Aflibercept

Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus den VEGF-bindenden Anteilen der extrazellulären Domänen der humanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2 besteht, die mit dem Fc-Anteil des humanen IgG1 verbunden sind, und in K1-Zellen aus dem Eierstock des Chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary, CHO) hergestellt wird. Zwei unterschiedliche Arten von Produkten enthalten diesen Wirkstoff. Eylea und seine Biosimilars wirken nach der Injektion in den Glaskörper lokal im Auge, während Zaltrap nach intravenöser Infusion im ganzen Körper wirkt und die Neubildung von Blutgefäßen begrenzt, die Tumoren versorgen.

Wirkmechanismus

• Köderrezeptor: Aflibercept bindet VEGF-A und den Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF) mit höherer Affinität als deren natürliche Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2, sodass diese Liganden ihre Rezeptoren nicht binden und aktivieren können. Die Fachinformation von Zaltrap nennt zusätzlich VEGF-B unter den Liganden, die es bindet.
• Bindungsstärke: Die Dissoziationskonstanten betragen 0,5 pM für VEGF-A165, 0,36 pM für VEGF-A121, 1,92 pM für VEGF-B und 39 pM für PlGF-2. Der gebildete Komplex ist stabil und weist keine nachweisbare biologische Aktivität auf.
• Im Auge: Eine übermäßige VEGF-A-Aktivität verursacht abnormes Gefäßwachstum und Gefäßleckagen. Bei feuchter AMD verdickt die Leckage aus der chorioidalen Neovaskularisation die Netzhaut und verursacht Ödeme oder Blutungen, und die Sehschärfe sinkt. Nach Beginn der Behandlung mit Eylea nahm die zentrale Netzhautdicke kurz danach ab, und die mittlere Größe der neovaskulären Läsion verringerte sich.
• In Tumoren: Indem Aflibercept die Rezeptoraktivierung und die Proliferation von Endothelzellen blockiert, hemmt es das Wachstum neuer Gefäße, die Tumoren mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. PlGF wird außerdem mit abnormer Gefäßneubildung und mit der Rekrutierung von Entzündungszellen in Tumoren in Verbindung gebracht.

Pharmakokinetik

• Eylea 40 mg/ml (2 mg in den Glaskörper): Aflibercept wird langsam aus dem Auge resorbiert und erscheint im Blut hauptsächlich als inaktiver, stabiler Komplex mit VEGF; nur freies Aflibercept kann VEGF binden. Die mittlere Spitzenkonzentration von freiem Aflibercept im Plasma lag bei etwa 0,02 µg/ml (Bereich 0–0,054) 1–3 Tage nach einer Injektion von 2 mg bei feuchter AMD und war nach zwei Wochen bei fast allen Patienten nicht mehr nachweisbar. Beim retinalen Venenverschluss, beim diabetischen Makulaödem und bei der myopen chorioidalen Neovaskularisation lagen die mittleren Spitzenkonzentrationen bei 0,03–0,05 µg/ml. Bei Injektionen alle 4 Wochen kommt es nicht zu einer Akkumulation. Diese Konzentrationen liegen 50- bis 500-mal unter denen, die erforderlich sind, um die systemische VEGF-Aktivität bei Tieren zu halbieren, sodass systemische Wirkungen wie Blutdruckveränderungen unwahrscheinlich sind.
• Eylea 114,3 mg/ml (8 mg): Die mittlere Spitzenkonzentration von freiem Aflibercept betrug 0,25 mg/l (Standardabweichung 0,21) und wurde bei feuchter AMD und diabetischem Makulaödem zusammen nach einem Median von 1 Tag erreicht. Die Akkumulation nach drei monatlichen Dosen war minimal, danach trat keine mehr auf. Die mediane Zeit bis zur letzten messbaren Konzentration betrug 3 Wochen.
• Elimination von Eylea: Aflibercept ist ein Protein, daher wurden keine Metabolismusstudien durchgeführt. Freies und gebundenes Aflibercept werden durch Bindung an VEGF und durch proteolytischen Abbau eliminiert. Eine Niereninsuffizienz veränderte weder die Plasmaspiegel nach der Injektion ins Auge (40 mg/ml, bei 40 % der Patienten in einer Studie) noch die systemische Exposition (8 mg); begrenzte Daten bei leichter Leberinsuffizienz zeigten keinen Einfluss auf die Exposition (8 mg).
• Frühgeborene (Frühgeborenenretinopathie): Nach 0,4 mg pro Auge waren die Spiegel von freiem und gebundenem Aflibercept höher als bei mit 2 mg behandelten Erwachsenen, aber niedriger als nach intravenös verabreichten 1 mg/kg bei Erwachsenen. Das freie Aflibercept sank in Woche 4 auf etwa 0,13 µg/ml und innerhalb von etwa 8 Wochen auf einen Wert nahe oder unter der Bestimmungsgrenze, ohne dass ein Zusammenhang zwischen den Blutspiegeln und Wirkungen wie Blutdruckveränderungen bestand.
• Zaltrap (4 mg/kg intravenös alle 2 Wochen): Freies Aflibercept befindet sich im zweiten Zyklus nahe dem Steady State, im Wesentlichen ohne Akkumulation (Verhältnis 1,2). Das Verteilungsvolumen von freiem Aflibercept im Steady State beträgt etwa 8 l. Freies Aflibercept wird hauptsächlich durch Bindung an VEGF eliminiert, unterhalb von 2 mg/kg schneller und nichtlinear; oberhalb von 2 mg/kg beträgt die Clearance etwa 1,0 l/Tag bei einer terminalen Halbwertszeit von etwa 6 Tagen. Die renale Elimination dürfte minimal sein.
• Zaltrap, besondere Patientengruppen: Bei Männern war die Clearance um 15,5 % und das Verteilungsvolumen um 20,6 % höher, was die gewichtsbasierte Dosierung ausgleicht; die Exposition war bei 100 kg oder mehr um 29 % höher. Alter und ethnische Zugehörigkeit hatten keinen Einfluss, und eine leichte oder mäßige Leber- oder Niereninsuffizienz veränderte die Clearance nicht; Daten bei schwerer Insuffizienz sind sehr begrenzt oder fehlen.

