Aflibercept

Aflibercept betreft een recombinant fusie-eiwit dat bestaat uit de VEGF-bindende delen van de extracellulaire domeinen van de humane VEGF-receptoren 1 en 2, gefuseerd aan het Fc-gedeelte van humaan IgG1, en dat wordt geproduceerd in K1-cellen van de eierstok van de Chinese hamster (Chinese hamster ovary, CHO). Twee verschillende soorten producten bevatten deze werkzame stof. Eylea en zijn biosimilars werken lokaal in het oog na injectie in het glaslichaam, terwijl Zaltrap in het hele lichaam werkt na intraveneuze infusie en de nieuwe bloedvaten beperkt die tumoren van bloed voorzien.

Werkingsmechanisme

• Lokreceptor: aflibercept bindt VEGF-A en placentagroeifactor (PlGF) met een hogere affiniteit dan hun natuurlijke receptoren, VEGFR-1 en VEGFR-2, zodat deze liganden hun receptoren niet kunnen binden en activeren. De SmPC van Zaltrap voegt VEGF-B toe aan de liganden die het bindt.
• Bindingssterkte: de dissociatieconstanten bedragen 0,5 pM voor VEGF-A165, 0,36 pM voor VEGF-A121, 1,92 pM voor VEGF-B en 39 pM voor PlGF-2. Het gevormde complex blijkt stabiel en heeft geen aantoonbare biologische activiteit.
• In het oog: overmatige VEGF-A-activiteit veroorzaakt abnormale groei van nieuwe bloedvaten en lekkage. Bij natte LMD verdikt lekkage uit de choroïdale neovascularisatie het netvlies en veroorzaakt oedeem of bloeding, waardoor de gezichtsscherpte afneemt. Nadat met Eylea was begonnen, nam de centrale netvliesdikte kort daarna af en verminderde de gemiddelde grootte van de neovasculaire laesie.
• In tumoren: door de receptoractivering en de proliferatie van endotheelcellen te blokkeren, remt aflibercept de groei van nieuwe bloedvaten die tumoren van zuurstof en voedingsstoffen voorzien. PlGF wordt ook in verband gebracht met abnormale groei van nieuwe bloedvaten en met de aanwerving van ontstekingscellen in tumoren.

Farmacokinetiek

• Eylea 40 mg/ml (2 mg in het glaslichaam): aflibercept wordt langzaam uit het oog opgenomen en verschijnt in het bloed vooral als een inactief, stabiel complex met VEGF; alleen vrij aflibercept kan VEGF binden. De gemiddelde piekconcentratie van vrij aflibercept in plasma bedroeg ongeveer 0,02 µg/ml (bereik 0–0,054) 1–3 dagen na een injectie van 2 mg bij natte LMD en kon na twee weken bij bijna alle patiënten niet meer worden aangetoond. Bij retinale veneuze occlusie, diabetisch macula-oedeem en myope choroïdale neovascularisatie lagen de gemiddelde pieken op 0,03–0,05 µg/ml. Bij injecties om de 4 weken treedt geen accumulatie op. Deze concentraties liggen 50 tot 500 keer lager dan nodig om de systemische VEGF-activiteit bij dieren te halveren, dus systemische effecten zoals veranderingen van de bloeddruk zijn onwaarschijnlijk.
• Eylea 114,3 mg/ml (8 mg): de gemiddelde piekconcentratie van vrij aflibercept bedroeg 0,25 mg/l (standaarddeviatie 0,21), bereikt na een mediaan van 1 dag bij natte LMD en diabetisch macula-oedeem samen. De accumulatie na drie maandelijkse doses bleef minimaal en daarna trad er geen meer op. De mediane tijd tot de laatste meetbare concentratie bedroeg 3 weken.
• Eliminatie van Eylea: aflibercept betreft een eiwit, dus er zijn geen metabolismestudies uitgevoerd. Vrij en gebonden aflibercept worden geklaard door binding aan VEGF en door proteolytische afbraak. Nierinsufficiëntie veranderde de plasmaspiegels na oculaire injectie niet (40 mg/ml, bij 40% van de patiënten in één studie), noch de systemische blootstelling (8 mg); beperkte gegevens bij lichte leverinsufficiëntie lieten geen invloed op de blootstelling zien (8 mg).
• Te vroeg geboren baby’s (retinopathie van de prematuur): na 0,4 mg per oog lagen de spiegels van vrij en gebonden aflibercept hoger dan bij volwassenen die met 2 mg werden behandeld, maar lager dan na 1 mg/kg intraveneus bij volwassenen. Vrij aflibercept daalde tot ongeveer 0,13 µg/ml in week 4 en tot een waarde rond of onder de kwantificeringsgrens binnen ongeveer 8 weken, zonder verband tussen de bloedspiegels en effecten zoals verandering van de bloeddruk.
• Zaltrap (4 mg/kg intraveneus om de 2 weken): vrij aflibercept bereikt in de tweede cyclus bijna steady state, in wezen zonder accumulatie (ratio 1,2). Het distributievolume van vrij aflibercept bij steady state bedraagt ongeveer 8 l. Vrij aflibercept wordt hoofdzakelijk geklaard door binding aan VEGF, sneller en niet-lineair onder 2 mg/kg; boven 2 mg/kg bedraagt de klaring ongeveer 1,0 l/dag met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 6 dagen. Renale eliminatie wordt naar verwachting minimaal.
• Zaltrap, speciale populaties: de klaring lag 15,5% hoger en het distributievolume 20,6% hoger bij mannen, wat de gewichtsgebonden dosering compenseert; de blootstelling lag 29% hoger bij 100 kg of meer. Leeftijd en ras hadden geen effect, en lichte of matige lever- of nierinsufficiëntie veranderde de klaring niet; gegevens bij ernstige insufficiëntie zijn zeer beperkt of ontbreken.

