Aflibercept

Aflibercept es una proteína de fusión recombinante formada por las partes de unión al VEGF de los dominios extracelulares de los receptores 1 y 2 del VEGF humano, unidas a la porción Fc de la IgG1 humana, y producida en células de ovario de hámster chino (CHO) K1. Dos tipos distintos de productos comparten este principio activo. Eylea y sus biosimilares actúan localmente en el ojo tras su inyección en el vítreo, mientras que Zaltrap actúa en todo el organismo tras la perfusión intravenosa y limita los nuevos vasos sanguíneos que alimentan a los tumores.

Mecanismo de acción

• Receptor señuelo: aflibercept se une al VEGF-A y al factor de crecimiento placentario (PlGF) con mayor afinidad que sus receptores naturales, VEGFR-1 y VEGFR-2, de modo que estos ligandos no pueden unirse a sus receptores ni activarlos. La ficha técnica de Zaltrap añade el VEGF-B a los ligandos a los que se une.
• Fuerza de unión: las constantes de disociación son de 0,5 pM para el VEGF-A165, 0,36 pM para el VEGF-A121, 1,92 pM para el VEGF-B y 39 pM para el PlGF-2. El complejo formado es estable y no tiene actividad biológica detectable.
• En el ojo: la actividad excesiva del VEGF-A provoca un crecimiento anómalo de vasos nuevos y fugas. En la DMAE húmeda, la fuga de la neovascularización coroidea engrosa la retina y causa edema o hemorragia, y la agudeza visual disminuye. Tras el inicio del tratamiento con Eylea, el grosor retiniano central disminuyó poco después y se redujo el tamaño medio de la lesión neovascular.
• En los tumores: al bloquear la activación de los receptores y la proliferación de las células endoteliales, aflibercept inhibe el crecimiento de los vasos nuevos que aportan oxígeno y nutrientes a los tumores. El PlGF también se asocia con el crecimiento anómalo de vasos nuevos y con el reclutamiento de células inflamatorias en los tumores.

Farmacocinética

• Eylea 40 mg/ml (2 mg en el vítreo): aflibercept se absorbe lentamente desde el ojo y aparece en la sangre sobre todo como un complejo inactivo y estable con el VEGF; solo el aflibercept libre puede unirse al VEGF. El pico medio de aflibercept libre en plasma fue de aproximadamente 0,02 µg/ml (intervalo 0–0,054) entre 1 y 3 días después de una inyección de 2 mg en la DMAE húmeda, y fue indetectable a las dos semanas en casi todos los pacientes. En la oclusión de la vena retiniana, el edema macular diabético y la neovascularización coroidea miópica, los picos medios fueron de 0,03–0,05 µg/ml. No hay acumulación con inyecciones cada 4 semanas. Estos niveles son de 50 a 500 veces inferiores a los necesarios para reducir a la mitad la actividad sistémica del VEGF en animales, por lo que son poco probables efectos sistémicos como cambios en la presión arterial.
• Eylea 114,3 mg/ml (8 mg): el pico medio de aflibercept libre fue de 0,25 mg/l (desviación estándar 0,21), alcanzado tras una mediana de 1 día en la DMAE húmeda y el edema macular diabético combinados. La acumulación tras tres dosis mensuales fue mínima y no hubo más después. La mediana del tiempo hasta el último nivel cuantificable fue de 3 semanas.
• Eliminación de Eylea: aflibercept es una proteína, por lo que no se realizaron estudios de metabolismo. El aflibercept libre y el unido se eliminan por unión al VEGF y por degradación proteolítica. La insuficiencia renal no modificó los niveles plasmáticos tras la inyección ocular (40 mg/ml, en el 40 % de los pacientes de un estudio) ni la exposición sistémica (8 mg); los datos limitados en la insuficiencia hepática leve no mostraron influencia sobre la exposición (8 mg).
• Recién nacidos prematuros (retinopatía del prematuro): tras 0,4 mg por ojo, los niveles de aflibercept libre y unido fueron superiores a los de los adultos tratados con 2 mg, pero inferiores a los obtenidos tras 1 mg/kg por vía intravenosa en adultos. El aflibercept libre descendió a aproximadamente 0,13 µg/ml en la semana 4 y a un valor próximo o inferior al límite de cuantificación en unas 8 semanas, sin relación entre los niveles en sangre y efectos como los cambios de la presión arterial.
• Zaltrap (4 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas): el aflibercept libre se aproxima al estado estacionario en el segundo ciclo, prácticamente sin acumulación (cociente 1,2). El volumen de distribución del aflibercept libre en el estado estacionario es de unos 8 l. El aflibercept libre se aclara principalmente por unión al VEGF, más rápido y de forma no lineal por debajo de 2 mg/kg; por encima de 2 mg/kg el aclaramiento es de aproximadamente 1,0 l/día con una semivida terminal de unos 6 días. Se espera que la eliminación renal sea mínima.
• Zaltrap, poblaciones especiales: el aclaramiento fue un 15,5 % mayor y el volumen de distribución un 20,6 % mayor en los hombres, lo que compensa la dosificación según el peso; la exposición fue un 29 % mayor con 100 kg o más. La edad y la raza no tuvieron efecto, y la insuficiencia hepática o renal leve o moderada no modificó el aclaramiento; los datos en la insuficiencia grave son muy limitados o inexistentes.

