Афлиберцепт

Афлиберцепт — рекомбинантный слитый белок, состоящий из связывающих VEGF участков внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF 1 и 2, соединённых с Fc-фрагментом человеческого IgG1 и продуцируемый в клетках яичника китайского хомячка (CHO) K1. Два разных типа препаратов содержат это действующее вещество. Eylea и его биосимиляры действуют локально в глазу после введения в стекловидное тело, тогда как Zaltrap действует во всём организме после внутривенной инфузии и ограничивает рост новых сосудов, питающих опухоли.

Механизм действия

• Рецептор-ловушка: афлиберцепт связывает VEGF-A и плацентарный фактор роста (PlGF) с более высокой аффинностью, чем их природные рецепторы VEGFR-1 и VEGFR-2, поэтому эти лиганды не могут связываться со своими рецепторами и активировать их. В SmPC Zaltrap к связываемым им лигандам добавлен VEGF-B.
• Сила связывания: константы диссоциации составляют 0,5 пМ для VEGF-A165, 0,36 пМ для VEGF-A121, 1,92 пМ для VEGF-B и 39 пМ для PlGF-2. Образующийся комплекс стабилен и не обладает определяемой биологической активностью.
• В глазу: избыточная активность VEGF-A вызывает патологический рост новых сосудов и их повышенную проницаемость. При влажной ВМД просачивание из хориоидальной неоваскуляризации утолщает сетчатку и вызывает отёк или кровоизлияние, а острота зрения снижается. После начала применения Eylea центральная толщина сетчатки вскоре уменьшилась, а средний размер неоваскулярного очага сократился.
• В опухолях: блокируя активацию рецепторов и пролиферацию эндотелиальных клеток, афлиберцепт подавляет рост новых сосудов, которые снабжают опухоли кислородом и питательными веществами. PlGF также связан с патологическим ростом новых сосудов и с привлечением воспалительных клеток в опухоли.

Фармакокинетика

• Eylea 40 мг/мл (2 мг в стекловидное тело): афлиберцепт медленно всасывается из глаза и появляется в крови главным образом в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF; связывать VEGF может только свободный афлиберцепт. Средний пик свободного афлиберцепта в плазме составил около 0,02 мкг/мл (диапазон 0–0,054) через 1–3 дня после инъекции 2 мг при влажной ВМД, а через две недели у почти всех пациентов он не определялся. При окклюзии вен сетчатки, диабетическом макулярном отёке и миопической хориоидальной неоваскуляризации средние пики составляли 0,03–0,05 мкг/мл. При инъекциях каждые 4 недели накопления не происходит. Эти уровни в 50–500 раз ниже тех, что необходимы для снижения системной активности VEGF вдвое у животных, поэтому системные эффекты, такие как изменения артериального давления, маловероятны.
• Eylea 114,3 мг/мл (8 мг): средний пик свободного афлиберцепта составил 0,25 мг/л (стандартное отклонение 0,21), достигнутый через медиану 1 день при влажной ВМД и диабетическом макулярном отёке вместе. Накопление после трёх ежемесячных доз было минимальным, а в дальнейшем не наблюдалось. Медиана времени до последнего измеримого уровня составила 3 недели.
• Выведение Eylea: афлиберцепт является белком, поэтому исследования метаболизма не проводились. Свободный и связанный афлиберцепт выводятся путём связывания с VEGF и протеолитического расщепления. Почечная недостаточность не изменяла уровни в плазме после инъекции в глаз (40 мг/мл, у 40 % пациентов в одном исследовании) и системную экспозицию (8 мг); ограниченные данные при лёгкой печёночной недостаточности не показали влияния на экспозицию (8 мг).
• Недоношенные дети (ретинопатия недоношенных): после 0,4 мг на глаз уровни свободного и связанного афлиберцепта были выше, чем у взрослых, получавших 2 мг, но ниже, чем после внутривенного введения 1 мг/кг взрослым. Свободный афлиберцепт снизился примерно до 0,13 мкг/мл к 4-й неделе и до уровня около предела количественного определения или ниже него примерно за 8 недель, без связи между концентрациями в крови и такими эффектами, как изменение артериального давления.
• Zaltrap (4 мг/кг внутривенно каждые 2 недели): свободный афлиберцепт приближается к равновесному состоянию ко второму циклу, практически без накопления (соотношение 1,2). Объём распределения свободного афлиберцепта в равновесном состоянии составляет около 8 л. Свободный афлиберцепт выводится главным образом путём связывания с VEGF, быстрее и нелинейно при дозах ниже 2 мг/кг; при дозах выше 2 мг/кг клиренс составляет около 1,0 л/сут при терминальном периоде полувыведения около 6 дней. Почечное выведение, как ожидается, минимально.
• Zaltrap, особые группы пациентов: у мужчин клиренс был выше на 15,5 %, а объём распределения — на 20,6 %, что компенсируется дозированием по массе тела; экспозиция была выше на 29 % при массе тела 100 кг и более. Возраст и раса не влияли, а лёгкая или умеренная печёночная либо почечная недостаточность не изменяла клиренс; данные при тяжёлой недостаточности весьма ограничены или отсутствуют.