Eylea en Zaltrap zijn verschillende producten met afzonderlijke indicaties. Alle toepassingen betreffen volwassenen, behalve retinopathie van de prematuur.

Eylea 40 mg/ml (dosis van 2 mg)

• Neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie (LMD).
• Visusvermindering door macula-oedeem secundair aan retinale veneuze occlusie (retinale takveneocclusie of retinale centrale veneocclusie).
• Visusvermindering door diabetisch macula-oedeem (DME).
• Visusvermindering door myope choroïdale neovascularisatie (myope CNV).
• Retinopathie van de prematuur (ROP) bij te vroeg geboren baby’s, met ziekte in zone I (stadium 1+, 2+, 3 of 3+), zone II (stadium 2+ of 3+) of agressieve posterieure ROP (AP-ROP). Dit geldt voor de voorgevulde spuit van 40 mg/ml die wordt gebruikt met het pediatrische doseerhulpmiddel PICLEO.

Eylea 114,3 mg/ml (dosis van 8 mg)

• Neovasculaire (natte) LMD (nLMD).
• Visusvermindering door diabetisch macula-oedeem (DME).
• Visusvermindering door macula-oedeem secundair aan retinale veneuze occlusie (tak-, centrale en hemiretinale veneocclusie).

Zaltrap (intraveneus)

• Gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) dat resistent is gebleken tegen of progressie heeft vertoond na een oxaliplatine bevattend regime, bij volwassenen, in combinatie met chemotherapie met irinotecan/5-fluorouracil/folinezuur (FOLFIRI).

Biosimilars van Eylea bevatten eveneens aflibercept; de indicaties en presentaties van elk biosimilar staan vermeld in de eigen SmPC.

• Eylea 40 mg/ml: overgevoeligheid voor aflibercept of voor een van de hulpstoffen; actieve of vermoede oculaire of periooculaire infectie; actieve ernstige intraoculaire ontsteking.
• Eylea 114,3 mg/ml: overgevoeligheid voor aflibercept of voor een van de hulpstoffen; oculaire of periooculaire infectie; actieve ernstige intraoculaire ontsteking.
• Zaltrap: overgevoeligheid voor aflibercept of voor een van de hulpstoffen; oftalmisch of intravitreaal gebruik, vanwege de hyperosmotische eigenschappen. De contra-indicaties van de FOLFIRI-componenten (irinotecan, 5-fluorouracil en folinezuur) gelden eveneens; zie hun SmPC’s.

Oogïnjecties met Eylea veroorzaken vooral lokale oogreacties. Zaltrap, dat als infusie samen met FOLFIRI wordt gegeven, veroorzaakt naast de bijwerkingen van de chemotherapie de voor VEGF-blokkade typische effecten op bloedingen, bloeddruk, nieren, bloedbeeld en darmen. De onderstaande frequenties gelden per product en mogen niet worden gemengd.

Eylea 40 mg/ml en biosimilars

De veiligheidspopulatie omvatte 3.102 patiënten in acht fase III-studies (2.501 met 2 mg). De meest voorkomende reacties (5% of meer) waren conjunctivale bloeding (25%), retinale bloeding (11%), verminderde gezichtsscherpte (11%), oogpijn (10%), cataract (8%), verhoogde intraoculaire druk (8%), glasvochtloslating (7%) en glasvochttroebelingen (7%). Ernstige oogreacties door de injectieprocedure traden op bij minder dan 1 op 1.900 injecties en omvatten blindheid, endoftalmitis, netvliesloslating, traumatische cataract, cataract, glasvochtbloeding, glasvochtloslating en verhoogde intraoculaire druk.

Zeer vaak (≥1/10): verminderde gezichtsscherpte, retinale bloeding, conjunctivale bloeding, oogpijn.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): scheur van het retinale pigmentepitheel (studies bij natte LMD), loslating van het retinale pigmentepitheel, retinadegeneratie, glasvochtbloeding, cataract (waaronder corticaal, nucleair en subcapsulair), corneale erosie, corneale abrasie, verhoogde intraoculaire druk, wazig zien, glasvochttroebelingen, glasvochtloslating, pijn op de injectieplaats, gevoel van een vreemd voorwerp in het oog, toegenomen traanvorming, ooglidoedeem, bloeding op de injectieplaats, keratitis punctata, conjunctivale hyperemie, oculaire hyperemie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): overgevoeligheid (huiduitslag, jeuk, urticaria en, na het op de markt komen, geïsoleerde ernstige anafylactische of anafylactoïde reacties), endoftalmitis, netvliesloslating, netvliesscheur, iritis, uveïtis, iridocyclitis, lensopaciteiten, cornea-epitheeldefect, irritatie op de injectieplaats, abnormaal gevoel in het oog, ooglidirritatie, flare in de voorste oogkamer, corneaoedeem.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): blindheid, traumatische cataract, vitritis, hypopyon.

Niet bekend: scleritis (na het op de markt komen).