Eylea y Zaltrap son productos distintos con indicaciones separadas. Todos los usos son en adultos, salvo la retinopatía del prematuro.

Eylea 40 mg/ml (dosis de 2 mg)

• Degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular (húmeda).
• Alteración visual debida al edema macular secundario a la oclusión de la vena retiniana (oclusión de rama venosa retiniana o de la vena central de la retina).
• Alteración visual debida al edema macular diabético (EMD).
• Alteración visual debida a la neovascularización coroidea miópica (NVC miópica).
• Retinopatía del prematuro (ROP) en recién nacidos prematuros, con enfermedad en zona I (estadio 1+, 2+, 3 o 3+), zona II (estadio 2+ o 3+) o ROP posterior agresiva (AP-ROP). Esto se aplica a la jeringa precargada de 40 mg/ml utilizada con el dispositivo de dosificación pediátrica PICLEO.

Eylea 114,3 mg/ml (dosis de 8 mg)

• DMAE neovascular (húmeda) (DMAEn).
• Alteración visual debida al edema macular diabético (EMD).
• Alteración visual debida al edema macular secundario a la oclusión de la vena retiniana (oclusión de rama, de la vena central y hemirretiniana).

Zaltrap (intravenoso)

• Cáncer colorrectal metastásico (CCRm) resistente a un régimen que contenga oxaliplatino o que ha progresado tras él, en adultos, en combinación con quimioterapia con irinotecán/5-fluorouracilo/ácido folínico (FOLFIRI).

Los biosimilares de Eylea también contienen aflibercept; las indicaciones y presentaciones de cada biosimilar figuran en su propia ficha técnica.

• Eylea 40 mg/ml: hipersensibilidad a aflibercept o a alguno de los excipientes; infección ocular o periocular activa o sospechada; inflamación intraocular grave activa.
• Eylea 114,3 mg/ml: hipersensibilidad a aflibercept o a alguno de los excipientes; infección ocular o periocular; inflamación intraocular grave activa.
• Zaltrap: hipersensibilidad a aflibercept o a alguno de los excipientes; uso oftálmico o intravítreo, debido a sus propiedades hiperosmóticas. También se aplican las contraindicaciones de los componentes de FOLFIRI (irinotecán, 5-fluorouracilo y ácido folínico); véanse sus fichas técnicas.

Las inyecciones oculares de Eylea causan sobre todo reacciones oculares locales. Zaltrap, administrado en perfusión con FOLFIRI, causa los efectos hemorrágicos, sobre la presión arterial, renales, hematológicos e intestinales típicos del bloqueo del VEGF, además de los efectos adversos de la quimioterapia. Las frecuencias que figuran a continuación son específicas de cada producto y no deben mezclarse.

Eylea 40 mg/ml y biosimilares

La población de seguridad fue de 3.102 pacientes en ocho estudios de fase III (2.501 con 2 mg). Las reacciones más frecuentes (5 % o más) fueron hemorragia conjuntival (25 %), hemorragia retiniana (11 %), agudeza visual reducida (11 %), dolor ocular (10 %), catarata (8 %), aumento de la presión intraocular (8 %), desprendimiento de vítreo (7 %) y miodesopsias (7 %). Las reacciones oculares graves relacionadas con el procedimiento de inyección se produjeron en menos de 1 de cada 1.900 inyecciones e incluyeron ceguera, endoftalmitis, desprendimiento de retina, catarata traumática, catarata, hemorragia vítrea, desprendimiento de vítreo y aumento de la presión intraocular.

Muy frecuentes (≥1/10): agudeza visual reducida, hemorragia retiniana, hemorragia conjuntival, dolor ocular.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): desgarro del epitelio pigmentario de la retina (estudios de DMAE húmeda), desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, degeneración retiniana, hemorragia vítrea, catarata (incluidas cortical, nuclear y subcapsular), erosión corneal, abrasión corneal, aumento de la presión intraocular, visión borrosa, miodesopsias, desprendimiento de vítreo, dolor en el lugar de inyección, sensación de cuerpo extraño en los ojos, aumento del lagrimeo, edema palpebral, hemorragia en el lugar de inyección, queratitis punctata, hiperemia conjuntival, hiperemia ocular.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): hipersensibilidad (exantema, prurito, urticaria y reacciones anafilácticas o anafilactoides graves aisladas tras la comercialización), endoftalmitis, desprendimiento de retina, desgarro de retina, iritis, uveítis, iridociclitis, opacidades del cristalino, defecto del epitelio corneal, irritación en el lugar de inyección, sensación anómala en el ojo, irritación palpebral, turbidez de la cámara anterior (efecto Tyndall), edema corneal.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): ceguera, catarata traumática, vitritis, hipopión.