Eylea und Zaltrap sind verschiedene Produkte mit getrennten Anwendungsgebieten. Alle Anwendungen betreffen Erwachsene, mit Ausnahme der Frühgeborenenretinopathie.

Eylea 40 mg/ml (2-mg-Dosis)

• Neovaskuläre (feuchte) altersabhängige Makuladegeneration (AMD).
• Visusbeeinträchtigung infolge eines Makulaödems aufgrund eines retinalen Venenverschlusses (retinaler Venenastverschluss oder retinaler Zentralvenenverschluss).
• Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems (DMÖ).
• Visusbeeinträchtigung infolge einer myopen chorioidalen Neovaskularisation (myope CNV).
• Frühgeborenenretinopathie (ROP) bei Frühgeborenen, mit Erkrankung in Zone I (Stadium 1+, 2+, 3 oder 3+), Zone II (Stadium 2+ oder 3+) oder aggressiv-posteriorer ROP (AP-ROP). Dies gilt für die Fertigspritze mit 40 mg/ml, die mit dem pädiatrischen Dosiergerät PICLEO verwendet wird.

Eylea 114,3 mg/ml (8-mg-Dosis)

• Neovaskuläre (feuchte) AMD (nAMD).
• Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems (DMÖ).
• Visusbeeinträchtigung infolge eines Makulaödems aufgrund eines retinalen Venenverschlusses (Venenast-, Zentralvenen- und hemiretinaler Venenverschluss).

Zaltrap (intravenös)

• Metastasiertes kolorektales Karzinom (mCRC), das gegenüber einem Oxaliplatin-haltigen Regime resistent ist oder nach diesem fortgeschritten ist, bei Erwachsenen, in Kombination mit einer Chemotherapie mit Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI).

Biosimilars von Eylea enthalten ebenfalls Aflibercept; die Anwendungsgebiete und Darreichungsformen jedes Biosimilars sind in dessen eigener Fachinformation aufgeführt.

• Eylea 40 mg/ml: Überempfindlichkeit gegen Aflibercept oder einen der sonstigen Bestandteile; aktive oder vermutete okuläre oder periokuläre Infektion; aktive schwere intraokulare Entzündung.
• Eylea 114,3 mg/ml: Überempfindlichkeit gegen Aflibercept oder einen der sonstigen Bestandteile; okuläre oder periokuläre Infektion; aktive schwere intraokulare Entzündung.
• Zaltrap: Überempfindlichkeit gegen Aflibercept oder einen der sonstigen Bestandteile; ophthalmische oder intravitreale Anwendung wegen seiner hyperosmotischen Eigenschaften. Die Gegenanzeigen der FOLFIRI-Bestandteile (Irinotecan, 5-Fluorouracil und Folinsäure) gelten ebenfalls; siehe deren Fachinformationen.

Augeninjektionen von Eylea verursachen meist lokale Reaktionen am Auge. Zaltrap, das als Infusion zusammen mit FOLFIRI gegeben wird, verursacht zusätzlich zu den Nebenwirkungen der Chemotherapie die für eine VEGF-Blockade typischen Wirkungen auf Blutungen, Blutdruck, Nieren, Blutbild und Darm. Die nachstehenden Häufigkeiten sind produktspezifisch und dürfen nicht vermischt werden.

Eylea 40 mg/ml und Biosimilars

Die Sicherheitspopulation umfasste 3.102 Patienten in acht Phase-III-Studien (2.501 unter 2 mg). Die häufigsten Reaktionen (5 % oder mehr) waren Bindehautblutung (25 %), Netzhautblutung (11 %), verminderte Sehschärfe (11 %), Augenschmerzen (10 %), Katarakt (8 %), erhöhter Augeninnendruck (8 %), Glaskörperabhebung (7 %) und Glaskörpertrübungen (7 %). Schwere Augenreaktionen im Zusammenhang mit dem Injektionsverfahren traten bei weniger als 1 von 1.900 Injektionen auf und umfassten Erblindung, Endophthalmitis, Netzhautablösung, traumatische Katarakt, Katarakt, Glaskörperblutung, Glaskörperabhebung und erhöhten Augeninnendruck.

Sehr häufig (≥1/10): Visusminderung, Netzhautblutung, Bindehautblutung, Augenschmerzen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Einriss des retinalen Pigmentepithels (Studien zur feuchten AMD), Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Netzhautdegeneration, Glaskörperblutung, Katarakt (einschließlich kortikaler, nukleärer und subkapsulärer), Hornhauterosion, Hornhautabrasion, erhöhter Augeninnendruck, verschwommenes Sehen, Glaskörpertrübungen, Glaskörperabhebung, Schmerzen an der Injektionsstelle, Fremdkörpergefühl im Auge, vermehrter Tränenfluss, Lidödem, Blutung an der Injektionsstelle, Keratitis punctata, konjunktivale Hyperämie, okuläre Hyperämie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Überempfindlichkeit (Ausschlag, Juckreiz, Urtikaria und vereinzelt schwere anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen nach der Markteinführung), Endophthalmitis, Netzhautablösung, Netzhauteinriss, Iritis, Uveitis, Iridozyklitis, Linsentrübungen, Hornhautepitheldefekt, Reizung an der Injektionsstelle, abnorme Empfindung im Auge, Lidreizung, Tyndall-Effekt in der Vorderkammer, Hornhautödem.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Erblindung, traumatische Katarakt, Vitritis, Hypopyon.