Conjunctivale bloeding kwam vaker voor bij patiënten die antitrombotische geneesmiddelen gebruikten. Arteriële trombo-embolische voorvallen waren zeldzaam, zonder opvallend verschil met de vergelijkingsgroepen. In de studie naar retinopathie van de prematuur (75 baby’s die 0,4 mg kregen) waren de reacties die bij meer dan één baby werden gemeld netvliesloslating, retinale bloeding, conjunctivale bloeding, bloeding op de injectieplaats, verhoogde intraoculaire druk en ooglidoedeem; de bij volwassenen bekende reacties worden als van toepassing beschouwd, en de veiligheid op lange termijn bij te vroeg geboren baby’s staat niet vast.

Eylea 114,3 mg/ml (8 mg)

De veiligheidspopulatie omvatte 1.808 patiënten die in vier studies tot 96 weken met 8 mg werden behandeld; het profiel kwam overeen met dat van de arm met 40 mg/ml (857 patiënten) en bij natte LMD, diabetisch macula-oedeem en retinale veneuze occlusie. De meest voorkomende reacties waren cataract (7,1%), verminderde gezichtsscherpte (4,3%), conjunctivale bloeding (4,0%), verhoogde intraoculaire druk (3,8%), glasvochtloslating (3,5%), glasvochttroebelingen (3,2%) en retinale bloeding (2,8%). Ernstige reacties waren cataract (7,1%), verhoogde intraoculaire druk (3,8%), retinale bloeding (2,8%), glasvochtbloeding (1,1%), subcapsulaire cataract (0,6%), netvliesscheur (0,5%), nucleaire cataract (0,4%) en netvliesloslating (0,4%).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): overgevoeligheid (huiduitslag, jeuk, urticaria), cataract, verhoogde intraoculaire druk, glasvochttroebelingen, glasvochtloslating, glasvochtbloeding, retinale bloeding, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn, conjunctivale bloeding, keratitis punctata, corneale abrasie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): netvliesloslating, netvliesscheur, scheur van het retinale pigmentepitheel, loslating van het retinale pigmentepitheel, uveïtis, iritis, iridocyclitis, vitritis, corticale, nucleaire en subcapsulaire cataract, corneale erosie, wazig zien, pijn op de injectieplaats, gevoel van een vreemd voorwerp in het oog, toegenomen traanvorming, bloeding op de injectieplaats, conjunctivale hyperemie, lensopaciteiten, ooglidoedeem, oculaire hyperemie, irritatie op de injectieplaats, retinadegeneratie, corneaoedeem.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): blindheid, endoftalmitis, ooglidirritatie.

Niet bekend: scleritis (na het op de markt komen).

De reacties die bekend zijn bij het product van 40 mg/ml worden ook verwacht bij 8 mg, waaronder abnormaal gevoel in het oog, cornea-epitheeldefect, traumatische cataract, hypopyon en ernstige anafylactische of anafylactoïde reacties.

Zaltrap

De veiligheid van Zaltrap met FOLFIRI werd beoordeeld bij 1.216 patiënten met eerder behandeld gemetastaseerd colorectaal carcinoom (611 met Zaltrap 4 mg/kg om de twee weken, 605 met placebo/FOLFIRI), met een mediaan van 9 cycli. De meest voorkomende reacties (20% of meer, en ten minste 2% meer dan met placebo/FOLFIRI) waren leukopenie, diarree, neutropenie, proteïnurie, verhoogd AST, stomatitis, vermoeidheid, trombocytopenie, verhoogd ALT, hypertensie, gewichtsverlies, verminderde eetlust, epistaxis, buikpijn, dysfonie, verhoogd serumcreatinine en hoofdpijn. De meest voorkomende reacties van graad 3–4 (5% of meer) waren neutropenie, diarree, hypertensie, leukopenie, stomatitis, vermoeidheid, proteïnurie en asthenie. De onderstaande frequenties gelden voor reacties van alle graden.

Zeer vaak (≥1/10): infectie; leukopenie, neutropenie, trombocytopenie; verminderde eetlust, gewichtsverlies; hoofdpijn; hypertensie, bloeding; dyspneu, epistaxis, dysfonie; diarree, stomatitis, buikpijn, bovenbuikpijn; verhoogd AST en ALT; palmaire-plantaire erytrodysesthesiesyndroom; proteïnurie, verhoogd serumcreatinine; asthenische aandoeningen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): neutropenische infectie of sepsis, urineweginfectie, nasofaryngitis; febriele neutropenie; overgevoeligheid; dehydratie; arteriële trombo-embolie, veneuze trombo-embolie; orofaryngeale pijn, rinorroe; rectale bloeding, fistel, afteuze stomatitis, hemorroïden, proctalgie, kiespijn; huidhyperpigmentatie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): hartfalen; posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES); gastro-intestinale perforatie; verstoorde wondgenezing; osteonecrose van de kaak; nefrotisch syndroom; trombotische microangiopathie.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): verlaagde ejectiefractie.

Niet bekend: aneurysma’s en arteriële dissecties.