Eylea и Zaltrap — разные препараты с отдельными показаниями. Все виды применения относятся к взрослым, кроме ретинопатии недоношенных.

Eylea 40 мг/мл (доза 2 мг)

• Неоваскулярная (влажная) возрастная макулярная дегенерация (ВМД).
• Нарушение зрения, обусловленное макулярным отёком вследствие окклюзии вен сетчатки (окклюзия ветви центральной вены сетчатки или окклюзия центральной вены сетчатки).
• Нарушение зрения, обусловленное диабетическим макулярным отёком (ДМО).
• Нарушение зрения, обусловленное миопической хориоидальной неоваскуляризацией (миопическая ХНВ).
• Ретинопатия недоношенных (РН) у недоношенных детей с заболеванием зоны I (стадия 1+, 2+, 3 или 3+), зоны II (стадия 2+ или 3+) или агрессивной задней РН (АЗ-РН). Это относится к предварительно заполненному шприцу 40 мг/мл, используемому с педиатрическим дозирующим устройством PICLEO.

Eylea 114,3 мг/мл (доза 8 мг)

• Неоваскулярная (влажная) ВМД (нВМД).
• Нарушение зрения, обусловленное диабетическим макулярным отёком (ДМО).
• Нарушение зрения, обусловленное макулярным отёком вследствие окклюзии вен сетчатки (окклюзия ветви, центральной вены и гемиретинальная окклюзия).

Zaltrap (внутривенно)

• Метастатический колоректальный рак (мКРР), устойчивый к схеме, содержащей оксалиплатин, или прогрессирующий после неё, у взрослых, в комбинации с химиотерапией иринотеканом/5-фторурацилом/фолиновой кислотой (FOLFIRI).

Биосимиляры Eylea также содержат афлиберцепт; показания и лекарственные формы каждого биосимиляра указаны в его собственном SmPC.

• Eylea 40 мг/мл: гиперчувствительность к афлиберцепту или к любому из вспомогательных веществ; активная или подозреваемая инфекция глаза или периокулярной области; активное тяжёлое внутриглазное воспаление.
• Eylea 114,3 мг/мл: гиперчувствительность к афлиберцепту или к любому из вспомогательных веществ; инфекция глаза или периокулярной области; активное тяжёлое внутриглазное воспаление.
• Zaltrap: гиперчувствительность к афлиберцепту или к любому из вспомогательных веществ; офтальмологическое или интравитреальное применение из-за его гиперосмотических свойств. Противопоказания компонентов FOLFIRI (иринотекана, 5-фторурацила и фолиновой кислоты) также действуют; см. их SmPC.

Инъекции Eylea в глаз в основном вызывают местные реакции со стороны глаза. Zaltrap, вводимый инфузионно с FOLFIRI, помимо побочных эффектов химиотерапии вызывает кровотечения, повышение артериального давления, поражение почек, изменения показателей крови и нарушения со стороны кишечника, типичные для блокады VEGF. Приведённые ниже частоты относятся к конкретным препаратам, и их нельзя смешивать.

Eylea 40 мг/мл и биосимиляры

Популяция безопасности включала 3 102 пациента в восьми исследованиях III фазы (2 501 получали 2 мг). Наиболее частыми реакциями (5 % и более) были кровоизлияние в конъюнктиву (25 %), кровоизлияние в сетчатку (11 %), снижение остроты зрения (11 %), боль в глазу (10 %), катаракта (8 %), повышение внутриглазного давления (8 %), отслойка стекловидного тела (7 %) и плавающие помутнения стекловидного тела (7 %). Серьёзные реакции со стороны глаза, связанные с процедурой инъекции, возникали менее чем в 1 из 1 900 инъекций и включали слепоту, эндофтальмит, отслойку сетчатки, травматическую катаракту, катаракту, кровоизлияние в стекловидное тело, отслойку стекловидного тела и повышение внутриглазного давления.

Очень частые (≥1/10): снижение остроты зрения, кровоизлияние в сетчатку, кровоизлияние в конъюнктиву, боль в глазу.

Частые (≥1/100 до <1/10): разрыв пигментного эпителия сетчатки (исследования при влажной ВМД), отслойка пигментного эпителия сетчатки, дегенерация сетчатки, кровоизлияние в стекловидное тело, катаракта (включая кортикальную, ядерную и субкапсулярную), эрозия роговицы, ссадина роговицы, повышение внутриглазного давления, нечёткость зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, отслойка стекловидного тела, боль в месте инъекции, ощущение инородного тела в глазу, усиленное слезотечение, отёк века, кровоизлияние в месте инъекции, точечный кератит, гиперемия конъюнктивы, гиперемия глаза.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гиперчувствительность (сыпь, зуд, крапивница и отдельные случаи тяжёлых анафилактических или анафилактоидных реакций после начала продаж), эндофтальмит, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, ирит, увеит, иридоциклит, помутнения хрусталика, дефект эпителия роговицы, раздражение в месте инъекции, необычные ощущения в глазу, раздражение века, помутнение влаги передней камеры (флер), отёк роговицы.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): слепота, травматическая катаракта, витрит, гипопион.