Nicht bekannt: Skleritis (nach der Markteinführung).

Eine Bindehautblutung trat bei Patienten, die antithrombotische Arzneimittel einnahmen, häufiger auf. Arterielle thromboembolische Ereignisse waren selten, ohne nennenswerten Unterschied zu den Vergleichsgruppen. In der Studie zur Frühgeborenenretinopathie (75 Säuglinge, die 0,4 mg erhielten) waren die bei mehr als einem Säugling berichteten Reaktionen Netzhautablösung, Netzhautblutung, Bindehautblutung, Blutung an der Injektionsstelle, erhöhter Augeninnendruck und Lidödem; die bei Erwachsenen bekannten Reaktionen gelten als übertragbar, und die Langzeitsicherheit bei Frühgeborenen ist nicht belegt.

Eylea 114,3 mg/ml (8 mg)

Die Sicherheitspopulation umfasste 1.808 Patienten, die in vier Studien bis zu 96 Wochen lang mit 8 mg behandelt wurden; das Profil war ähnlich wie im Arm mit 40 mg/ml (857 Patienten) und über feuchte AMD, diabetisches Makulaödem und retinalen Venenverschluss hinweg. Die häufigsten Reaktionen waren Katarakt (7,1 %), verminderte Sehschärfe (4,3 %), Bindehautblutung (4,0 %), erhöhter Augeninnendruck (3,8 %), Glaskörperabhebung (3,5 %), Glaskörpertrübungen (3,2 %) und Netzhautblutung (2,8 %). Schwerwiegende Reaktionen waren Katarakt (7,1 %), erhöhter Augeninnendruck (3,8 %), Netzhautblutung (2,8 %), Glaskörperblutung (1,1 %), subkapsuläre Katarakt (0,6 %), Netzhauteinriss (0,5 %), nukleäre Katarakt (0,4 %) und Netzhautablösung (0,4 %).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Überempfindlichkeit (Ausschlag, Juckreiz, Urtikaria), Katarakt, erhöhter Augeninnendruck, Glaskörpertrübungen, Glaskörperabhebung, Glaskörperblutung, Netzhautblutung, verminderte Sehschärfe, Augenschmerzen, Bindehautblutung, Keratitis punctata, Hornhautabrasion.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Netzhautablösung, Netzhauteinriss, Einriss des retinalen Pigmentepithels, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Uveitis, Iritis, Iridozyklitis, Vitritis, kortikale, nukleäre und subkapsuläre Katarakt, Hornhauterosion, verschwommenes Sehen, Schmerzen an der Injektionsstelle, Fremdkörpergefühl im Auge, vermehrter Tränenfluss, Blutung an der Injektionsstelle, konjunktivale Hyperämie, Linsentrübungen, Lidödem, okuläre Hyperämie, Reizung an der Injektionsstelle, Netzhautdegeneration, Hornhautödem.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Erblindung, Endophthalmitis, Lidreizung.

Nicht bekannt: Skleritis (nach der Markteinführung).

Die beim Produkt mit 40 mg/ml bekannten Reaktionen sind auch bei 8 mg zu erwarten, darunter abnorme Empfindung im Auge, Hornhautepitheldefekt, traumatische Katarakt, Hypopyon sowie schwere anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen.

Zaltrap

Die Sicherheit von Zaltrap mit FOLFIRI wurde bei 1.216 Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem kolorektalem Karzinom untersucht (611 unter Zaltrap 4 mg/kg alle zwei Wochen, 605 unter Placebo/FOLFIRI), mit einem Median von 9 Zyklen. Die häufigsten Reaktionen (20 % oder mehr und mindestens 2 % mehr als unter Placebo/FOLFIRI) waren Leukopenie, Diarrhö, Neutropenie, Proteinurie, erhöhte AST, Stomatitis, Ermüdung, Thrombozytopenie, erhöhte ALT, Hypertonie, Gewichtsabnahme, verminderter Appetit, Epistaxis, Bauchschmerzen, Dysphonie, erhöhtes Serumkreatinin und Kopfschmerzen. Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3–4 (5 % oder mehr) waren Neutropenie, Diarrhö, Hypertonie, Leukopenie, Stomatitis, Ermüdung, Proteinurie und Asthenie. Die nachstehenden Häufigkeiten gelten für Reaktionen aller Schweregrade.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion; Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie; verminderter Appetit, Gewichtsabnahme; Kopfschmerzen; Hypertonie, Blutung; Dyspnoe, Epistaxis, Dysphonie; Diarrhö, Stomatitis, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen; erhöhte AST und ALT; palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom; Proteinurie, erhöhtes Serumkreatinin; asthenische Zustände.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): neutropenische Infektion oder Sepsis, Harnwegsinfektion, Nasopharyngitis; febrile Neutropenie; Überempfindlichkeit; Dehydratation; arterielle Thromboembolie, venöse Thromboembolie; oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhö; rektale Blutung, Fistel, aphthöse Stomatitis, Hämorrhoiden, Proktalgie, Zahnschmerzen; Hyperpigmentierung der Haut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Herzinsuffizienz; posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES); gastrointestinale Perforation; beeinträchtigte Wundheilung; Osteonekrose des Kiefers; nephrotisches Syndrom; thrombotische Mikroangiopathie.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): verminderte Ejektionsfraktion.

Nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen.