Bloedingen van elke graad traden op bij 37,8% van de patiënten met Zaltrap/FOLFIRI tegenover 19,0% met placebo/FOLFIRI; lichte epistaxis was de meest voorkomende vorm (27,7%), en bloedingen van graad 3–4 werden gemeld bij 2,9% tegenover 1,7%. Gastro-intestinale perforatie (van elke graad) werd gemeld bij 0,8% van de met Zaltrap behandelde patiënten tegenover 0,3% met placebo in drie fase III-studies, en er traden fatale gevallen op. Reacties die bij 1% van de patiënten of meer leidden tot permanente stopzetting waren vasculaire aandoeningen (3,8%, waaronder hypertensie 2,3%), infecties (3,4%), diarree (2,3%), vermoeidheid (2,1%), asthenie (1,6%), proteïnurie (1,5%), stomatitis (1,1%), neutropenie (1,1%), longembolie (1,1%) en dehydratie (1%).

• Eylea: er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. Fotodynamische therapie met verteporfine in combinatie met Eylea werd niet onderzocht, dus het veiligheidsprofiel staat niet vast. Er zijn geen of beperkte gegevens over het gecombineerde gebruik van Eylea met andere anti-VEGF-geneesmiddelen, hetzij in het oog, hetzij systemisch toegediend.
• Zaltrap: populatiefarmacokinetische analyse en vergelijking tussen studies lieten geen farmacokinetische interactie zien tussen aflibercept en het FOLFIRI-regime. Interacties van irinotecan, 5-fluorouracil en folinezuur worden beschreven in hun eigen SmPC’s.
• Voeding: voor geen van beide producten worden interacties met voeding beschreven.

Eylea mag alleen intravitreaal worden geïnjecteerd en moet worden toegediend door een gekwalificeerde arts met ervaring in intravitreale injecties. Zaltrap wordt uitsluitend gegeven als intraveneuze infusie, onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen. De twee zijn nooit onderling vervangbaar, en Zaltrap mag nooit in het oog worden geïnjecteerd.

Eylea 40 mg/ml: volwassenen (2 mg = 0,05 ml per injectie)

• Natte LMD: één injectie per maand gedurende drie opeenvolgende doses, daarna om de twee maanden één injectie. Op basis van het oordeel van de arts over de visuele en anatomische uitkomsten kan het interval op twee maanden blijven of worden verlengd met een treat-and-extend-schema (verlengingen van 2 of 4 weken); het wordt verkort als de uitkomsten verslechteren. Tussen de injecties hoeft niet te worden gecontroleerd, en controlebezoeken kunnen vaker plaatsvinden dan injectiebezoeken. Intervallen langer dan vier maanden of korter dan 4 weken werden niet onderzocht.
• Macula-oedeem secundair aan retinale veneuze occlusie: na de eerste injectie maandelijkse behandeling totdat de maximale gezichtsscherpte wordt bereikt en/of er geen tekenen van ziekteactiviteit meer zijn; mogelijk zijn drie of meer opeenvolgende maandelijkse injecties nodig. De behandeling kan daarna worden voortgezet met een treat-and-extend-schema, hoewel de gegevens over de lengte van de intervallen onvoldoende zijn. Het interval tussen twee doses mag niet korter zijn dan één maand, en Eylea wordt gestaakt als de patiënt er geen baat bij heeft.
• Diabetisch macula-oedeem: één injectie per maand gedurende vijf opeenvolgende doses, daarna om de twee maanden één injectie. Het interval kan op twee maanden worden gehouden of worden geïndividualiseerd, bijvoorbeeld met treat-and-extend (meestal verlengingen van 2 weken); de gegevens voor intervallen langer dan 4 maanden zijn beperkt, en intervallen korter dan 4 weken werden niet onderzocht. Eylea wordt gestaakt als de patiënt er geen baat bij heeft.
• Myope choroïdale neovascularisatie: één enkele injectie; verdere doses alleen als uit de uitkomsten blijkt dat de ziekte aanhoudt, waarbij recidieven worden behandeld als een nieuwe manifestatie. Het interval tussen twee doses mag niet korter zijn dan één maand.

Eylea 40 mg/ml: retinopathie van de prematuur (te vroeg geboren baby’s)

• Eén enkele intravitreale injectie van 0,4 mg (0,01 ml) per oog, die op dezelfde dag in beide ogen kan worden gegeven. Binnen 6 maanden na de start kunnen tot twee injecties per oog worden gegeven als er tekenen van ziekteactiviteit zijn, met ten minste 4 weken ertussen.
• De voorgevulde spuit van 40 mg/ml moet worden gebruikt met het pediatrische doseerhulpmiddel PICLEO. De naald wordt 1,0 tot 2,0 mm van de limbus ingebracht, gericht op de oogzenuw.

Eylea 114,3 mg/ml (8 mg = 0,07 ml per injectie)

• Natte LMD en DME: één injectie per maand gedurende drie opeenvolgende doses. De intervallen kunnen daarna worden verlengd tot elke 4 maanden en verder tot 6 maanden (bijvoorbeeld met treat-and-extend), afhankelijk van de visuele en anatomische uitkomsten. Maandelijkse doses van 8 mg werden in de pivotale studies niet verder dan drie onderzocht; beperkte gegevens ondersteunen meer dan drie bij sommige patiënten.
• Retinale veneuze occlusie: één injectie per maand gedurende drie opeenvolgende doses; de intervallen worden daarna verlengd afhankelijk van de uitkomsten.
• Overstap van Eylea 40 mg/ml of een ander anti-VEGF-geneesmiddel: bij stabiele uitkomsten kan het eerdere interval na de eerste injectie van 8 mg worden aangehouden of verlengd; bij suboptimale uitkomsten kan met 8 mg worden begonnen met maandelijkse injecties tot maximaal drie doses voordat de intervallen worden aangepast.
• De dosis van 8 mg vereist het product van 114,3 mg/ml; ze kan niet worden gegeven met het product van 40 mg/ml. Het interval tussen twee injecties mag niet korter zijn dan één maand, en de behandeling wordt gestaakt als de patiënt er geen baat bij heeft.