Частота неизвестна: склерит (в период после начала продаж).

Кровоизлияние в конъюнктиву чаще возникало у пациентов, принимавших антитромботические препараты. Артериальные тромбоэмболические события были редкими, без заметной разницы с группами сравнения. В исследовании ретинопатии недоношенных (75 младенцев, получивших 0,4 мг) реакции, о которых сообщалось более чем у одного младенца, включали отслойку сетчатки, кровоизлияние в сетчатку, кровоизлияние в конъюнктиву, кровоизлияние в месте инъекции, повышение внутриглазного давления и отёк века; реакции, известные у взрослых, считаются применимыми, а долгосрочная безопасность у недоношенных детей не установлена.

Eylea 114,3 мг/мл (8 мг)

Популяция безопасности включала 1 808 пациентов, получавших 8 мг до 96 недель в четырёх исследованиях; профиль был сходен с таковым в группе 40 мг/мл (857 пациентов) и при влажной ВМД, диабетическом макулярном отёке и окклюзии вен сетчатки. Наиболее частыми реакциями были катаракта (7,1 %), снижение остроты зрения (4,3 %), кровоизлияние в конъюнктиву (4,0 %), повышение внутриглазного давления (3,8 %), отслойка стекловидного тела (3,5 %), плавающие помутнения стекловидного тела (3,2 %) и кровоизлияние в сетчатку (2,8 %). Серьёзными реакциями были катаракта (7,1 %), повышение внутриглазного давления (3,8 %), кровоизлияние в сетчатку (2,8 %), кровоизлияние в стекловидное тело (1,1 %), субкапсулярная катаракта (0,6 %), разрыв сетчатки (0,5 %), ядерная катаракта (0,4 %) и отслойка сетчатки (0,4 %).

Частые (≥1/100 до <1/10): гиперчувствительность (сыпь, зуд, крапивница), катаракта, повышение внутриглазного давления, плавающие помутнения стекловидного тела, отслойка стекловидного тела, кровоизлияние в стекловидное тело, кровоизлияние в сетчатку, снижение остроты зрения, боль в глазу, кровоизлияние в конъюнктиву, точечный кератит, ссадина роговицы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, разрыв пигментного эпителия сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки, увеит, ирит, иридоциклит, витрит, кортикальная, ядерная и субкапсулярная катаракта, эрозия роговицы, нечёткость зрения, боль в месте инъекции, ощущение инородного тела в глазу, усиленное слезотечение, кровоизлияние в месте инъекции, гиперемия конъюнктивы, помутнения хрусталика, отёк века, гиперемия глаза, раздражение в месте инъекции, дегенерация сетчатки, отёк роговицы.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): слепота, эндофтальмит, раздражение века.

Частота неизвестна: склерит (в период после начала продаж).

Реакции, известные для препарата 40 мг/мл, ожидаются и при дозе 8 мг, включая необычные ощущения в глазу, дефект эпителия роговицы, травматическую катаракту, гипопион и тяжёлые анафилактические или анафилактоидные реакции.

Zaltrap

Безопасность Zaltrap с FOLFIRI оценивали у 1 216 пациентов с ранее леченным метастатическим колоректальным раком (611 получали Zaltrap 4 мг/кг каждые две недели, 605 — плацебо/FOLFIRI), медиана составила 9 циклов. Наиболее частыми реакциями (20 % и более и как минимум на 2 % чаще, чем при плацебо/FOLFIRI) были лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение АСТ, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение АЛТ, артериальная гипертензия, снижение массы тела, снижение аппетита, носовое кровотечение, боль в животе, дисфония, повышение креатинина сыворотки и головная боль. Наиболее частыми реакциями 3–4 степени (5 % и более) были нейтропения, диарея, артериальная гипертензия, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения. Приведённые ниже частоты относятся к реакциям всех степеней.

Очень частые (≥1/10): инфекция; лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; снижение аппетита, снижение массы тела; головная боль; артериальная гипертензия, кровотечение; одышка, носовое кровотечение, дисфония; диарея, стоматит, боль в животе, боль в верхней части живота; повышение АСТ и АЛТ; синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; протеинурия, повышение креатинина сыворотки; астенические состояния.

Частые (≥1/100 до <1/10): нейтропеническая инфекция или сепсис, инфекция мочевыводящих путей, назофарингит; фебрильная нейтропения; гиперчувствительность; обезвоживание; артериальная тромбоэмболия, венозная тромбоэмболия; боль в ротоглотке, ринорея; ректальное кровотечение, свищ, афтозный стоматит, геморрой, прокталгия, зубная боль; гиперпигментация кожи.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): сердечная недостаточность; синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES); перфорация желудочно-кишечного тракта; нарушение заживления ран; остеонекроз челюсти; нефротический синдром; тромботическая микроангиопатия.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): снижение фракции выброса.

Частота неизвестна: аневризмы и расслоения артерий.

Кровотечения любой степени возникали у 37,8 % пациентов, получавших Zaltrap/FOLFIRI, против 19,0 % при плацебо/FOLFIRI; наиболее частой формой было лёгкое носовое кровотечение (27,7 %), а кровотечение 3–4 степени отмечалось у 2,9 % против 1,7 %. Перфорация желудочно-кишечного тракта (любой степени) отмечена у 0,8 % пациентов, получавших Zaltrap, против 0,3 % при плацебо в трёх исследованиях III фазы, и были случаи с летальным исходом. Реакциями, приводившими к окончательному прекращению лечения у 1 % пациентов и более, были сосудистые нарушения (3,8 %, включая артериальную гипертензию 2,3 %), инфекции (3,4 %), диарея (2,3 %), утомляемость (2,1 %), астения (1,6 %), протеинурия (1,5 %), стоматит (1,1 %), нейтропения (1,1 %), тромбоэмболия лёгочной артерии (1,1 %) и обезвоживание (1 %).

• Eylea: исследования взаимодействий не проводились. Фотодинамическая терапия верепорфином в сочетании с Eylea не изучалась, поэтому её профиль безопасности не установлен. Данных о совместном применении Eylea с другими анти-VEGF препаратами, вводимыми в глаз или системно, нет либо они ограничены.
• Zaltrap: популяционный фармакокинетический анализ и сравнение между исследованиями не выявили фармакокинетического взаимодействия между афлиберцептом и схемой FOLFIRI. Взаимодействия иринотекана, 5-фторурацила и фолиновой кислоты описаны в их собственных SmPC.
• Пища: для обоих препаратов взаимодействия с пищей не описаны.

Eylea предназначен только для интравитреального введения и должен вводиться квалифицированным врачом, имеющим опыт интравитреальных инъекций. Zaltrap вводят только в виде внутривенной инфузии под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Эти два препарата никогда не взаимозаменяемы, и Zaltrap ни в коем случае нельзя вводить в глаз.

Eylea 40 мг/мл: взрослые (2 мг = 0,05 мл на инъекцию)

• Влажная ВМД: одна инъекция в месяц в течение трёх последовательных доз, затем одна инъекция каждые два месяца. По усмотрению врача на основании зрительных и анатомических результатов интервал может оставаться равным двум месяцам или быть увеличен по схеме treat-and-extend (увеличение на 2 или 4 недели); при ухудшении результатов он сокращается. Наблюдение между инъекциями не требуется, а визиты для наблюдения могут быть чаще визитов для инъекций. Интервалы более четырёх месяцев или менее 4 недель не изучались.
• Макулярный отёк вследствие окклюзии вен сетчатки: после первой инъекции ежемесячное лечение до достижения максимальной остроты зрения и/или отсутствия признаков активности заболевания; могут потребоваться три или более последовательные ежемесячные инъекции. Затем лечение можно продолжить по схеме treat-and-extend, хотя данных о длительности интервалов недостаточно. Интервал между двумя дозами не должен быть короче одного месяца, а Eylea отменяют, если пациент не получает пользы.
• Диабетический макулярный отёк: одна инъекция в месяц в течение пяти последовательных доз, затем одна инъекция каждые два месяца. Интервал можно сохранять равным двум месяцам или подбирать индивидуально, например по схеме treat-and-extend (обычно с шагом 2 недели); данные об интервалах более 4 месяцев ограничены, а интервалы короче 4 недель не изучались. Eylea отменяют, если пациент не получает пользы.
• Миопическая хориоидальная неоваскуляризация: однократная инъекция; дополнительные дозы — только если результаты показывают, что заболевание сохраняется, при этом рецидивы лечат как новое проявление. Интервал между двумя дозами не должен быть короче одного месяца.

Eylea 40 мг/мл: ретинопатия недоношенных (недоношенные дети)

• Однократная интравитреальная инъекция 0,4 мг (0,01 мл) на глаз, которую можно выполнить в оба глаза в один день. В течение 6 месяцев после начала при наличии признаков активности заболевания можно сделать до двух инъекций на глаз с интервалом не менее 4 недель.
• Предварительно заполненный шприц 40 мг/мл необходимо использовать с педиатрическим дозирующим устройством PICLEO. Иглу вводят на расстоянии от 1,0 до 2,0 мм от лимба, направляя её к зрительному нерву.