Blutungen jeglichen Grades traten bei 37,8 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI gegenüber 19,0 % unter Placebo/FOLFIRI auf; leichtes Nasenbluten war die häufigste Form (27,7 %), und Blutungen vom Grad 3–4 wurden bei 2,9 % gegenüber 1,7 % berichtet. Eine gastrointestinale Perforation (jeden Grades) wurde in drei Phase-III-Studien bei 0,8 % der mit Zaltrap behandelten Patienten gegenüber 0,3 % unter Placebo berichtet, und es traten tödliche Fälle auf. Reaktionen, die bei 1 % der Patienten oder mehr zum dauerhaften Abbruch führten, waren Gefäßerkrankungen (3,8 %, darunter Hypertonie 2,3 %), Infektionen (3,4 %), Diarrhö (2,3 %), Ermüdung (2,1 %), Asthenie (1,6 %), Proteinurie (1,5 %), Stomatitis (1,1 %), Neutropenie (1,1 %), Lungenembolie (1,1 %) und Dehydratation (1 %).

• Eylea: Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Die photodynamische Therapie mit Verteporfin in Kombination mit Eylea wurde nicht untersucht, sodass ihr Sicherheitsprofil nicht belegt ist. Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Eylea mit anderen Anti-VEGF-Arzneimitteln vor, sei es ins Auge oder systemisch verabreicht.
• Zaltrap: Die populationspharmakokinetische Analyse und der Vergleich zwischen Studien zeigten keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Aflibercept und dem FOLFIRI-Regime. Wechselwirkungen von Irinotecan, 5-Fluorouracil und Folinsäure sind in deren eigenen Fachinformationen beschrieben.
• Nahrungsmittel: Für keines der beiden Produkte sind Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln beschrieben.

Eylea ist nur zur intravitrealen Injektion bestimmt und muss von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in intravitrealen Injektionen verabreicht werden. Zaltrap wird nur als intravenöse Infusion unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Antineoplastika erfahrenen Arztes gegeben. Die beiden sind niemals austauschbar, und Zaltrap darf niemals ins Auge injiziert werden.

Eylea 40 mg/ml: Erwachsene (2 mg = 0,05 ml pro Injektion)

• Feuchte AMD: eine Injektion pro Monat für drei aufeinanderfolgende Dosen, danach eine Injektion alle zwei Monate. Nach Einschätzung des Arztes anhand der visuellen und anatomischen Ergebnisse kann das Intervall bei zwei Monaten bleiben oder mit einem Treat-and-Extend-Schema verlängert werden (Verlängerungen um 2 oder 4 Wochen); bei Verschlechterung der Ergebnisse wird es verkürzt. Eine Kontrolle zwischen den Injektionen ist nicht erforderlich, und Kontrolluntersuchungen können häufiger stattfinden als Injektionstermine. Intervalle von mehr als vier Monaten oder von weniger als 4 Wochen wurden nicht untersucht.
• Makulaödem infolge eines retinalen Venenverschlusses: nach der ersten Injektion monatliche Behandlung, bis die maximale Sehschärfe erreicht ist und/oder keine Anzeichen einer Krankheitsaktivität mehr bestehen; möglicherweise sind drei oder mehr aufeinanderfolgende monatliche Injektionen erforderlich. Die Behandlung kann dann mit einem Treat-and-Extend-Schema fortgesetzt werden, obwohl die Daten zur Länge der Intervalle nicht ausreichen. Das Intervall zwischen zwei Dosen sollte nicht kürzer als ein Monat sein, und Eylea wird abgesetzt, wenn der Patient nicht davon profitiert.
• Diabetisches Makulaödem: eine Injektion pro Monat für fünf aufeinanderfolgende Dosen, danach eine Injektion alle zwei Monate. Das Intervall kann bei zwei Monaten gehalten oder individuell angepasst werden, zum Beispiel mit Treat-and-Extend (in der Regel Verlängerungen um 2 Wochen); die Daten für Intervalle von mehr als 4 Monaten sind begrenzt, und Intervalle von weniger als 4 Wochen wurden nicht untersucht. Eylea wird abgesetzt, wenn der Patient nicht davon profitiert.
• Myope chorioidale Neovaskularisation: eine einzelne Injektion; weitere Dosen nur, wenn die Ergebnisse zeigen, dass die Erkrankung fortbesteht, wobei Rezidive als neue Manifestation behandelt werden. Das Intervall zwischen zwei Dosen sollte nicht kürzer als ein Monat sein.

Eylea 40 mg/ml: Frühgeborenenretinopathie (Frühgeborene)

• Eine einzelne intravitreale Injektion von 0,4 mg (0,01 ml) pro Auge, die am selben Tag in beide Augen gegeben werden kann. Bis zu zwei Injektionen pro Auge können innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn gegeben werden, wenn Anzeichen einer Krankheitsaktivität bestehen, im Abstand von mindestens 4 Wochen.
• Die Fertigspritze mit 40 mg/ml muss mit dem pädiatrischen Dosiergerät PICLEO verwendet werden. Die Nadel wird 1,0 bis 2,0 mm vom Limbus entfernt eingeführt und zeigt in Richtung des Sehnervs.

Eylea 114,3 mg/ml (8 mg = 0,07 ml pro Injektion)

• Feuchte AMD und DMÖ: eine Injektion pro Monat für drei aufeinanderfolgende Dosen. Die Intervalle können anschließend auf bis zu 4 Monate und weiter auf bis zu 6 Monate verlängert werden (zum Beispiel mit Treat-and-Extend), entsprechend den visuellen und anatomischen Ergebnissen. Monatliche 8-mg-Dosen wurden in den Zulassungsstudien nicht über drei hinaus untersucht; begrenzte Daten stützen mehr als drei bei einigen Patienten.
• Retinaler Venenverschluss: eine Injektion pro Monat für drei aufeinanderfolgende Dosen; die Intervalle werden anschließend entsprechend den Ergebnissen verlängert.
• Wechsel von Eylea 40 mg/ml oder einem anderen Anti-VEGF-Arzneimittel: bei stabilen Ergebnissen kann das bisherige Intervall nach der ersten 8-mg-Injektion beibehalten oder verlängert werden; bei suboptimalen Ergebnissen kann mit 8 mg mit monatlichen Injektionen für bis zu drei Dosen begonnen werden, bevor die Intervalle angepasst werden.
• Die 8-mg-Dosis erfordert das Produkt mit 114,3 mg/ml; sie kann nicht mit dem Produkt mit 40 mg/ml gegeben werden. Das Intervall zwischen zwei Injektionen sollte nicht kürzer als ein Monat sein, und die Behandlung wird abgebrochen, wenn der Patient nicht davon profitiert.

Zaltrap (intravenös)

• Dosis: 4 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gefolgt vom FOLFIRI-Regime. Dies ist ein Behandlungszyklus.
• FOLFIRI: Irinotecan 180 mg/m² als intravenöse Infusion über 90 Minuten und Folinsäure (dl-Racemat) 400 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden zur gleichen Zeit an Tag 1 über einen Y-Zugang, gefolgt von 5-Fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² als intravenöse Bolusinjektion, dann 5-FU 2.400 mg/m² als kontinuierliche intravenöse Infusion über 46 Stunden.
• Schema: Der Zyklus wird alle 2 Wochen wiederholt, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.

Dosisanpassungen

• Eylea: Die Behandlung wird in den unter „Besondere Hinweise“ aufgeführten Situationen ausgesetzt, und das Intervall wird bei Verschlechterung der Ergebnisse verkürzt.
• Zaltrap, dauerhafter Abbruch bei schwerer Blutung, gastrointestinaler Perforation, Fistelbildung, Hypertonie, die sich unter Behandlung nicht kontrollieren lässt, hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie, Herzinsuffizienz und verminderter Ejektionsfraktion, arteriellen thromboembolischen Ereignissen, venösen thromboembolischen Ereignissen vom Grad 4 (einschließlich Lungenembolie), nephrotischem Syndrom oder thrombotischer Mikroangiopathie, schweren Überempfindlichkeitsreaktionen, beeinträchtigter Wundheilung, die ärztliche Intervention erfordert, und PRES. Zaltrap wird mindestens 4 Wochen vor elektiven Operationen ausgesetzt.
• Neutropenie oder Thrombozytopenie: Zaltrap/FOLFIRI wird verschoben, bis die Neutrophilen 1,5 × 10⁹/l oder mehr und die Thrombozyten 75 × 10⁹/l oder mehr betragen. Nach febriler Neutropenie oder neutropenischer Sepsis wird die Irinotecan-Dosis in späteren Zyklen um 15–20 % reduziert; tritt sie erneut auf, werden zusätzlich die Dosen von 5-FU (Bolus und Infusion) um 20 % reduziert; tritt sie nach beiden Reduktionen erneut auf, kann eine Reduktion von Zaltrap auf 2 mg/kg erwogen werden. G-CSF kann erwogen werden.
• Überempfindlichkeit: Bei leichten bis mäßigen Reaktionen (Flush, Ausschlag, Urtikaria, Juckreiz) wird die Infusion unterbrochen, bis die Reaktion abgeklungen ist, bei Bedarf mit Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika, und in späteren Zyklen kann eine Vorbehandlung erwogen werden. Bei schweren Reaktionen (Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem, Anaphylaxie) wird Zaltrap/FOLFIRI abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet.
• Hypertonie und Proteinurie: Zaltrap wird ausgesetzt, bis die Hypertonie kontrolliert ist; tritt trotz optimaler Behandlung erneut eine signifikante oder schwere Hypertonie auf, wird es ausgesetzt, bis sie kontrolliert ist, und die Dosis auf 2 mg/kg reduziert. Bei einer Proteinurie von 2 g/24 Stunden oder mehr wird es ausgesetzt und wieder aufgenommen, wenn sie unter 2 g/24 Stunden liegt; tritt sie erneut auf, wird es erneut ausgesetzt und die Dosis auf 2 mg/kg reduziert.
• FOLFIRI-Bestandteile: Bei schwerer Stomatitis oder palmar-plantarem Erythrodysästhesie-Syndrom werden die Dosen von 5-FU (Bolus und Infusion) um 20 % reduziert. Bei schwerer Diarrhö wird Irinotecan um 15–20 % reduziert und, falls sie erneut auftritt, werden die 5-FU-Dosen um weitere 20 % reduziert; hält sie trotz beider Reduktionen an, wird FOLFIRI abgesetzt. Bei Bedarf werden Antidiarrhoika und Rehydratation eingesetzt. Bei anderen Toxizitäten siehe die Fachinformationen von Irinotecan, 5-FU und Folinsäure.

Besondere Patientengruppen

• Eylea, Leber- und Niereninsuffizienz: keine spezifischen Studien; die verfügbaren Daten deuten nicht auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung hin.
• Eylea, ältere Patienten: keine besonderen Überlegungen; die Erfahrung bei Patienten über 75 Jahren mit DMÖ ist begrenzt.
• Eylea, Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind für andere Anwendungsgebiete als die Frühgeborenenretinopathie nicht belegt. Bei feuchter AMD, retinalem Venenverschluss, DMÖ oder myoper CNV gibt es keine relevante Anwendung bei Kindern.
• Zaltrap, ältere Patienten: keine Dosisanpassung (28,2 % der Patienten in der Zulassungsstudie waren 65 bis unter 75 Jahre alt und 5,4 % waren 75 Jahre oder älter).
• Zaltrap, Leberinsuffizienz: keine formalen Studien; klinische Daten deuten darauf hin, dass bei leichter oder mäßiger Insuffizienz keine Änderung erforderlich ist, und für schwere Insuffizienz liegen keine Daten vor.
• Zaltrap, Niereninsuffizienz: keine formalen Studien; keine Änderung der Anfangsdosis bei leichter oder mäßiger Insuffizienz; die Daten bei schwerer Insuffizienz sind sehr begrenzt, daher werden diese Patienten mit Vorsicht behandelt.
• Zaltrap, Kinder: keine relevante Anwendung bei Kindern und Jugendlichen beim metastasierten kolorektalen Karzinom.