Zaltrap (intraveneus)

• Dosis: 4 mg/kg lichaamsgewicht als intraveneuze infusie gedurende 1 uur, gevolgd door het FOLFIRI-regime. Dit vormt één behandelcyclus.
• FOLFIRI: irinotecan 180 mg/m² als intraveneuze infusie gedurende 90 minuten en folinezuur (dl-racemisch) 400 mg/m² als intraveneuze infusie gedurende 2 uur, tegelijkertijd op dag 1 via een Y-lijn, gevolgd door 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² als intraveneuze bolus, daarna 5-FU 2.400 mg/m² als continue intraveneuze infusie gedurende 46 uur.
• Schema: de cyclus wordt om de 2 weken herhaald tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisaanpassingen

• Eylea: de behandeling wordt uitgesteld in de situaties die worden vermeld onder ‘Bijzondere voorzorgsmaatregelen’, en het interval wordt verkort als de uitkomsten verslechteren.
• Zaltrap, permanente stopzetting bij ernstige bloeding, gastro-intestinale perforatie, fistelvorming, hypertensie die niet met behandeling onder controle te krijgen valt, hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie, hartfalen en verlaagde ejectiefractie, arteriële trombo-embolische voorvallen, veneuze trombo-embolische voorvallen van graad 4 (waaronder longembolie), nefrotisch syndroom of trombotische microangiopathie, ernstige overgevoeligheidsreacties, verstoorde wondgenezing waarvoor medisch ingrijpen nodig blijkt, en PRES. Zaltrap wordt ten minste 4 weken vóór electieve chirurgie onderbroken.
• Neutropenie of trombocytopenie: Zaltrap/FOLFIRI wordt uitgesteld totdat de neutrofielen 1,5 × 10⁹/l of meer en de bloedplaatjes 75 × 10⁹/l of meer bedragen. Na febriele neutropenie of neutropenische sepsis wordt de dosis irinotecan in latere cycli met 15–20% verlaagd; bij herhaling worden ook de doses van de 5-FU-bolus en -infusie met 20% verlaagd; bij herhaling na beide verlagingen kan verlaging van Zaltrap tot 2 mg/kg worden overwogen. G-CSF kan worden overwogen.
• Overgevoeligheid: bij lichte tot matige reacties (blozen, huiduitslag, urticaria, jeuk) wordt de infusie onderbroken totdat de reactie verdwijnt, zo nodig met corticosteroïden en/of antihistaminica, en kan in latere cycli voorbehandeling worden overwogen. Bij ernstige reacties (bronchospasme, dyspneu, angio-oedeem, anafylaxie) worden Zaltrap/FOLFIRI gestaakt en wordt passende behandeling gegeven.
• Hypertensie en proteïnurie: Zaltrap wordt onderbroken totdat de hypertensie onder controle komt; als er ondanks optimale behandeling opnieuw significante of ernstige hypertensie optreedt, wordt het onderbroken totdat deze onder controle komt en wordt de dosis verlaagd tot 2 mg/kg. Bij proteïnurie van 2 g/24 uur of meer wordt het onderbroken en hervat wanneer deze onder 2 g/24 uur komt; bij herhaling wordt het opnieuw onderbroken en wordt de dosis verlaagd tot 2 mg/kg.
• FOLFIRI-componenten: bij ernstige stomatitis of palmaire-plantaire erytrodysesthesiesyndroom worden de doses van de 5-FU-bolus en -infusie met 20% verlaagd. Bij ernstige diarree wordt irinotecan met 15–20% verlaagd en, bij herhaling, de 5-FU-doses met nog eens 20%; bij aanhouden ondanks beide verlagingen wordt FOLFIRI gestaakt. Zo nodig worden middelen tegen diarree en rehydratie gebruikt. Voor andere toxiciteiten, zie de SmPC’s van irinotecan, 5-FU en folinezuur.

Speciale populaties

• Eylea, lever- en nierinsufficiëntie: geen specifieke studies; de beschikbare gegevens wijzen niet op een noodzaak van dosisaanpassing.
• Eylea, ouderen: geen bijzondere overwegingen; de ervaring bij patiënten boven 75 jaar met DME is beperkt.
• Eylea, kinderen: veiligheid en werkzaamheid onder 18 jaar staan niet vast voor andere indicaties dan retinopathie van de prematuur. Er bestaat geen relevant pediatrisch gebruik bij natte LMD, retinale veneuze occlusie, DME of myope CNV.
• Zaltrap, ouderen: geen dosisaanpassing (28,2% van de patiënten in de pivotale studie was 65 tot jonger dan 75 jaar, en 5,4% was 75 jaar of ouder).
• Zaltrap, leverinsufficiëntie: geen formele studies; klinische gegevens suggereren dat bij lichte of matige insufficiëntie geen aanpassing nodig blijkt, en er zijn geen gegevens bij ernstige insufficiëntie.
• Zaltrap, nierinsufficiëntie: geen formele studies; geen aanpassing van de startdosis bij lichte of matige insufficiëntie; gegevens bij ernstige insufficiëntie zijn zeer beperkt, dus deze patiënten worden met voorzichtigheid behandeld.
• Zaltrap, kinderen: geen relevant gebruik in de pediatrische populatie voor gemetastaseerd colorectaal carcinoom.

Wijze van toediening

• Eylea: intravitreale injecties worden onder aseptische omstandigheden gegeven, met adequate anesthesie en een topisch breedspectrummicrobicide (bijvoorbeeld povidonjood op de periooculaire huid, het ooglid en het oogoppervlak); chirurgische handdesinfectie, steriele handschoenen, een steriele doek en een steriel ooglidspeculum worden aanbevolen. De naald wordt 3,5–4,0 mm achter de limbus in de glasvochtholte ingebracht, waarbij de horizontale meridiaan wordt vermeden en naar het midden van de oogbol wordt gericht, en voor elke volgende injectie wordt een andere sclerale plaats gebruikt. Het volume bedraagt 0,05 ml (2 mg) of 0,07 ml (8 mg).
• Omgaan met spuit en injectieflacon: de voorgevulde spuit en de injectieflacon van 40 mg/ml bevatten meer dan de dosis, dus het overtollige volume moet vóór het injecteren worden uitgedreven. Elke injectieflacon of voorgevulde spuit wordt voor één oog gebruikt; het opzuigen van meerdere doses uit één verpakking verhoogt het risico op contaminatie en infectie.
• Na de injectie: de intraoculaire druk wordt onmiddellijk gecontroleerd (perfusie van de papil of tonometrie), met steriele paracentheseapparatuur binnen handbereik indien nodig. Patiënten krijgen de opdracht oogpijn, roodheid, lichtgevoeligheid of wazig zien onverwijld te melden.
• Zaltrap: uitsluitend infusie, gedurende 1 uur, bereid door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Omdat het concentraat hyperosmolair blijkt (1.000 mOsmol/kg), mag onverdund Zaltrap nooit als intraveneuze push of bolus worden gegeven. Het concentraat wordt verdund in natriumchloride 0,9% of glucose 5% tot 0,6–8 mg/ml in PVC-zakken (met DEHP) of polyolefinezakken en toegediend via een infusieset met een 0,2 µm polyethersulfonfilter; filters van polyvinylideenfluoride of nylon mogen niet worden gebruikt. Elke injectieflacon dient slechts eenmaal te worden gebruikt.

Eylea: injectiegerelateerde reacties

Intravitreale injecties, waaronder die met Eylea, zijn in verband gebracht met endoftalmitis, intraoculaire ontsteking, rhegmatogene netvliesloslating, netvliesscheur en iatrogene traumatische cataract. Er moet altijd aseptisch worden gewerkt, en patiënten moeten gedurende de week na de injectie worden gevolgd, zodat een infectie vroegtijdig kan worden behandeld. Volwassen patiënten moeten worden geïnstrueerd om symptomen onmiddellijk te melden. Bij te vroeg geboren baby’s letten zorgverleners op tekenen van endoftalmitis (roodheid of irritatie van het oog, afscheiding, zwelling van het ooglid, lichtgevoeligheid), en ouders en verzorgers krijgen de opdracht deze onverwijld te melden.

Eylea: verhoogde oogdruk

De intraoculaire druk kan binnen 60 minuten na een injectie stijgen. Zowel de druk als de perfusie van de papil worden bewaakt en behandeld. Bijzondere zorg vereist een slecht gereguleerd glaucoom: Eylea wordt niet geïnjecteerd zolang de intraoculaire druk 30 mmHg of hoger bedraagt. Bij te vroeg geboren baby’s moet het PICLEO-hulpmiddel worden gebruikt om een volume groter dan de dosis te vermijden, dat de oogdruk zou kunnen verhogen.

Eylea: immuunrespons en systemische effecten

Als therapeutisch eiwit kan aflibercept een immuunrespons uitlokken. Patiënten moeten pijn, lichtgevoeligheid of roodheid melden, die kunnen wijzen op overgevoeligheid. Niet-oculaire bloedingen en arteriële trombo-embolische voorvallen werden gemeld na intravitreale injectie van VEGF-remmers, en een verband met VEGF-remming kan theoretisch bestaan. De gegevens zijn beperkt bij patiënten die in de voorafgaande 6 maanden een beroerte, een voorbijgaande ischemische aanval of een myocardinfarct hadden, en deze patiënten worden met voorzichtigheid behandeld.

Eylea: wanneer de behandeling wordt uitgesteld

De behandeling wordt uitgesteld bij rhegmatogene netvliesloslating of maculagaten van stadium 3 of 4; een netvliesbreuk (totdat deze adequaat werd hersteld); een daling van de beste gecorrigeerde gezichtsscherpte met 30 letters of meer ten opzichte van de laatste beoordeling; een subretinale bloeding die het midden van de fovea betreft of 50% of meer van de laesie uitmaakt; en intraoculaire chirurgie die in de voorgaande of volgende 28 dagen werd uitgevoerd of gepland. Voor het product van 40 mg/ml wordt de behandeling na een daling van de gezichtsscherpte of een bloeding die de fovea betreft niet hervat vóór de volgende geplande behandeling.