Eylea 114,3 мг/мл (8 мг = 0,07 мл на инъекцию)

• Влажная ВМД и ДМО: одна инъекция в месяц в течение трёх последовательных доз. Затем интервалы можно увеличить до каждых 4 месяцев и далее до 6 месяцев (например, по схеме treat-and-extend) в зависимости от зрительных и анатомических результатов. Ежемесячные дозы 8 мг в основных исследованиях не изучались более трёх; ограниченные данные поддерживают применение более трёх доз у некоторых пациентов.
• Окклюзия вен сетчатки: одна инъекция в месяц в течение трёх последовательных доз; затем интервалы увеличивают в зависимости от результатов.
• Переход с Eylea 40 мг/мл или другого анти-VEGF препарата: при стабильных результатах прежний интервал можно сохранить или увеличить после первой инъекции 8 мг; при неоптимальных результатах введение 8 мг можно начать с ежемесячных инъекций до трёх доз, прежде чем корректировать интервалы.
• Для дозы 8 мг необходим препарат 114,3 мг/мл; её нельзя ввести с помощью препарата 40 мг/мл. Интервал между двумя инъекциями не должен быть короче одного месяца, а лечение прекращают, если пациент не получает пользы.

Zaltrap (внутривенно)

• Доза: 4 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа с последующим проведением схемы FOLFIRI. Это один цикл лечения.
• FOLFIRI: иринотекан 180 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут и фолиновая кислота (dl-рацемат) 400 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов одновременно в 1-й день через Y-образный коннектор, затем 5-фторурацил (5-ФУ) 400 мг/м² болюсно внутривенно, далее 5-ФУ 2 400 мг/м² в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 46 часов.
• Схема: цикл повторяют каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы

• Eylea: лечение приостанавливают в ситуациях, перечисленных в разделе «Особые указания», а интервал сокращают при ухудшении результатов.
• Zaltrap, окончательная отмена при тяжёлом кровотечении, перфорации желудочно-кишечного тракта, образовании свища, артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, гипертоническом кризе или гипертензивной энцефалопатии, сердечной недостаточности и снижении фракции выброса, артериальных тромбоэмболических событиях, венозных тромбоэмболических событиях 4 степени (включая тромбоэмболию лёгочной артерии), нефротическом синдроме или тромботической микроангиопатии, тяжёлых реакциях гиперчувствительности, нарушении заживления ран, требующем медицинского вмешательства, и PRES. Zaltrap приостанавливают минимум за 4 недели до планового хирургического вмешательства.
• Нейтропения или тромбоцитопения: введение Zaltrap/FOLFIRI откладывают до тех пор, пока число нейтрофилов не достигнет 1,5 × 10⁹/л или более, а тромбоцитов — 75 × 10⁹/л или более. После фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса дозу иринотекана в последующих циклах снижают на 15–20 %; при повторении также снижают на 20 % дозы болюса и инфузии 5-ФУ; при повторении после обоих снижений можно рассмотреть уменьшение дозы Zaltrap до 2 мг/кг. Можно рассмотреть Г-КСФ.
• Гиперчувствительность: при реакциях лёгкой и умеренной степени (приливы, сыпь, крапивница, зуд) инфузию приостанавливают до разрешения реакции, при необходимости назначая кортикостероиды и/или антигистаминные препараты, а в последующих циклах можно рассмотреть премедикацию. При тяжёлых реакциях (бронхоспазм, одышка, ангионевротический отёк, анафилаксия) Zaltrap/FOLFIRI отменяют и проводят соответствующее лечение.
• Артериальная гипертензия и протеинурия: Zaltrap приостанавливают до контроля артериальной гипертензии; если значительная или тяжёлая гипертензия возобновляется несмотря на оптимальное лечение, препарат приостанавливают до контроля и снижают дозу до 2 мг/кг. При протеинурии 2 г/24 часа или более препарат приостанавливают и возобновляют, когда она становится ниже 2 г/24 часов; при повторении его вновь приостанавливают и снижают дозу до 2 мг/кг.
• Компоненты FOLFIRI: при тяжёлом стоматите или синдроме ладонно-подошвенной эритродизестезии дозы болюса и инфузии 5-ФУ снижают на 20 %. При тяжёлой диарее иринотекан снижают на 15–20 %, а при повторении — дозы 5-ФУ ещё на 20 %; если она сохраняется несмотря на оба снижения, FOLFIRI отменяют. При необходимости применяют противодиарейные препараты и регидратацию. Об остальных видах токсичности см. SmPC иринотекана, 5-ФУ и фолиновой кислоты.

Особые группы пациентов

• Eylea, печёночная и почечная недостаточность: специальных исследований не проводилось; имеющиеся данные не указывают на необходимость коррекции дозы.
• Eylea, пожилые пациенты: особых указаний нет; опыт у пациентов старше 75 лет с ДМО ограничен.
• Eylea, дети: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены для показаний, кроме ретинопатии недоношенных. Значимого применения в педиатрии при влажной ВМД, окклюзии вен сетчатки, ДМО или миопической ХНВ нет.
• Zaltrap, пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется (28,2 % пациентов в основном исследовании были в возрасте от 65 лет до менее 75 лет, и 5,4 % — 75 лет и старше).
• Zaltrap, печёночная недостаточность: формальных исследований не проводилось; клинические данные позволяют предположить, что при лёгкой или умеренной недостаточности изменения не требуются, а данных при тяжёлой недостаточности нет.
• Zaltrap, почечная недостаточность: формальных исследований не проводилось; начальная доза при лёгкой или умеренной недостаточности не меняется; данные при тяжёлой недостаточности весьма ограничены, поэтому таких пациентов лечат с осторожностью.
• Zaltrap, дети: значимого применения в педиатрической популяции при метастатическом колоректальном раке нет.

Способ введения

• Eylea: интравитреальные инъекции выполняют в асептических условиях, при адекватной анестезии и с использованием местного антисептика широкого спектра действия (например, повидон-йода на периокулярную кожу, веко и поверхность глаза); рекомендуются хирургическая обработка рук, стерильные перчатки, стерильная салфетка и стерильный векорасширитель. Иглу вводят на 3,5–4,0 мм позади лимба в полость стекловидного тела, избегая горизонтального меридиана и направляя к центру глазного яблока, а для каждой последующей инъекции используют другое место на склере. Объём составляет 0,05 мл (2 мг) или 0,07 мл (8 мг).
• Обращение со шприцем и флаконом: предварительно заполненный шприц и флакон 40 мг/мл содержат больше, чем необходимая доза, поэтому избыток объёма необходимо удалить перед инъекцией. Каждый флакон или предварительно заполненный шприц используют только для одного глаза; набор нескольких доз из одной упаковки повышает риск контаминации и инфекции.
• После инъекции: внутриглазное давление проверяют сразу же (перфузия диска зрительного нерва или тонометрия), при необходимости должен быть доступен стерильный набор для парацентеза. Пациентов просят без промедления сообщать о боли в глазу, покраснении, светочувствительности или нечёткости зрения.
• Zaltrap: только в виде инфузии в течение 1 часа, которую готовит медицинский работник. Поскольку концентрат гиперосмолярен (1 000 мОсмоль/кг), неразведённый Zaltrap ни в коем случае нельзя вводить струйно или болюсно внутривенно. Концентрат разводят в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы до 0,6–8 мг/мл в пакетах из ПВХ (с DEHP) или полиолефина и вводят через инфузионную систему с полиэфирсульфоновым фильтром 0,2 мкм; поливинилиденфторидные или нейлоновые фильтры использовать нельзя. Каждый флакон предназначен для однократного применения.

Eylea: реакции, связанные с инъекцией

Интравитреальные инъекции, в том числе с Eylea, сопровождались эндофтальмитом, внутриглазным воспалением, регматогенной отслойкой сетчатки, разрывом сетчатки и ятрогенной травматической катарактой. Всегда следует соблюдать асептическую технику, а за пациентами необходимо наблюдать в течение недели после инъекции, чтобы инфекцию можно было лечить на ранней стадии. Взрослых пациентов необходимо проинструктировать немедленно сообщать о симптомах. У недоношенных детей медицинские работники следят за признаками эндофтальмита (покраснение или раздражение глаза, выделения, отёк века, светочувствительность), а родителей и лиц, осуществляющих уход, просят сообщать о них без промедления.

Eylea: повышение глазного давления

Внутриглазное давление может повышаться в течение 60 минут после инъекции. Как давление, так и перфузию диска зрительного нерва контролируют и корректируют. Особая осторожность необходима при плохо контролируемой глаукоме: Eylea не вводят, пока внутриглазное давление составляет 30 мм рт. ст. или более. У недоношенных детей необходимо использовать устройство PICLEO, чтобы избежать объёма, превышающего дозу, который мог бы повысить давление в глазу.

Eylea: иммунный ответ и системные эффекты

Как терапевтический белок, афлиберцепт может вызывать иммунный ответ. Пациентам следует сообщать о боли, светочувствительности или покраснении, которые могут отражать гиперчувствительность. Внеглазные кровотечения и артериальные тромбоэмболические события описаны после интравитреального введения ингибиторов VEGF, и связь с ингибированием VEGF теоретически возможна. Данные ограничены у пациентов, перенёсших инсульт, транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда в предшествующие 6 месяцев, и таких пациентов лечат с осторожностью.

Eylea: когда лечение приостанавливают

Лечение приостанавливают при регматогенной отслойке сетчатки или макулярных разрывах 3 или 4 стадии; разрыве сетчатки (до его адекватного устранения); снижении максимально корригированной остроты зрения на 30 букв и более по сравнению с последней оценкой; субретинальном кровоизлиянии, захватывающем центр фовеа или составляющем 50 % и более от очага; а также при внутриглазной операции, проведённой или запланированной в предшествующие или последующие 28 дней. Для препарата 40 мг/мл лечение после снижения остроты зрения или кровоизлияния, захватывающего фовеа, не возобновляют до следующего запланированного сеанса лечения.

Eylea: другие меры предосторожности

• Оба глаза: одновременное лечение обоих глаз систематически не изучалось и может повысить системную экспозицию и риск системных нежелательных явлений.
• Разрыв пигментного эпителия сетчатки: факторы риска при влажной ВМД включают обширную или высокую отслойку пигментного эпителия сетчатки; при начале лечения у таких пациентов необходима осторожность.
• Ограниченный опыт: сахарный диабет 1 типа с ДМО, HbA1c выше 12 %, пролиферативная диабетическая ретинопатия, активная системная инфекция, сопутствующие заболевания глаз, такие как отслойка сетчатки или макулярный разрыв, и пациенты с диабетом и неконтролируемой артериальной гипертензией. При миопической ХНВ нет опыта у пациентов неазиатского происхождения, у пациентов, ранее получавших лечение по поводу миопической ХНВ, или при экстрафовеальных очагах. При окклюзии вен сетчатки лечение не рекомендуется при клинических признаках необратимой ишемической потери зрительной функции.
• Недоношенные дети: предупреждения для взрослых относятся и к ретинопатии недоношенных; долгосрочная безопасность не установлена.

Zaltrap: основные предупреждения

• Кровотечение: сообщалось о тяжёлых, иногда смертельных кровотечениях. За пациентами наблюдают в отношении желудочно-кишечных и других кровотечений, а Zaltrap не назначают пациентам с тяжёлым кровотечением. Общий анализ крови с тромбоцитами проверяют исходно, перед каждым циклом и по мере необходимости.
• Перфорация желудочно-кишечного тракта и свищ: возникали перфорации (в том числе со смертельным исходом) и свищи в желудочно-кишечном тракте и других местах. Zaltrap отменяют при развитии любого из этих состояний.
• Артериальная гипертензия: уже имеющаяся гипертензия должна быть адекватно контролируема до начала лечения, а терапию не следует начинать, если её не удаётся контролировать. Артериальное давление проверяют каждые две недели, в том числе перед каждым введением. Zaltrap окончательно отменяют, если гипертензию не удаётся контролировать, а также при гипертоническом кризе или гипертензивной энцефалопатии. Пациентов с сердечной недостаточностью III или IV класса по NYHA лечить не следует, а при клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваниях необходима осторожность.
• Аневризмы и расслоения артерий: ингибиторы пути VEGF могут способствовать их развитию; перед началом лечения риск оценивают у пациентов с гипертензией или аневризмой в анамнезе.
• Сердечная недостаточность: сообщалось о сердечной недостаточности и снижении фракции выброса. Функцию левого желудочка следует оценивать исходно и периодически, а Zaltrap отменять при развитии любого из этих состояний.
• Тромбоэмболические события: артериальные события (транзиторная ишемическая атака, инсульт, стенокардия, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальная эмболия, ишемический колит) приводят к отмене. Венозная тромбоэмболия, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию лёгочной артерии, также возникает: события, угрожающие жизни (4 степени), приводят к отмене, а тромбоз глубоких вен 3 степени лечат антикоагулянтами и продолжают Zaltrap, если он не возникает вновь несмотря на антикоагуляцию.
• Протеинурия: сообщалось о тяжёлой протеинурии, нефротическом синдроме и тромботической микроангиопатии. Мочу проверяют с помощью тест-полоски или соотношения белок/креатинин в моче перед каждым введением, а 24-часовой сбор мочи проводят, если тест-полоска показывает 2+ или более либо соотношение повышено. Zaltrap приостанавливают при 2 г/24 часа или более и отменяют при нефротическом синдроме или тромботической микроангиопатии.
• Нейтропения и инфекция: нейтропенические осложнения (фебрильная нейтропения, нейтропеническая инфекция) чаще возникают при Zaltrap/FOLFIRI. Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой проверяют перед каждым циклом, а у пациентов с повышенным риском можно рассмотреть Г-КСФ.
• Диарея и обезвоживание: тяжёлая диарея возникает чаще; дозы FOLFIRI корректируют, при необходимости назначают противодиарейные препараты и регидратацию.
• Гиперчувствительность: в основном исследовании сообщалось о тяжёлых реакциях. При лечении пациентов с предшествующей реакцией необходима осторожность, так как у некоторых пациентов реакции возобновлялись несмотря на профилактику кортикостероидами.
• Заживление ран и хирургические вмешательства: афлиберцепт может нарушать заживление ран. Его приостанавливают минимум за 4 недели до планового хирургического вмешательства, не начинают в течение не менее 4 недель после крупной операции и до полного заживления раны и отменяют, если заживление раны требует медицинского вмешательства. После небольших процедур, таких как установка порта, биопсия или удаление зуба, его можно начать или возобновить после заживления раны.
• Остеонекроз челюсти: описан у онкологических пациентов, у нескольких из которых ранее применялись внутривенные бисфосфонаты. При одновременном или последовательном применении обоих необходима осторожность. Перед началом лечения следует рассмотреть стоматологический осмотр и профилактическую стоматологическую помощь, а инвазивных стоматологических процедур по возможности следует избегать у пациентов, получающих или ранее получавших внутривенные бисфосфонаты.
• PRES: может проявляться изменением психического статуса, судорогами, тошнотой, рвотой, головной болью или нарушением зрения; диагноз подтверждает МРТ, и Zaltrap отменяют.
• Пожилые пациенты и общее состояние: у пациентов в возрасте 65 лет и старше чаще отмечались диарея, головокружение, астения, снижение массы тела и обезвоживание, и они требуют тщательного наблюдения. Пациенты с функциональным статусом по ECOG 2 или выше либо со значимыми сопутствующими заболеваниями могут подвергаться большему риску неблагоприятного исхода, и за ними следует наблюдать для выявления раннего ухудшения. Данные при тяжёлой почечной недостаточности весьма ограничены.
• Ни в коем случае не в глаз: Zaltrap гиперосмотичен и не предназначен для введения в глаз. Его нельзя вводить в виде интравитреальной инъекции.
• Прослеживаемость: как для Eylea, так и для Zaltrap необходимо регистрировать название препарата и номер серии.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Eylea 40 мг/мл: женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после последней интравитреальной инъекции. Данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность; хотя системная экспозиция после инъекции в глаз очень мала, Eylea не следует применять при беременности, если ожидаемая польза не превышает риск для плода. Афлиберцепт может в малых количествах проникать в грудное молоко, поэтому в качестве меры предосторожности грудное вскармливание не рекомендуется. Исследования на животных при высокой системной экспозиции показали нарушение мужской и женской фертильности; после инъекции в глаз таких эффектов не ожидается.
• Eylea 114,3 мг/мл: действуют те же меры предосторожности, с эффективной контрацепцией как минимум в течение 4 месяцев после последней инъекции.
• Zaltrap: эффективная контрацепция во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы. Поскольку ангиогенез имеет решающее значение для развития плода, афлиберцепт может нанести вред беременности и применяется только в том случае, если потенциальная польза оправдывает риск. Неизвестно, проникает ли он в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание или терапию необходимо прекратить, взвешивая пользу каждого из них. Мужская и женская фертильность, вероятно, нарушается во время лечения, исходя из исследований на обезьянах, в которых эффекты были полностью обратимыми в течение 8–18 недель после последней инъекции.

Вспомогательные вещества и вождение

• Вспомогательные вещества: Eylea содержит полисорбат 20 (0,3 мг/мл), который может вызывать аллергические реакции, и менее 1 ммоль натрия на дозу. Zaltrap содержит до 22 мг натрия на флакон, что составляет 1,1 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого.
• Вождение после Eylea: временные нарушения зрения после инъекции или осмотра глаз могут влиять на вождение и управление механизмами. Пациентам не следует водить автомобиль или управлять механизмами, пока зрение не восстановится в достаточной степени.
• Вождение при приёме Zaltrap: влияние отсутствует или пренебрежимо мало, но пациентам с симптомами, влияющими на зрение, концентрацию внимания или скорость реакции, не следует водить автомобиль или управлять механизмами.

• Eylea 40 мг/мл: хранить в холодильнике (2–8 °C). Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Невскрытый блистер (предварительно заполненный шприц) или невскрытый флакон можно хранить вне холодильника при температуре ниже 25 °C до 24 часов перед использованием. После вскрытия блистера или флакона работать в асептических условиях.
• Eylea 114,3 мг/мл: хранить в холодильнике (2–8 °C). Не замораживать. Флакон хранить во внешней картонной упаковке, а предварительно заполненный шприц — в блистере и внешней картонной упаковке для защиты от света. Перед использованием невскрытый флакон или блистер можно хранить вне холодильника при температуре ниже 25 °C до 24 часов.
• Zaltrap: хранить в холодильнике (2–8 °C) в оригинальной упаковке для защиты от света. О хранении после разведения см. «Срок годности».

Все три лекарственные формы относятся к препаратам холодовой цепи, и их следует транспортировать и хранить при 2–8 °C до момента, непосредственно предшествующего использованию.

• Eylea 40 мг/мл (предварительно заполненный шприц и флакон): 2 года.
• Eylea 114,3 мг/мл: 3 года.
• Zaltrap, невскрытый флакон: 3 года.
• Zaltrap, после разведения в инфузионном пакете: химическая и физическая стабильность в процессе использования показана в течение 24 часов при 2–8 °C и в течение 8 часов при 25 °C. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно; в противном случае ответственность за сроки хранения несёт пользователь, и они, как правило, не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx). Eylea и Zaltrap оба подлежат ограниченному отпуску по рецепту врача (Приложение II B). Eylea и его биосимиляры вводятся в виде интравитреальных инъекций квалифицированным врачом, имеющим опыт их введения, поэтому они поставляются в больницу или клинику, где их вводят, с доставкой по холодовой цепи при 2–8 °C. Zaltrap вводится в виде внутривенной инфузии, которую готовит медицинский работник под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов, поэтому он также поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой по холодовой цепи.