prudence s’impose lorsque les deux sont utilisés simultanément ou successivement. Un examen dentaire et des soins dentaires préventifs doivent être envisagés avant de commencer, et les actes dentaires invasifs évités autant que possible chez les patients recevant ou ayant précédemment reçu des bisphosphonates par voie intraveineuse.
• PRES : peut se manifester par une altération de l’état mental, des convulsions, des nausées, des vomissements, des céphalées ou des troubles visuels ; l’IRM le confirme, et Zaltrap est arrêté.
• Patients âgés et état général : les patients de 65 ans ou plus présentaient davantage de diarrhée, de sensations vertigineuses, d’asthénie, de perte de poids et de déshydratation et nécessitent une surveillance attentive. Les patients ayant un indice de performance ECOG de 2 ou plus, ou des comorbidités importantes, peuvent présenter un risque plus élevé de mauvaise évolution et doivent être surveillés pour détecter une détérioration précoce. Les données en cas d’insuffisance rénale sévère sont très limitées.
• Jamais dans l’œil : Zaltrap est hyperosmotique et n’est pas formulé pour l’œil. Il ne doit pas être administré en injection intravitréenne.
• Traçabilité : pour Eylea comme pour Zaltrap, le nom du produit et le numéro de lot doivent être enregistrés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Eylea 40 mg/ml : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne. Il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité embryo-fœtale ; bien que l’exposition systémique après injection oculaire soit très faible, Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice l’emporte sur le risque pour le fœtus. L’aflibercept peut passer dans le lait maternel à de faibles concentrations et, par précaution, l’allaitement n’est pas recommandé. Les études chez l’animal à forte exposition systémique ont montré une altération de la fertilité masculine et féminine ; de tels effets ne sont pas attendus après une injection oculaire.
• Eylea 114,3 mg/ml : les mêmes précautions s’appliquent, avec une contraception efficace pendant au moins 4 mois après la dernière injection.
• Zaltrap : contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose. L’angiogenèse étant essentielle au développement fœtal, l’aflibercept peut nuire à une grossesse et n’est utilisé que si le bénéfice potentiel justifie le risque. On ignore s’il passe dans le lait maternel ; l’allaitement ou le traitement doit donc être arrêté, en pesant le bénéfice de chacun. La fertilité masculine et féminine est probablement compromise pendant le traitement, d’après des études chez le singe dans lesquelles les effets étaient entièrement réversibles dans les 8–18 semaines suivant la dernière injection.

Excipients et conduite

• Excipients : Eylea contient du polysorbate 20 (0,3 mg/ml), qui peut provoquer des réactions allergiques, et moins de 1 mmol de sodium par dose. Zaltrap contient jusqu’à 22 mg de sodium par flacon, soit 1,1 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS pour un adulte.
• Conduite après Eylea : des troubles visuels temporaires après l’injection ou l’examen de l’œil peuvent affecter la conduite et l’utilisation de machines. Les patients ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant que leur vision n’est pas suffisamment rétablie.
• Conduite sous Zaltrap : influence nulle ou négligeable, mais les patients présentant des symptômes qui affectent la vision, la concentration ou les réactions ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

• Eylea 40 mg/ml : conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Le blister non ouvert (seringue préremplie) ou le flacon non ouvert peut être conservé hors du réfrigérateur à moins de 25 °C pendant 24 heures au maximum avant utilisation. Après ouverture du blister ou du flacon, opérer dans des conditions aseptiques.
• Eylea 114,3 mg/ml : conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans son carton extérieur, ou la seringue préremplie dans son blister et son carton extérieur, à l’abri de la lumière. Avant utilisation, le flacon ou le blister non ouvert peut être conservé hors du réfrigérateur à moins de 25 °C pendant 24 heures au maximum.
• Zaltrap : conserver au réfrigérateur (2–8 °C) dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Pour la conservation après dilution, voir « Durée de conservation ».

Les trois présentations sont des produits de la chaîne du froid et doivent être transportées et conservées à 2–8 °C jusqu’à peu avant l’utilisation.

• Eylea 40 mg/ml (seringue préremplie et flacon) : 2 ans.
• Eylea 114,3 mg/ml : 3 ans.
• Zaltrap, flacon non ouvert : 3 ans.
• Zaltrap, après dilution dans la poche de perfusion : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2–8 °C et pendant 8 heures à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement ; sinon, les durées de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Sur prescription médicale uniquement (Rx). Eylea et Zaltrap sont tous deux soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B). Eylea et ses biosimilaires sont administrés en injections intravitréennes par un médecin qualifié ayant l’expérience de leur administration ; ils sont donc fournis à l’hôpital ou à la clinique qui les administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C. Zaltrap est administré en perfusion intraveineuse préparée par un professionnel de santé sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments antinéoplasiques ; il est donc de même fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid.