Aflibercept

Aflibercept è una proteina di fusione ricombinante costituita dalle porzioni di legame al VEGF dei domini extracellulari dei recettori 1 e 2 del VEGF umano, unite alla porzione Fc dell’IgG1 umana e prodotta in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K1. Due tipi diversi di prodotti condividono questo principio attivo. Eylea e i suoi biosimilari agiscono localmente nell’occhio dopo l’iniezione nel vitreo, mentre Zaltrap agisce in tutto l’organismo dopo infusione endovenosa e limita i nuovi vasi sanguigni che nutrono i tumori.

Meccanismo d’azione

• Recettore esca: aflibercept lega il VEGF-A e il fattore di crescita placentare (PlGF) con un’affinità superiore a quella dei loro recettori naturali, VEGFR-1 e VEGFR-2, così che questi ligandi non possono legarsi ai propri recettori né attivarli. L’RCP di Zaltrap aggiunge il VEGF-B ai ligandi che esso lega.
• Forza di legame: le costanti di dissociazione sono 0,5 pM per il VEGF-A165, 0,36 pM per il VEGF-A121, 1,92 pM per il VEGF-B e 39 pM per il PlGF-2. Il complesso formato è stabile e privo di attività biologica rilevabile.
• Nell’occhio: un’attività eccessiva del VEGF-A causa crescita anomala di nuovi vasi e perdita. Nell’AMD umida, la perdita dalla neovascolarizzazione coroideale ispessisce la retina e causa edema o emorragia, e l’acuità visiva diminuisce. Dopo l’inizio di Eylea, lo spessore retinico centrale è diminuito poco dopo e la dimensione media della lesione neovascolare si è ridotta.
• Nei tumori: bloccando l’attivazione dei recettori e la proliferazione delle cellule endoteliali, aflibercept inibisce la crescita dei nuovi vasi che forniscono ossigeno e nutrienti ai tumori. Il PlGF è inoltre collegato alla crescita anomala di nuovi vasi e al reclutamento di cellule infiammatorie nei tumori.

Farmacocinetica

• Eylea 40 mg/ml (2 mg nel vitreo): aflibercept viene assorbito lentamente dall’occhio e compare nel sangue soprattutto come complesso inattivo e stabile con il VEGF; solo l’aflibercept libero può legare il VEGF. Il picco medio di aflibercept libero nel plasma è stato di circa 0,02 µg/ml (intervallo 0–0,054) 1–3 giorni dopo un’iniezione da 2 mg nell’AMD umida, ed era non rilevabile dopo due settimane in quasi tutti i pazienti. Nell’occlusione venosa retinica, nell’edema maculare diabetico e nella neovascolarizzazione coroideale miopica i picchi medi sono stati di 0,03–0,05 µg/ml. Non c’è accumulo con iniezioni ogni 4 settimane. Questi livelli sono da 50 a 500 volte inferiori a quelli necessari per dimezzare l’attività sistemica del VEGF negli animali, quindi effetti sistemici come variazioni della pressione arteriosa sono improbabili.
• Eylea 114,3 mg/ml (8 mg): il picco medio di aflibercept libero è stato di 0,25 mg/l (deviazione standard 0,21), raggiunto dopo una mediana di 1 giorno nell’AMD umida e nell’edema maculare diabetico considerati insieme. L’accumulo dopo tre dosi mensili è stato minimo e non ve ne sono stati in seguito. Il tempo mediano fino all’ultimo livello misurabile è stato di 3 settimane.
• Eliminazione di Eylea: aflibercept è una proteina, quindi non sono stati condotti studi sul metabolismo. L’aflibercept libero e quello legato vengono eliminati mediante legame al VEGF e degradazione proteolitica. L’insufficienza renale non ha modificato i livelli plasmatici dopo iniezione oculare (40 mg/ml, nel 40% dei pazienti in uno studio) né l’esposizione sistemica (8 mg); dati limitati nell’insufficienza epatica lieve non hanno mostrato alcuna influenza sull’esposizione (8 mg).
• Neonati prematuri (retinopatia del prematuro): dopo 0,4 mg per occhio, i livelli di aflibercept libero e legato erano superiori a quelli degli adulti trattati con 2 mg ma inferiori a quelli dopo 1 mg/kg per via endovenosa negli adulti. L’aflibercept libero è sceso a circa 0,13 µg/ml alla settimana 4 e a un valore vicino o inferiore al limite di quantificazione entro circa 8 settimane, senza alcuna relazione tra i livelli ematici ed effetti come le variazioni della pressione arteriosa.
• Zaltrap (4 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane): l’aflibercept libero si avvicina allo stato stazionario entro il secondo ciclo, sostanzialmente senza accumulo (rapporto 1,2). Il volume di distribuzione dell’aflibercept libero allo stato stazionario è di circa 8 l. L’aflibercept libero viene eliminato principalmente mediante legame al VEGF, più rapidamente e in modo non lineare al di sotto di 2 mg/kg; al di sopra di 2 mg/kg la clearance è di circa 1,0 l/giorno con un’emivita terminale di circa 6 giorni. L’eliminazione renale dovrebbe essere minima.
• Zaltrap, popolazioni speciali: la clearance era più alta del 15,5% e il volume di distribuzione più alto del 20,6% negli uomini, il che viene compensato dal dosaggio in base al peso; l’esposizione era più alta del 29% a 100 kg o più. Età ed etnia non hanno avuto alcun effetto, e l’insufficienza epatica o renale lieve o moderata non ha modificato la clearance; i dati nell’insufficienza grave sono molto limitati o assenti.

Eylea e Zaltrap sono prodotti diversi con indicazioni separate. Tutti gli usi riguardano gli adulti, tranne la retinopatia del prematuro.

Eylea 40 mg/ml (dose da 2 mg)

• Degenerazione maculare neovascolare (umida) correlata all’età (AMD).
• Compromissione della vista dovuta a edema maculare secondario a occlusione venosa retinica (occlusione di branca venosa retinica o occlusione della vena centrale retinica).
• Compromissione della vista dovuta a edema maculare diabetico (DME).
• Compromissione della vista dovuta a neovascolarizzazione coroideale miopica (CNV miopica).
• Retinopatia del prematuro (ROP) nei neonati prematuri, con malattia in zona I (stadio 1+, 2+, 3 o 3+), zona II (stadio 2+ o 3+) o ROP posteriore aggressiva (AP-ROP). Ciò vale per la siringa preriempita da 40 mg/ml utilizzata con il dispositivo di dosaggio pediatrico PICLEO.

Eylea 114,3 mg/ml (dose da 8 mg)

• AMD neovascolare (umida) (nAMD).
• Compromissione della vista dovuta a edema maculare diabetico (DME).
• Compromissione della vista dovuta a edema maculare secondario a occlusione venosa retinica (occlusione di branca, della vena centrale ed emiretinica).

Zaltrap (endovenoso)

• Carcinoma colorettale metastatico (mCRC) resistente a un regime contenente oxaliplatino o progredito dopo di esso, negli adulti, in associazione alla chemioterapia con irinotecan/5-fluorouracile/acido folinico (FOLFIRI).

Anche i biosimilari di Eylea contengono aflibercept; le indicazioni e le presentazioni di ciascun biosimilare sono riportate nel rispettivo RCP.

• Eylea 40 mg/ml: ipersensibilità ad aflibercept o ad uno qualsiasi degli eccipienti; infezione oculare o perioculare in atto o sospetta; infiammazione intraoculare grave in atto.
• Eylea 114,3 mg/ml: ipersensibilità ad aflibercept o ad uno qualsiasi degli eccipienti; infezione oculare o perioculare; infiammazione intraoculare grave in atto.
• Zaltrap: ipersensibilità ad aflibercept o ad uno qualsiasi degli eccipienti; uso oftalmico o intravitreale, a causa delle sue proprietà iperosmotiche. Si applicano anche le controindicazioni dei componenti di FOLFIRI (irinotecan, 5-fluorouracile e acido folinico); vedere i rispettivi RCP.

Le iniezioni oculari di Eylea causano soprattutto reazioni oculari locali. Zaltrap, somministrato per infusione con FOLFIRI, causa gli effetti su sanguinamento, pressione arteriosa, reni, emocromo e intestino tipici del blocco del VEGF, oltre agli effetti indesiderati della chemioterapia. Le frequenze riportate di seguito sono specifiche per prodotto e non vanno mescolate.

Eylea 40 mg/ml e biosimilari

La popolazione di sicurezza era costituita da 3.102 pazienti in otto studi di fase III (2.501 con 2 mg). Le reazioni più frequenti (5% o più) sono state emorragia congiuntivale (25%), emorragia retinica (11%), acuità visiva ridotta (11%), dolore oculare (10%), cataratta (8%), pressione intraoculare aumentata (8%), distacco del vitreo (7%) e corpi mobili vitreali (7%). Reazioni oculari gravi correlate alla procedura di iniezione si sono verificate in meno di 1 iniezione su 1.900 e hanno compreso cecità, endoftalmite, distacco della retina, cataratta traumatica, cataratta, emorragia del vitreo, distacco del vitreo e pressione intraoculare aumentata.

Molto comuni (≥1/10): acuità visiva ridotta, emorragia retinica, emorragia congiuntivale, dolore oculare.

Comuni (≥1/100, <1/10): lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico (studi sull’AMD umida), distacco dell’epitelio pigmentato retinico, degenerazione retinica, emorragia del vitreo, cataratta (inclusa corticale, nucleare e sottocapsulare), erosione corneale, abrasione corneale, pressione intraoculare aumentata, visione offuscata, corpi mobili vitreali, distacco del vitreo, dolore in sede di iniezione, sensazione di corpo estraneo nell’occhio, lacrimazione aumentata, edema della palpebra, emorragia in sede di iniezione, cheratite puntata, iperemia congiuntivale, iperemia oculare.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): ipersensibilità (eruzione cutanea, prurito, orticaria e, isolatamente dopo la commercializzazione, reazioni anafilattiche o anafilattoidi gravi), endoftalmite, distacco della retina, lacerazione retinica, irite, uveite, iridociclite, opacità del cristallino, difetto dell’epitelio corneale, irritazione in sede di iniezione, sensazione anomala nell’occhio, irritazione della palpebra, flare della camera anteriore, edema corneale.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): cecità, cataratta traumatica, vitrite, ipopion.

Non nota: sclerite (post-commercializzazione).

L’emorragia congiuntivale è stata più frequente nei pazienti che assumevano medicinali antitrombotici. Gli eventi tromboembolici arteriosi sono stati rari, senza differenze notevoli rispetto ai gruppi di confronto. Nello studio sulla retinopatia del prematuro (75 neonati trattati con 0,4 mg), le reazioni segnalate in più di un neonato sono state distacco della retina, emorragia retinica, emorragia congiuntivale, emorragia in sede di iniezione, pressione intraoculare aumentata ed edema della palpebra; le reazioni note negli adulti sono considerate applicabili, e la sicurezza a lungo termine nei neonati prematuri non è stabilita.

Eylea 114,3 mg/ml (8 mg)

La popolazione di sicurezza era costituita da 1.808 pazienti trattati con 8 mg fino a 96 settimane in quattro studi; il profilo era simile a quello del braccio da 40 mg/ml (857 pazienti) e tra AMD umida, edema maculare diabetico e occlusione venosa retinica. Le reazioni più frequenti sono state cataratta (7,1%), acuità visiva ridotta (4,3%), emorragia congiuntivale (4,0%), pressione intraoculare aumentata (3,8%), distacco del vitreo (3,5%), corpi mobili vitreali (3,2%) ed emorragia retinica (2,8%). Le reazioni gravi sono state cataratta (7,1%), pressione intraoculare aumentata (3,8%), emorragia retinica (2,8%), emorragia del vitreo (1,1%), cataratta sottocapsulare (0,6%), lacerazione retinica (0,5%), cataratta nucleare (0,4%) e distacco della retina (0,4%).

Comuni (≥1/100, <1/10): ipersensibilità (eruzione cutanea, prurito, orticaria), cataratta, pressione intraoculare aumentata, corpi mobili vitreali, distacco del vitreo, emorragia del vitreo, emorragia retinica, acuità visiva ridotta, dolore oculare, emorragia congiuntivale, cheratite puntata, abrasione corneale.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): distacco della retina, lacerazione retinica, lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico, distacco dell’epitelio pigmentato retinico, uveite, irite, iridociclite, vitrite, cataratta corticale, nucleare e sottocapsulare, erosione corneale, visione offuscata, dolore in sede di iniezione, sensazione di corpo estraneo nell’occhio, lacrimazione aumentata, emorragia in sede di iniezione, iperemia congiuntivale, opacità del cristallino, edema della palpebra, iperemia oculare, irritazione in sede di iniezione, degenerazione retinica, edema corneale.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): cecità, endoftalmite, irritazione della palpebra.

Non nota: sclerite (post-commercializzazione).

Le reazioni note con il prodotto da 40 mg/ml sono attese anche con 8 mg, comprese la sensazione anomala nell’occhio, il difetto dell’epitelio corneale, la cataratta traumatica, l’ipopion e le reazioni anafilattiche o anafilattoidi gravi.

Zaltrap

La sicurezza di Zaltrap con FOLFIRI è stata valutata in 1.216 pazienti con carcinoma colorettale metastatico precedentemente trattato (611 con Zaltrap 4 mg/kg ogni due settimane, 605 con placebo/FOLFIRI), con una mediana di 9 cicli. Le reazioni più comuni (20% o più, e almeno il 2% in più rispetto a placebo/FOLFIRI) sono state leucopenia, diarrea, neutropenia, proteinuria, aumento dell’AST, stomatite, affaticamento, trombocitopenia, aumento dell’ALT, ipertensione, perdita di peso, appetito ridotto, epistassi, dolore addominale, disfonia, aumento della creatinina sierica e cefalea. Le reazioni di grado 3–4 più comuni (5% o più) sono state neutropenia, diarrea, ipertensione, leucopenia, stomatite, affaticamento, proteinuria e astenia. Le frequenze riportate di seguito si riferiscono a reazioni di tutti i gradi.

Molto comuni (≥1/10): infezione; leucopenia, neutropenia, trombocitopenia; appetito ridotto, perdita di peso; cefalea; ipertensione, emorragia; dispnea, epistassi, disfonia; diarrea, stomatite, dolore addominale, dolore addominale superiore; aumento di AST e ALT; sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare; proteinuria, aumento della creatinina sierica; condizioni asteniche.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione neutropenica o sepsi, infezione delle vie urinarie, rinofaringite; neutropenia febbrile; ipersensibilità; disidratazione; tromboembolia arteriosa, tromboembolia venosa; dolore orofaringeo, rinorrea; emorragia rettale, fistola, stomatite aftosa, emorroidi, proctalgia, mal di denti; iperpigmentazione cutanea.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): insufficienza cardiaca; sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES); perforazione gastrointestinale; compromissione della guarigione delle ferite; osteonecrosi della mascella; sindrome nefrosica; microangiopatia trombotica.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): frazione di eiezione ridotta.

Non nota: aneurismi e dissezioni arteriose.

Un’emorragia di qualsiasi grado si è verificata nel 37,8% dei pazienti trattati con Zaltrap/FOLFIRI contro il 19,0% di quelli trattati con placebo/FOLFIRI; l’epistassi lieve è stata la forma più comune (27,7%), e un’emorragia di grado 3–4 è stata segnalata nel 2,9% contro l’1,7%. Una perforazione gastrointestinale (di qualsiasi grado) è stata segnalata nello 0,8% dei pazienti trattati con Zaltrap contro lo 0,3% con placebo in tre studi di fase III, e si sono verificati casi fatali. Le reazioni che hanno portato alla sospensione definitiva nell’1% dei pazienti o più sono state i disturbi vascolari (3,8%, tra cui ipertensione 2,3%), le infezioni (3,4%), la diarrea (2,3%), l’affaticamento (2,1%), l’astenia (1,6%), la proteinuria (1,5%), la stomatite (1,1%), la neutropenia (1,1%), l’embolia polmonare (1,1%) e la disidratazione (1%).

• Eylea: non sono stati condotti studi di interazione. La terapia fotodinamica con verteporfina associata a Eylea non è stata studiata, quindi il suo profilo di sicurezza non è stabilito. Non esistono dati, o sono limitati, sull’uso combinato di Eylea con altri medicinali anti-VEGF, somministrati sia nell’occhio sia per via sistemica.
• Zaltrap: l’analisi farmacocinetica di popolazione e il confronto tra gli studi non hanno mostrato alcuna interazione farmacocinetica tra aflibercept e il regime FOLFIRI. Le interazioni di irinotecan, 5-fluorouracile e acido folinico sono descritte nei rispettivi RCP.
• Alimenti: non sono descritte interazioni con gli alimenti per nessuno dei due prodotti.

Eylea è destinato esclusivamente all’iniezione intravitreale e deve essere somministrato da un medico qualificato con esperienza nelle iniezioni intravitreali. Zaltrap viene somministrato esclusivamente per infusione endovenosa, sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antineoplastici. I due non sono mai intercambiabili, e Zaltrap non deve mai essere iniettato nell’occhio.

Eylea 40 mg/ml: adulti (2 mg = 0,05 ml per iniezione)

• AMD umida: un’iniezione al mese per tre dosi consecutive, poi un’iniezione ogni due mesi. In base al giudizio del medico sugli esiti visivi e anatomici, l’intervallo può restare di due mesi o essere esteso con un regime treat-and-extend (aumenti di 2 o 4 settimane); viene accorciato se gli esiti peggiorano. Non è richiesto alcun monitoraggio tra le iniezioni, e le visite di controllo possono essere più frequenti delle visite di iniezione. Intervalli superiori a quattro mesi o inferiori a 4 settimane non sono stati studiati.
• Edema maculare secondario a occlusione venosa retinica: dopo la prima iniezione, trattamento mensile fino al raggiungimento della massima acuità visiva e/o in assenza di segni di attività della malattia; possono essere necessarie tre o più iniezioni mensili consecutive. Il trattamento può poi proseguire con un regime treat-and-extend, sebbene i dati sulla durata degli intervalli siano insufficienti. L’intervallo tra due dosi non deve essere inferiore a un mese, e Eylea viene interrotto se il paziente non ne trae beneficio.
• Edema maculare diabetico: un’iniezione al mese per cinque dosi consecutive, poi un’iniezione ogni due mesi. L’intervallo può essere mantenuto a due mesi o individualizzato, ad esempio con treat-and-extend (di solito aumenti di 2 settimane); i dati per intervalli superiori a 4 mesi sono limitati, e intervalli inferiori a 4 settimane non sono stati studiati. Eylea viene interrotto se il paziente non ne trae beneficio.
• Neovascolarizzazione coroideale miopica: una singola iniezione; ulteriori dosi solo se gli esiti mostrano che la malattia persiste, trattando le recidive come una nuova manifestazione. L’intervallo tra due dosi non deve essere inferiore a un mese.

Eylea 40 mg/ml: retinopatia del prematuro (neonati prematuri)

• Una singola iniezione intravitreale di 0,4 mg (0,01 ml) per occhio, che può essere eseguita in entrambi gli occhi nello stesso giorno. Entro 6 mesi dall’inizio possono essere eseguite fino a due iniezioni per occhio in presenza di segni di attività della malattia, a distanza di almeno 4 settimane.
• La siringa preriempita da 40 mg/ml deve essere utilizzata con il dispositivo di dosaggio pediatrico PICLEO. L’ago viene inserito a 1,0–2,0 mm dal limbus, in direzione del nervo ottico.

Eylea 114,3 mg/ml (8 mg = 0,07 ml per iniezione)

• AMD umida e DME: un’iniezione al mese per tre dosi consecutive. Gli intervalli possono poi essere estesi fino a ogni 4 mesi, e ulteriormente fino a 6 mesi (ad esempio con treat-and-extend), in base agli esiti visivi e anatomici. Le dosi mensili da 8 mg non sono state studiate oltre le tre negli studi registrativi; dati limitati supportano più di tre dosi in alcuni pazienti.
• Occlusione venosa retinica: un’iniezione al mese per tre dosi consecutive; gli intervalli vengono poi estesi in base agli esiti.
• Passaggio da Eylea 40 mg/ml o da un altro medicinale anti-VEGF: con esiti stabili, l’intervallo precedente può essere mantenuto o esteso dopo la prima iniezione da 8 mg; con esiti subottimali, gli 8 mg possono iniziare con iniezioni mensili fino a tre dosi prima di regolare gli intervalli.
• La dose da 8 mg richiede il prodotto da 114,3 mg/ml; non può essere somministrata utilizzando il prodotto da 40 mg/ml. L’intervallo tra due iniezioni non deve essere inferiore a un mese, e il trattamento viene interrotto se il paziente non ne trae beneficio.

Zaltrap (endovenoso)

• Dose: 4 mg/kg di peso corporeo come infusione endovenosa della durata di 1 ora, seguita dal regime FOLFIRI. Questo costituisce un ciclo di trattamento.
• FOLFIRI: irinotecan 180 mg/m² come infusione endovenosa della durata di 90 minuti e acido folinico (dl racemo) 400 mg/m² come infusione endovenosa della durata di 2 ore contemporaneamente il giorno 1 mediante un raccordo a Y, seguiti da 5-fluorouracile (5-FU) 400 mg/m² in bolo endovenoso, poi 5-FU 2.400 mg/m² come infusione endovenosa continua della durata di 46 ore.
• Schema: il ciclo viene ripetuto ogni 2 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Aggiustamenti della dose

• Eylea: il trattamento viene sospeso nelle situazioni elencate in «Avvertenze speciali», e l’intervallo viene accorciato se gli esiti peggiorano.
• Zaltrap, sospensione definitiva in caso di emorragia grave, perforazione gastrointestinale, formazione di fistole, ipertensione non controllabile con il trattamento, crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva, insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta, eventi tromboembolici arteriosi, eventi tromboembolici venosi di grado 4 (compresa l’embolia polmonare), sindrome nefrosica o microangiopatia trombotica, reazioni di ipersensibilità gravi, compromissione della guarigione delle ferite che richieda un intervento medico e PRES. Zaltrap viene sospeso per almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico elettivo.
• Neutropenia o trombocitopenia: Zaltrap/FOLFIRI viene rinviato finché i neutrofili non raggiungono 1,5 × 10⁹/L o più e le piastrine 75 × 10⁹/L o più. Dopo neutropenia febbrile o sepsi neutropenica, la dose di irinotecan viene ridotta del 15–20% nei cicli successivi; se si ripresenta, vengono ridotte del 20% anche le dosi del bolo e dell’infusione di 5-FU; se si ripresenta dopo entrambe le riduzioni, si può considerare la riduzione di Zaltrap a 2 mg/kg. Si può considerare il G-CSF.
• Ipersensibilità: per le reazioni da lievi a moderate (vampate, eruzione cutanea, orticaria, prurito) l’infusione viene sospesa fino alla risoluzione della reazione, con corticosteroidi e/o antistaminici secondo necessità, e si può considerare una premedicazione nei cicli successivi. Per le reazioni gravi (broncospasmo, dispnea, angioedema, anafilassi) Zaltrap/FOLFIRI viene interrotto e si somministra un trattamento appropriato.
• Ipertensione e proteinuria: Zaltrap viene sospeso finché l’ipertensione non è controllata; se un’ipertensione significativa o grave si ripresenta nonostante il trattamento ottimale, viene sospeso finché non è controllata e la dose viene ridotta a 2 mg/kg. In caso di proteinuria di 2 g/24 ore o più, viene sospeso e ripreso quando scende al di sotto di 2 g/24 ore; se si ripresenta, viene sospeso di nuovo e la dose viene ridotta a 2 mg/kg.
• Componenti di FOLFIRI: in caso di stomatite grave o sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, le dosi del bolo e dell’infusione di 5-FU vengono ridotte del 20%. In caso di diarrea grave, l’irinotecan viene ridotto del 15–20% e, se si ripresenta, le dosi di 5-FU di un ulteriore 20%; se persiste nonostante entrambe le riduzioni, FOLFIRI viene interrotto. Si usano antidiarroici e reidratazione secondo necessità. Per altre tossicità, vedere gli RCP di irinotecan, 5-FU e acido folinico.

Popolazioni speciali

• Eylea, compromissione epatica e renale: nessuno studio specifico; i dati disponibili non suggeriscono la necessità di un aggiustamento della dose.
• Eylea, anziani: nessuna considerazione particolare; l’esperienza è limitata nei pazienti di età superiore a 75 anni con DME.
• Eylea, bambini: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono stabilite per indicazioni diverse dalla retinopatia del prematuro. Non esiste un uso pediatrico rilevante nell’AMD umida, nell’occlusione venosa retinica, nel DME o nella CNV miopica.
• Zaltrap, anziani: nessun aggiustamento della dose (il 28,2% dei pazienti nello studio registrativo aveva da 65 a meno di 75 anni, e il 5,4% aveva 75 anni o più).
• Zaltrap, compromissione epatica: nessuno studio formale; i dati clinici suggeriscono che non è necessaria alcuna modifica nella compromissione lieve o moderata, e non vi sono dati nella compromissione grave.
• Zaltrap, compromissione renale: nessuno studio formale; nessuna modifica della dose iniziale nella compromissione lieve o moderata; i dati nella compromissione grave sono molto limitati, quindi questi pazienti vengono trattati con cautela.
• Zaltrap, bambini: nessun uso rilevante nella popolazione pediatrica per il carcinoma colorettale metastatico.

Modo di somministrazione

• Eylea: le iniezioni intravitreali vengono eseguite in condizioni asettiche, con anestesia adeguata e un microbicida topico ad ampio spettro (ad esempio povidone iodato sulla cute perioculare, sulla palpebra e sulla superficie oculare); si raccomandano disinfezione chirurgica delle mani, guanti sterili, un telino sterile e un blefarostato sterile. L’ago viene inserito 3,5–4,0 mm dietro il limbus nella cavità vitreale, evitando il meridiano orizzontale e puntando verso il centro del globo, e per ogni iniezione successiva viene utilizzata una diversa sede sclerale. Il volume è di 0,05 ml (2 mg) o 0,07 ml (8 mg).
• Manipolazione della siringa e del flaconcino: la siringa preriempita e il flaconcino da 40 mg/ml contengono più della dose, quindi il volume in eccesso deve essere espulso prima di iniettare. Ogni flaconcino o siringa preriempita viene utilizzato per un solo occhio; prelevare più dosi da un unico contenitore aumenta il rischio di contaminazione e infezione.
• Dopo l’iniezione: la pressione intraoculare viene controllata subito (perfusione della testa del nervo ottico o tonometria), con attrezzatura sterile per paracentesi disponibile se necessario. Ai pazienti viene chiesto di segnalare senza indugio dolore oculare, arrossamento, sensibilità alla luce o visione offuscata.
• Zaltrap: solo per infusione, della durata di 1 ora, preparata da un operatore sanitario. Poiché il concentrato è iperosmolare (1.000 mOsmol/kg), Zaltrap non diluito non deve mai essere somministrato come push o bolo endovenoso. Il concentrato viene diluito in sodio cloruro allo 0,9% o glucosio al 5% fino a 0,6–8 mg/ml in sacche di PVC (con DEHP) o poliolefina e somministrato attraverso un set per infusione con un filtro in polietersulfone da 0,2 µm; non devono essere usati filtri in polivinilidene fluoruro o nylon. Ogni flaconcino è monouso.

Eylea: reazioni correlate all’iniezione

Le iniezioni intravitreali, comprese quelle con Eylea, sono state associate a endoftalmite, infiammazione intraoculare, distacco di retina regmatogeno, lacerazione retinica e cataratta traumatica iatrogena. Deve sempre essere usata una tecnica asettica, e i pazienti devono essere monitorati nella settimana successiva all’iniezione in modo che un’infezione possa essere trattata precocemente. I pazienti adulti devono essere istruiti a segnalare subito i sintomi. Nei neonati prematuri, gli operatori sanitari cercano segni di endoftalmite (arrossamento o irritazione dell’occhio, secrezione, gonfiore della palpebra, sensibilità alla luce), e ai genitori e a chi li assiste viene chiesto di segnalarli senza indugio.

Eylea: aumento della pressione oculare

La pressione intraoculare può aumentare entro 60 minuti da un’iniezione. Sia la pressione sia la perfusione della testa del nervo ottico vengono monitorate e gestite. È necessaria particolare cautela nel glaucoma scarsamente controllato: Eylea non viene iniettato finché la pressione intraoculare è pari o superiore a 30 mmHg. Nei neonati prematuri il dispositivo PICLEO deve essere utilizzato per evitare un volume superiore alla dose, che potrebbe aumentare la pressione oculare.

Eylea: risposta immunitaria ed effetti sistemici

Essendo una proteina terapeutica, aflibercept può provocare una risposta immunitaria. I pazienti devono segnalare dolore, sensibilità alla luce o arrossamento, che possono riflettere un’ipersensibilità. Emorragie non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi sono stati segnalati dopo l’iniezione intravitreale di inibitori del VEGF, e un legame con l’inibizione del VEGF è teoricamente possibile. I dati sono limitati nei pazienti che hanno avuto un ictus, un attacco ischemico transitorio o un infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti, e questi pazienti vengono trattati con cautela.

Eylea: quando il trattamento viene sospeso

Il trattamento viene sospeso in caso di distacco di retina regmatogeno o fori maculari di stadio 3 o 4; rottura retinica (finché non sia stata adeguatamente riparata); calo dell’acuità visiva migliore corretta di 30 lettere o più rispetto all’ultima valutazione; emorragia sottoretinica che interessa il centro della fovea o che costituisce il 50% o più della lesione; e chirurgia intraoculare eseguita o pianificata nei 28 giorni precedenti o successivi. Per il prodotto da 40 mg/ml, il trattamento dopo un calo dell’acuità visiva o un’emorragia che interessa la fovea non viene ripreso prima del successivo trattamento programmato.