Eylea: andere voorzorgen

• Beide ogen: het gelijktijdig behandelen van beide ogen werd niet systematisch onderzocht en zou de systemische blootstelling en het risico op systemische bijwerkingen kunnen verhogen.
• Scheur van het retinale pigmentepitheel: risicofactoren bij natte LMD zijn onder meer een grote of hoge loslating van het retinale pigmentepitheel; voorzichtigheid bij het starten van de behandeling bij deze patiënten.
• Beperkte ervaring: type 1-diabetes met DME, HbA1c boven 12%, proliferatieve diabetische retinopathie, actieve systemische infectie, gelijktijdige oogaandoeningen zoals netvliesloslating of maculagat, en diabetespatiënten met ongecontroleerde hypertensie. Bij myope CNV bestaat geen ervaring bij niet-Aziatische patiënten, bij patiënten die eerder voor myope CNV werden behandeld, of met extrafoveale laesies. Bij retinale veneuze occlusie wordt behandeling niet aanbevolen wanneer er klinische tekenen zijn van onomkeerbaar ischemisch verlies van de visuele functie.
• Te vroeg geboren baby’s: de waarschuwingen voor volwassenen gelden ook voor retinopathie van de prematuur; de veiligheid op lange termijn staat niet vast.

Zaltrap: belangrijkste waarschuwingen

• Bloeding: ernstige en soms fatale bloedingen werden gemeld. Patiënten worden gecontroleerd op gastro-intestinale en andere bloedingen, en Zaltrap wordt niet gegeven aan patiënten met ernstige bloeding. Het bloedbeeld met bloedplaatjes wordt bij aanvang, vóór elke cyclus en zo nodig gecontroleerd.
• Gastro-intestinale perforatie en fistel: perforatie (waaronder fatale gevallen) en fistels op gastro-intestinale en andere plaatsen zijn opgetreden. Zaltrap wordt gestaakt als een van beide zich ontwikkelt.
• Hypertensie: bestaande hypertensie moet vóór de start adequaat onder controle zijn, en de behandeling mag niet beginnen als deze niet onder controle te krijgen valt. De bloeddruk wordt om de twee weken gecontroleerd, ook vóór elke toediening. Zaltrap wordt definitief gestaakt als de hypertensie niet te beheersen valt, of bij hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie. Patiënten met hartfalen van NYHA-klasse III of IV mogen niet worden behandeld, en voorzichtigheid geldt bij klinisch significante cardiovasculaire aandoening.
• Aneurysma’s en arteriële dissecties: remmers van de VEGF-route kunnen deze bevorderen; het risico wordt vóór de start afgewogen bij patiënten met hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.
• Hartfalen: hartfalen en verlaagde ejectiefractie werden gemeld. De linkerventrikelfunctie dient bij aanvang en periodiek te worden beoordeeld, en Zaltrap te worden gestaakt als een van beide optreedt.
• Trombo-embolische voorvallen: arteriële voorvallen (voorbijgaande ischemische aanval, beroerte, angina pectoris, intracardiale trombus, myocardinfarct, arteriële embolie, ischemische colitis) leiden tot stopzetting. Ook veneuze trombo-embolie, waaronder diepe veneuze trombose en longembolie, komt voor: levensbedreigende voorvallen (graad 4) leiden tot stopzetting, terwijl diepe veneuze trombose van graad 3 met antistolling wordt behandeld en Zaltrap wordt voortgezet, tenzij deze ondanks antistolling terugkeert.
• Proteïnurie: ernstige proteïnurie, nefrotisch syndroom en trombotische microangiopathie werden gemeld. De urine wordt vóór elke toediening gecontroleerd met een dipstick of de urine-eiwit/creatinine-ratio, en een 24-uurs urineverzameling wordt gedaan als de dipstick 2+ of meer aangeeft of de ratio verhoogd ligt. Zaltrap wordt onderbroken bij 2 g/24 uur of meer en gestaakt bij nefrotisch syndroom of trombotische microangiopathie.
• Neutropenie en infectie: neutropenische complicaties (febriele neutropenie, neutropenische infectie) komen vaker voor met Zaltrap/FOLFIRI. Het bloedbeeld met differentiatie wordt vóór elke cyclus gecontroleerd, en bij patiënten met een hoger risico kan G-CSF worden overwogen.
• Diarree en dehydratie: ernstige diarree komt vaker voor; de FOLFIRI-doses worden aangepast, en zo nodig worden middelen tegen diarree en rehydratie gegeven.
• Overgevoeligheid: ernstige reacties werden gemeld in de pivotale studie. Voorzichtigheid geldt bij de behandeling van patiënten met een eerdere reactie, aangezien reacties bij sommige patiënten terugkeerden ondanks profylaxe met corticosteroïden.
• Wondgenezing en chirurgie: aflibercept kan de wondgenezing verstoren. Het wordt ten minste 4 weken vóór electieve chirurgie onderbroken, niet gestart gedurende ten minste 4 weken na een grote operatie en totdat de wond volledig genezen blijkt, en gestaakt als de wondgenezing medisch ingrijpen vereist. Na kleine ingrepen zoals het plaatsen van een port, een biopsie of een tandextractie kan het worden gestart of hervat zodra de wond genezen blijkt.
• Osteonecrose van de kaak: gemeld bij kankerpatiënten, van wie verscheidene intraveneuze bisfosfonaten hadden gekregen. Voorzichtigheid geldt wanneer beide samen of na elkaar worden gebruikt. Een tandheelkundig onderzoek en preventieve tandheelkunde moeten vóór de start worden overwogen, en invasieve tandheelkundige ingrepen moeten waar mogelijk worden vermeden bij patiënten die intraveneuze bisfosfonaten krijgen of eerder kregen.
• PRES: kan zich presenteren met veranderde mentale toestand, epileptische aanval, misselijkheid, braken, hoofdpijn of visusstoornis; MRI bevestigt het, en Zaltrap wordt gestaakt.
• Oudere patiënten en algemene toestand: patiënten van 65 jaar of ouder hadden meer diarree, duizeligheid, asthenie, gewichtsverlies en dehydratie en vereisen zorgvuldige controle. Patiënten met ECOG-performancestatus 2 of hoger, of met significante comorbiditeit, kunnen een groter risico op een slechte uitkomst hebben en moeten worden gevolgd op vroege verslechtering. De gegevens bij ernstige nierinsufficiëntie zijn zeer beperkt.
• Nooit in het oog: Zaltrap heeft hyperosmotische eigenschappen en werd niet voor het oog geformuleerd. Het mag niet als intravitreale injectie worden gegeven.
• Traceerbaarheid: voor zowel Eylea als Zaltrap moeten de productnaam en het batchnummer worden vastgelegd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Eylea 40 mg/ml: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste intravitreale injectie doeltreffende anticonceptie gebruiken. Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen, en dierstudies lieten embryo-foetale toxiciteit zien; hoewel de systemische blootstelling na een oogïnjectie zeer laag blijft, mag Eylea niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij het voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus. Aflibercept kan in lage concentraties in de moedermelk terechtkomen, en uit voorzorg wordt borstvoeding niet aanbevolen. Dierstudies bij hoge systemische blootstelling lieten verminderde mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid zien; dergelijke effecten worden na een oogïnjectie niet verwacht.
• Eylea 114,3 mg/ml: dezelfde voorzorgen gelden, met doeltreffende anticonceptie gedurende ten minste 4 maanden na de laatste injectie.
• Zaltrap: doeltreffende anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis. Omdat angiogenese van cruciaal belang blijkt voor de foetale ontwikkeling, kan aflibercept een zwangerschap schaden en wordt het alleen gebruikt als het mogelijke voordeel het risico rechtvaardigt. Het is niet bekend of het in de moedermelk terechtkomt, dus borstvoeding of therapie moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van elk wordt afgewogen. De mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid raken tijdens de behandeling waarschijnlijk gecompromitteerd, op basis van studies bij apen waarin de effecten binnen 8–18 weken na de laatste injectie volledig reversibel waren.