Art der Anwendung

• Eylea: Intravitreale Injektionen werden unter aseptischen Bedingungen mit adäquater Anästhesie und einem topischen Breitspektrum-Mikrobizid gegeben (zum Beispiel Povidon-Iod auf der periokulären Haut, dem Augenlid und der Augenoberfläche); empfohlen werden chirurgische Händedesinfektion, sterile Handschuhe, ein steriles Abdecktuch und ein steriler Lidsperrer. Die Nadel wird 3,5–4,0 mm hinter dem Limbus in den Glaskörperraum eingeführt, wobei der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Augenmitte gezielt wird; für jede weitere Injektion wird eine andere Skleralstelle verwendet. Das Volumen beträgt 0,05 ml (2 mg) oder 0,07 ml (8 mg).
• Handhabung von Spritze und Durchstechflasche: Die Fertigspritze mit 40 mg/ml und die Durchstechflasche enthalten mehr als die Dosis, sodass das überschüssige Volumen vor der Injektion ausgedrückt werden muss. Jede Durchstechflasche bzw. Fertigspritze wird nur für ein Auge verwendet; die Entnahme mehrerer Dosen aus einem Behältnis erhöht das Risiko einer Kontamination und Infektion.
• Nach der Injektion: Der Augeninnendruck wird unmittelbar kontrolliert (Perfusion des Sehnervenkopfes oder Tonometrie), wobei bei Bedarf eine sterile Ausrüstung für eine Parazentese bereitstehen sollte. Die Patienten werden angewiesen, Augenschmerzen, Rötung, Lichtempfindlichkeit oder verschwommenes Sehen unverzüglich zu melden.
• Zaltrap: nur als Infusion über 1 Stunde, zubereitet von medizinischem Fachpersonal. Da das Konzentrat hyperosmolar ist (1.000 mOsmol/kg), darf unverdünntes Zaltrap niemals als intravenöse Druckinjektion oder Bolus gegeben werden. Das Konzentrat wird in 0,9 % Natriumchlorid- oder 5 % Glucoselösung auf 0,6–8 mg/ml verdünnt, in PVC-Beuteln (mit DEHP) oder Polyolefin-Beuteln, und über ein Infusionsset mit einem 0,2-µm-Polyethersulfon-Filter gegeben; Polyvinylidenfluorid- oder Nylonfilter dürfen nicht verwendet werden. Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Eylea: Injektionsbedingte Reaktionen

Intravitreale Injektionen, auch mit Eylea, wurden mit Endophthalmitis, intraokularer Entzündung, rhegmatogener Netzhautablösung, Netzhauteinriss und iatrogener traumatischer Katarakt in Verbindung gebracht. Es muss stets aseptisch gearbeitet werden, und die Patienten sollten in der Woche nach der Injektion überwacht werden, damit eine Infektion früh behandelt werden kann. Erwachsene Patienten müssen angewiesen werden, Symptome sofort zu melden. Bei Frühgeborenen achtet das medizinische Fachpersonal auf Anzeichen einer Endophthalmitis (Rötung oder Reizung des Auges, Ausfluss, Lidschwellung, Lichtempfindlichkeit), und Eltern und Betreuungspersonen werden angewiesen, diese unverzüglich zu melden.

Eylea: Erhöhter Augeninnendruck

Der Augeninnendruck kann innerhalb von 60 Minuten nach einer Injektion ansteigen. Sowohl der Druck als auch die Perfusion des Sehnervenkopfes werden überwacht und behandelt. Besondere Vorsicht ist bei schlecht eingestelltem Glaukom erforderlich: Eylea wird nicht injiziert, solange der Augeninnendruck 30 mmHg oder mehr beträgt. Bei Frühgeborenen muss das PICLEO-Gerät verwendet werden, um ein Volumen zu vermeiden, das größer ist als die Dosis und den Augeninnendruck erhöhen könnte.

Eylea: Immunantwort und systemische Wirkungen

Als therapeutisches Protein kann Aflibercept eine Immunantwort auslösen. Die Patienten sollten Schmerzen, Lichtempfindlichkeit oder Rötung melden, die auf eine Überempfindlichkeit hindeuten können. Nicht-okuläre Blutungen und arterielle thromboembolische Ereignisse wurden nach intravitrealer Injektion von VEGF-Inhibitoren berichtet, und ein Zusammenhang mit der VEGF-Hemmung ist theoretisch möglich. Die Daten sind begrenzt bei Patienten, die in den vorangegangenen 6 Monaten einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke oder einen Myokardinfarkt hatten, und diese Patienten werden mit Vorsicht behandelt.

Eylea: Wann die Behandlung ausgesetzt wird

Die Behandlung wird ausgesetzt bei rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulaforamen Stadium 3 oder 4; einem Netzhautriss (bis dieser adäquat versorgt wurde); einem Abfall der bestkorrigierten Sehschärfe um 30 Buchstaben oder mehr im Vergleich zur letzten Untersuchung; einer subretinalen Blutung, die das Zentrum der Fovea betrifft oder 50 % oder mehr der Läsion ausmacht; sowie bei einer intraokularen Operation, die in den vorangegangenen oder folgenden 28 Tagen durchgeführt wurde oder geplant ist. Beim Produkt mit 40 mg/ml wird die Behandlung nach einem Sehschärfeabfall oder einer die Fovea betreffenden Blutung nicht vor dem nächsten planmäßigen Behandlungstermin wieder aufgenommen.