Eylea: altre precauzioni

• Entrambi gli occhi: il trattamento simultaneo di entrambi gli occhi non è stato studiato sistematicamente e potrebbe aumentare l’esposizione sistemica e il rischio di eventi avversi sistemici.
• Lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico: i fattori di rischio nell’AMD umida comprendono un distacco esteso o alto dell’epitelio pigmentato retinico; cautela all’inizio del trattamento in questi pazienti.
• Esperienza limitata: diabete di tipo 1 con DME, HbA1c superiore al 12%, retinopatia diabetica proliferativa, infezione sistemica in atto, patologie oculari concomitanti come distacco di retina o foro maculare e pazienti diabetici con ipertensione non controllata. Per la CNV miopica non vi è esperienza in pazienti non asiatici, in pazienti precedentemente trattati per CNV miopica o con lesioni extrafoveali. Nell’occlusione venosa retinica il trattamento non è raccomandato in presenza di segni clinici di perdita ischemica irreversibile della funzione visiva.
• Neonati prematuri: le avvertenze per gli adulti si applicano anche alla retinopatia del prematuro; la sicurezza a lungo termine non è stabilita.

Zaltrap: principali avvertenze

• Emorragia: sono state segnalate emorragie gravi e talvolta fatali. I pazienti vengono monitorati per emorragie gastrointestinali e di altro tipo, e Zaltrap non viene somministrato ai pazienti con emorragia grave. L’emocromo con piastrine viene controllato al basale, prima di ogni ciclo e secondo necessità.
• Perforazione gastrointestinale e fistola: si sono verificate perforazioni (compresi casi fatali) e fistole a livello gastrointestinale e in altre sedi. Zaltrap viene interrotto se compare una delle due.
• Ipertensione: l’ipertensione preesistente deve essere adeguatamente controllata prima di iniziare, e il trattamento non deve iniziare se non può essere controllata. La pressione arteriosa viene controllata ogni due settimane, anche prima di ogni somministrazione. Zaltrap viene interrotto definitivamente se l’ipertensione non può essere gestita, o in caso di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva. I pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV non devono essere trattati, e si applica cautela in presenza di malattia cardiovascolare clinicamente significativa.
• Aneurismi e dissezioni arteriose: gli inibitori della via del VEGF possono favorirli; il rischio viene valutato prima di iniziare nei pazienti con ipertensione o anamnesi di aneurisma.
• Insufficienza cardiaca: sono state segnalate insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta. La funzione ventricolare sinistra deve essere valutata al basale e periodicamente, e Zaltrap interrotto se compare una delle due.
• Eventi tromboembolici: gli eventi arteriosi (attacco ischemico transitorio, ictus, angina pectoris, trombo intracardiaco, infarto del miocardio, embolia arteriosa, colite ischemica) portano all’interruzione. Si verifica anche tromboembolia venosa, comprese trombosi venosa profonda ed embolia polmonare: gli eventi potenzialmente letali (grado 4) portano all’interruzione, mentre la trombosi venosa profonda di grado 3 viene trattata con anticoagulanti e Zaltrap viene continuato a meno che non si ripresenti nonostante l’anticoagulazione.
• Proteinuria: sono state segnalate proteinuria grave, sindrome nefrosica e microangiopatia trombotica. Le urine vengono controllate con stick urinario o con il rapporto proteine/creatinina urinarie prima di ogni somministrazione, e viene eseguita una raccolta delle urine delle 24 ore se lo stick indica 2+ o più o se il rapporto è elevato. Zaltrap viene sospeso a 2 g/24 ore o più e interrotto in caso di sindrome nefrosica o microangiopatia trombotica.
• Neutropenia e infezione: le complicanze neutropeniche (neutropenia febbrile, infezione neutropenica) sono più frequenti con Zaltrap/FOLFIRI. L’emocromo con formula leucocitaria viene controllato prima di ogni ciclo, e si può considerare il G-CSF nei pazienti a rischio più elevato.
• Diarrea e disidratazione: la diarrea grave è più frequente; le dosi di FOLFIRI vengono aggiustate, e si somministrano antidiarroici e reidratazione secondo necessità.
• Ipersensibilità: nello studio registrativo sono state segnalate reazioni gravi. È necessaria cautela nel trattare pazienti con una reazione precedente, poiché le reazioni si sono ripresentate in alcuni pazienti nonostante la profilassi con corticosteroidi.
• Guarigione delle ferite e chirurgia: aflibercept può compromettere la guarigione delle ferite. Viene sospeso almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico elettivo, non viene iniziato per almeno 4 settimane dopo un intervento maggiore e finché la ferita non sia completamente guarita, e viene interrotto se la guarigione della ferita richiede un intervento medico. Dopo procedure minori come il posizionamento di un port, una biopsia o un’estrazione dentaria, può essere iniziato o ripreso una volta guarita la ferita.
• Osteonecrosi della mascella: segnalata in pazienti oncologici, molti dei quali avevano ricevuto bisfosfonati per via endovenosa. Si applica cautela quando i due vengono usati contemporaneamente o in sequenza. Prima di iniziare devono essere considerati una visita odontoiatrica e l’odontoiatria preventiva, e le procedure odontoiatriche invasive devono essere evitate, ove possibile, nei pazienti che ricevono o hanno ricevuto in precedenza bisfosfonati per via endovenosa.
• PRES: può manifestarsi con alterazione dello stato mentale, convulsioni, nausea, vomito, cefalea o disturbi visivi; la RM la conferma e Zaltrap viene interrotto.
• Pazienti anziani e condizioni generali: i pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno avuto più diarrea, capogiri, astenia, perdita di peso e disidratazione e necessitano di un monitoraggio attento. I pazienti con performance status ECOG pari o superiore a 2, o con comorbilità significative, possono avere un rischio maggiore di esito sfavorevole e devono essere osservati per un peggioramento precoce. I dati nella compromissione renale grave sono molto limitati.
• Mai nell’occhio: Zaltrap è iperosmotico e non è formulato per l’occhio. Non deve essere somministrato come iniezione intravitreale.
• Tracciabilità: sia per Eylea sia per Zaltrap, il nome del prodotto e il numero di lotto devono essere registrati.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Eylea 40 mg/ml: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima iniezione intravitreale. Non vi sono dati nelle donne in gravidanza, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale; sebbene l’esposizione sistemica dopo iniezione oculare sia molto bassa, Eylea non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio non superi il rischio per il feto. Aflibercept può passare nel latte materno a livelli bassi e, per precauzione, l’allattamento non è raccomandato. Gli studi sugli animali con elevata esposizione sistemica hanno mostrato una compromissione della fertilità maschile e femminile; tali effetti non sono attesi dopo iniezione oculare.
• Eylea 114,3 mg/ml: si applicano le stesse precauzioni, con contraccezione efficace per almeno 4 mesi dopo l’ultima iniezione.
• Zaltrap: contraccezione efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose. Poiché l’angiogenesi è fondamentale per lo sviluppo fetale, aflibercept può danneggiare una gravidanza e viene usato solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio. Non è noto se passi nel latte materno, quindi l’allattamento o la terapia devono essere interrotti, valutando il beneficio di ciascuno. La fertilità maschile e femminile è probabilmente compromessa durante il trattamento, sulla base di studi sulle scimmie in cui gli effetti erano completamente reversibili entro 8–18 settimane dall’ultima iniezione.