Hulpstoffen en rijvaardigheid

• Hulpstoffen: Eylea bevat polysorbaat 20 (0,3 mg/ml), dat allergische reacties kan veroorzaken, en minder dan 1 mmol natrium per dosis. Zaltrap bevat tot 22 mg natrium per injectieflacon, 1,1% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname voor een volwassene.
• Rijden na Eylea: tijdelijke visusstoornissen na de injectie of het oogonderzoek kunnen het rijvermogen en het bedienen van machines beïnvloeden. Patiënten mogen niet rijden of machines bedienen totdat hun gezichtsvermogen voldoende is hersteld.
• Rijden onder Zaltrap: geen of verwaarloosbare invloed, maar patiënten met symptomen die het zien, de concentratie of het reactievermogen beïnvloeden, mogen niet rijden of machines bedienen.

• Eylea 40 mg/ml: bewaren in een koelkast (2–8 °C). Niet in de vriezer bewaren. In de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De ongeopende blisterverpakking (voorgevulde spuit) of ongeopende injectieflacon mag vóór gebruik maximaal 24 uur buiten de koelkast worden bewaard bij een temperatuur beneden 25 °C. Na het openen van de blisterverpakking of injectieflacon moet onder aseptische omstandigheden worden gewerkt.
• Eylea 114,3 mg/ml: bewaren in een koelkast (2–8 °C). Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren, of de voorgevulde spuit in de blisterverpakking en buitenverpakking, ter bescherming tegen licht. Vóór gebruik mag de ongeopende injectieflacon of blisterverpakking maximaal 24 uur buiten de koelkast worden bewaard bij een temperatuur beneden 25 °C.
• Zaltrap: bewaren in een koelkast (2–8 °C) in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Voor bewaring na verdunning, zie ‘Houdbaarheid’.

Alle drie de presentaties zijn koudeketenproducten en moeten tot kort vóór gebruik bij 2–8 °C worden vervoerd en bewaard.

• Eylea 40 mg/ml (voorgevulde spuit en injectieflacon): 2 jaar.
• Eylea 114,3 mg/ml: 3 jaar.
• Zaltrap, ongeopende injectieflacon: 3 jaar.
• Zaltrap, na verdunning in de infusiezak: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2–8 °C en gedurende 8 uur bij 25 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt; anders vallen de bewaartijden onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2–8 °C bedragen, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden plaatsvond.

Uitsluitend op recept (Rx). Eylea en Zaltrap vallen beide onder beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B). Eylea en zijn biosimilars worden als intravitreale injecties gegeven door een gekwalificeerde arts met ervaring in de toediening ervan, dus ze worden geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die ze toedient, met koudeketenlevering bij 2–8 °C. Zaltrap wordt gegeven als intraveneuze infusie die wordt bereid door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen, dus het wordt eveneens geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met koudeketenlevering.