Eylea: Weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Beide Augen: Die gleichzeitige Behandlung beider Augen wurde nicht systematisch untersucht und könnte die systemische Exposition und das Risiko systemischer Nebenwirkungen erhöhen.
• Einriss des retinalen Pigmentepithels: Risikofaktoren bei feuchter AMD sind unter anderem eine große oder hohe Abhebung des retinalen Pigmentepithels; zu Beginn der Behandlung bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.
• Begrenzte Erfahrung: Typ-1-Diabetes mit DMÖ, HbA1c über 12 %, proliferative diabetische Retinopathie, aktive systemische Infektion, gleichzeitige Augenerkrankungen wie Netzhautablösung oder Makulaforamen sowie diabetische Patienten mit unkontrollierter Hypertonie. Bei myoper CNV gibt es keine Erfahrung bei nicht-asiatischen Patienten, bei Patienten, die zuvor wegen myoper CNV behandelt wurden, oder bei extrafovealen Läsionen. Beim retinalen Venenverschluss wird die Behandlung nicht empfohlen, wenn klinische Zeichen eines irreversiblen ischämischen Verlusts der Sehfunktion vorliegen.
• Frühgeborene: Die Warnhinweise für Erwachsene gelten auch für die Frühgeborenenretinopathie; die Langzeitsicherheit ist nicht belegt.

Zaltrap: Wichtigste Warnhinweise

• Blutungen: Schwere und zum Teil tödliche Blutungen wurden berichtet. Die Patienten werden auf gastrointestinale und andere Blutungen überwacht, und Zaltrap wird Patienten mit schwerer Blutung nicht gegeben. Das Blutbild einschließlich Thrombozyten wird zu Beginn, vor jedem Zyklus und bei Bedarf kontrolliert.
• Gastrointestinale Perforation und Fistel: Perforationen (auch mit tödlichem Verlauf) und Fisteln im Gastrointestinaltrakt und an anderen Stellen sind aufgetreten. Zaltrap wird abgesetzt, wenn eines von beiden auftritt.
• Hypertonie: Eine bestehende Hypertonie muss vor Beginn angemessen eingestellt sein, und die Behandlung sollte nicht beginnen, wenn sie nicht kontrolliert werden kann. Der Blutdruck wird alle zwei Wochen kontrolliert, auch vor jeder Verabreichung. Zaltrap wird dauerhaft abgesetzt, wenn die Hypertonie nicht beherrschbar ist, oder bei hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie. Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV sollten nicht behandelt werden, und bei klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung ist Vorsicht geboten.
• Aneurysmen und Arteriendissektionen: VEGF-Signalweg-Inhibitoren können diese begünstigen; das Risiko wird vor Beginn bei Patienten mit Hypertonie oder Aneurysma in der Vorgeschichte abgewogen.
• Herzinsuffizienz: Herzinsuffizienz und verminderte Ejektionsfraktion wurden berichtet. Die linksventrikuläre Funktion sollte zu Beginn und regelmäßig beurteilt und Zaltrap abgesetzt werden, wenn eines von beiden auftritt.
• Thromboembolische Ereignisse: Arterielle Ereignisse (transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialer Thrombus, Myokardinfarkt, arterielle Embolie, ischämische Kolitis) führen zum Abbruch. Auch venöse Thromboembolien, einschließlich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie, treten auf: Lebensbedrohliche Ereignisse (Grad 4) führen zum Abbruch, während eine tiefe Venenthrombose vom Grad 3 antikoaguliert und Zaltrap fortgesetzt wird, sofern sie nicht trotz Antikoagulation erneut auftritt.
• Proteinurie: Schwere Proteinurie, nephrotisches Syndrom und thrombotische Mikroangiopathie wurden berichtet. Der Urin wird vor jeder Verabreichung mittels Teststreifen oder Protein/Kreatinin-Quotient im Urin kontrolliert, und es wird ein 24-Stunden-Sammelurin durchgeführt, wenn der Teststreifen 2+ oder mehr zeigt oder der Quotient erhöht ist. Zaltrap wird bei 2 g/24 Stunden oder mehr ausgesetzt und bei nephrotischem Syndrom oder thrombotischer Mikroangiopathie abgesetzt.
• Neutropenie und Infektion: Neutropenische Komplikationen (febrile Neutropenie, neutropenische Infektion) sind unter Zaltrap/FOLFIRI häufiger. Das Blutbild mit Differenzialblutbild wird vor jedem Zyklus kontrolliert, und bei Patienten mit höherem Risiko kann G-CSF erwogen werden.
• Diarrhö und Dehydratation: Schwere Diarrhö tritt häufiger auf; die FOLFIRI-Dosen werden angepasst, und bei Bedarf werden Antidiarrhoika und Rehydratation gegeben.
• Überempfindlichkeit: In der Zulassungsstudie wurden schwere Reaktionen berichtet. Bei der Behandlung von Patienten mit einer früheren Reaktion ist Vorsicht geboten, da bei einigen Patienten trotz Prophylaxe mit Kortikosteroiden erneut Reaktionen auftraten.
• Wundheilung und Operationen: Aflibercept kann die Wundheilung beeinträchtigen. Es wird mindestens 4 Wochen vor elektiven Operationen ausgesetzt, nach einer größeren Operation mindestens 4 Wochen lang und bis zur vollständigen Wundheilung nicht begonnen und bei Wundheilungsstörungen, die eine ärztliche Intervention erfordern, abgesetzt. Nach kleineren Eingriffen wie Portanlage, Biopsie oder Zahnextraktion kann es begonnen oder wieder aufgenommen werden, sobald die Wunde verheilt ist.
• Osteonekrose des Kiefers: Berichtet bei Krebspatienten, von denen mehrere intravenöse Bisphosphonate erhalten hatten. Bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Anwendung beider ist Vorsicht geboten. Vor Beginn sollten eine zahnärztliche Untersuchung und eine zahnärztliche Prävention erwogen und invasive zahnärztliche Eingriffe bei Patienten, die intravenöse Bisphosphonate erhalten oder früher erhielten, nach Möglichkeit vermieden werden.
• PRES: Kann sich mit verändertem Bewusstseinszustand, Krampfanfall, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen oder Sehstörungen äußern; die MRT bestätigt sie, und Zaltrap wird abgesetzt.
• Ältere Patienten und Allgemeinzustand: Patienten ab 65 Jahren hatten mehr Diarrhö, Schwindel, Asthenie, Gewichtsabnahme und Dehydratation und müssen sorgfältig überwacht werden. Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 2 oder höher oder mit signifikanten Begleiterkrankungen haben möglicherweise ein höheres Risiko für einen ungünstigen Verlauf und sollten auf eine frühe Verschlechterung beobachtet werden. Die Daten bei schwerer Niereninsuffizienz sind sehr begrenzt.
• Niemals ins Auge: Zaltrap ist hyperosmotisch und nicht für das Auge formuliert. Es darf nicht als intravitreale Injektion gegeben werden.
• Rückverfolgbarkeit: Bei Eylea und Zaltrap sollten der Produktname und die Chargenbezeichnung dokumentiert werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Eylea 40 mg/ml: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens 3 Monate nach der letzten intravitrealen Injektion eine wirksame Verhütung anwenden. Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor, und Tierstudien zeigten eine Embryo-Fetotoxizität; obwohl die systemische Exposition nach einer Augeninjektion sehr gering ist, sollte Eylea in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko für den Fetus. Aflibercept kann in geringen Mengen in die Muttermilch übergehen, und vorsichtshalber wird vom Stillen abgeraten. Tierstudien mit hoher systemischer Exposition zeigten eine beeinträchtigte männliche und weibliche Fertilität; solche Wirkungen werden nach einer Augeninjektion nicht erwartet.
• Eylea 114,3 mg/ml: Es gelten dieselben Vorsichtsmaßnahmen, mit wirksamer Verhütung für mindestens 4 Monate nach der letzten Injektion.
• Zaltrap: wirksame Verhütung während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis. Da die Angiogenese für die fetale Entwicklung entscheidend ist, kann Aflibercept eine Schwangerschaft schädigen und wird nur angewendet, wenn der mögliche Nutzen das Risiko rechtfertigt. Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht, daher muss das Stillen oder die Therapie abgebrochen werden, wobei der Nutzen jeweils abgewogen wird. Die männliche und weibliche Fertilität dürfte während der Behandlung beeinträchtigt sein, nach Studien an Affen, in denen die Wirkungen innerhalb von 8–18 Wochen nach der letzten Injektion vollständig reversibel waren.