Eccipienti e guida

• Eccipienti: Eylea contiene polisorbato 20 (0,3 mg/ml), che può causare reazioni allergiche, e meno di 1 mmol di sodio per dose. Zaltrap contiene fino a 22 mg di sodio per flaconcino, pari all’1,1% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS per un adulto.
• Guida dopo Eylea: disturbi visivi temporanei dopo l’iniezione o l’esame oculare possono influire sulla guida e sull’uso di macchinari. I pazienti non devono guidare né usare macchinari finché la vista non si è ripresa a sufficienza.
• Guida con Zaltrap: influenza nulla o trascurabile, ma i pazienti con sintomi che influiscono sulla vista, sulla concentrazione o sulla reazione non devono guidare né usare macchinari.

• Eylea 40 mg/ml: conservare in frigorifero (2–8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce. Il blister integro (siringa preriempita) o il flaconcino integro possono essere conservati fuori dal frigorifero a meno di 25 °C per un massimo di 24 ore prima dell’uso. Dopo l’apertura del blister o del flaconcino, procedere in condizioni asettiche.
• Eylea 114,3 mg/ml: conservare in frigorifero (2–8 °C). Non congelare. Conservare il flaconcino nella scatola esterna, o la siringa preriempita nel suo blister e nella scatola esterna, per proteggere dalla luce. Prima dell’uso, il flaconcino o il blister integro possono essere conservati fuori dal frigorifero a meno di 25 °C per un massimo di 24 ore.
• Zaltrap: conservare in frigorifero (2–8 °C) nella confezione originale per proteggere dalla luce. Per la conservazione dopo la diluizione, vedere «Durata di conservazione».

Tutte e tre le presentazioni sono prodotti a catena del freddo e devono essere trasportate e mantenute a 2–8 °C fino a poco prima dell’uso.

• Eylea 40 mg/ml (siringa preriempita e flaconcino): 2 anni.
• Eylea 114,3 mg/ml: 3 anni.
• Zaltrap, flaconcino integro: 3 anni.
• Zaltrap, dopo diluizione nella sacca per infusione: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2–8 °C e per 8 ore a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico la soluzione deve essere utilizzata immediatamente; in caso contrario, i tempi di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo con prescrizione medica (Rx). Eylea e Zaltrap sono entrambi soggetti a prescrizione medica limitativa (Allegato II B). Eylea e i suoi biosimilari vengono somministrati come iniezioni intravitreali da un medico qualificato con esperienza nella loro somministrazione, quindi vengono forniti all’ospedale o alla clinica che li somministra, con consegna a catena del freddo a 2–8 °C. Zaltrap viene somministrato come infusione endovenosa preparata da un operatore sanitario sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antineoplastici, quindi viene fornito anch’esso all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna a catena del freddo.