Sonstige Bestandteile und Fahrtüchtigkeit

• Sonstige Bestandteile: Eylea enthält Polysorbat 20 (0,3 mg/ml), das allergische Reaktionen hervorrufen kann, und weniger als 1 mmol Natrium pro Dosis. Zaltrap enthält bis zu 22 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,1 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumzufuhr eines Erwachsenen.
• Fahrtüchtigkeit nach Eylea: Vorübergehende Sehstörungen nach der Injektion oder der Augenuntersuchung können die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Die Patienten sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis sich ihr Sehvermögen ausreichend erholt hat.
• Fahrtüchtigkeit unter Zaltrap: kein oder vernachlässigbarer Einfluss, aber Patienten mit Symptomen, die das Sehen, die Konzentration oder das Reaktionsvermögen beeinträchtigen, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

• Eylea 40 mg/ml: im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Der ungeöffnete Blister (Fertigspritze) oder die ungeöffnete Durchstechflasche darf vor der Anwendung bis zu 24 Stunden bei unter 25 °C außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt werden. Nach dem Öffnen des Blisters oder der Durchstechflasche ist unter aseptischen Bedingungen weiterzuarbeiten.
• Eylea 114,3 mg/ml: im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton bzw. die Fertigspritze im Blister und Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Vor der Anwendung darf die ungeöffnete Durchstechflasche oder der ungeöffnete Blister bis zu 24 Stunden bei unter 25 °C außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt werden.
• Zaltrap: im Kühlschrank (2–8 °C) in der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Zur Lagerung nach der Verdünnung siehe „Haltbarkeit“.

Alle drei Darreichungsformen sind Kühlkettenprodukte und sollten bis kurz vor der Anwendung bei 2–8 °C transportiert und gehalten werden.

• Eylea 40 mg/ml (Fertigspritze und Durchstechflasche): 2 Jahre.
• Eylea 114,3 mg/ml: 3 Jahre.
• Zaltrap, ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Zaltrap, nach Verdünnung im Infusionsbeutel: Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C und für 8 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx). Eylea und Zaltrap unterliegen beide der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B). Eylea und seine Biosimilars werden von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in deren Verabreichung als intravitreale Injektionen gegeben, daher werden sie an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C. Zaltrap wird als intravenöse Infusion gegeben, die von medizinischem Fachpersonal unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Antineoplastika erfahrenen Arztes zubereitet wird, daher wird es ebenfalls an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit Kühlkettenlieferung.