Frecuencia no conocida: escleritis (poscomercialización).

La hemorragia conjuntival fue más frecuente en los pacientes que tomaban medicamentos antitrombóticos. Los eventos tromboembólicos arteriales fueron raros, sin diferencias notables con los grupos de comparación. En el estudio de retinopatía del prematuro (75 recién nacidos que recibieron 0,4 mg), las reacciones notificadas en más de un recién nacido fueron desprendimiento de retina, hemorragia retiniana, hemorragia conjuntival, hemorragia en el lugar de inyección, aumento de la presión intraocular y edema palpebral; se considera que son aplicables las reacciones conocidas en adultos, y no se ha establecido la seguridad a largo plazo en recién nacidos prematuros.

Eylea 114,3 mg/ml (8 mg)

La población de seguridad fue de 1.808 pacientes tratados con 8 mg durante un máximo de 96 semanas en cuatro estudios; el perfil fue similar al del grupo de 40 mg/ml (857 pacientes) y en la DMAE húmeda, el edema macular diabético y la oclusión de la vena retiniana. Las reacciones más frecuentes fueron catarata (7,1 %), agudeza visual reducida (4,3 %), hemorragia conjuntival (4,0 %), aumento de la presión intraocular (3,8 %), desprendimiento de vítreo (3,5 %), miodesopsias (3,2 %) y hemorragia retiniana (2,8 %). Las reacciones graves fueron catarata (7,1 %), aumento de la presión intraocular (3,8 %), hemorragia retiniana (2,8 %), hemorragia vítrea (1,1 %), catarata subcapsular (0,6 %), desgarro de retina (0,5 %), catarata nuclear (0,4 %) y desprendimiento de retina (0,4 %).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hipersensibilidad (exantema, prurito, urticaria), catarata, aumento de la presión intraocular, miodesopsias, desprendimiento de vítreo, hemorragia vítrea, hemorragia retiniana, agudeza visual reducida, dolor ocular, hemorragia conjuntival, queratitis punctata, abrasión corneal.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): desprendimiento de retina, desgarro de retina, desgarro del epitelio pigmentario de la retina, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, uveítis, iritis, iridociclitis, vitritis, catarata cortical, nuclear y subcapsular, erosión corneal, visión borrosa, dolor en el lugar de inyección, sensación de cuerpo extraño en los ojos, aumento del lagrimeo, hemorragia en el lugar de inyección, hiperemia conjuntival, opacidades del cristalino, edema palpebral, hiperemia ocular, irritación en el lugar de inyección, degeneración retiniana, edema corneal.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): ceguera, endoftalmitis, irritación palpebral.

Frecuencia no conocida: escleritis (poscomercialización).

Las reacciones conocidas con el producto de 40 mg/ml también se esperan con 8 mg, incluidas la sensación anómala en el ojo, el defecto del epitelio corneal, la catarata traumática, el hipopión y las reacciones anafilácticas o anafilactoides graves.

Zaltrap

La seguridad de Zaltrap con FOLFIRI se evaluó en 1.216 pacientes con cáncer colorrectal metastásico previamente tratado (611 con Zaltrap 4 mg/kg cada dos semanas, 605 con placebo/FOLFIRI), con una mediana de 9 ciclos. Las reacciones más frecuentes (20 % o más, y al menos un 2 % más que con placebo/FOLFIRI) fueron leucopenia, diarrea, neutropenia, proteinuria, aumento de la AST, estomatitis, fatiga, trombocitopenia, aumento de la ALT, hipertensión, pérdida de peso, disminución del apetito, epistaxis, dolor abdominal, disfonía, aumento de la creatinina sérica y cefalea. Las reacciones de grado 3–4 más frecuentes (5 % o más) fueron neutropenia, diarrea, hipertensión, leucopenia, estomatitis, fatiga, proteinuria y astenia. Las frecuencias que figuran a continuación corresponden a reacciones de todos los grados.

Muy frecuentes (≥1/10): infección; leucopenia, neutropenia, trombocitopenia; disminución del apetito, pérdida de peso; cefalea; hipertensión, hemorragia; disnea, epistaxis, disfonía; diarrea, estomatitis, dolor abdominal, dolor abdominal superior; aumento de la AST y de la ALT; síndrome de eritrodisestesia palmoplantar; proteinuria, aumento de la creatinina sérica; estados asténicos.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección neutropénica o sepsis, infección del tracto urinario, nasofaringitis; neutropenia febril; hipersensibilidad; deshidratación; tromboembolia arterial, tromboembolia venosa; dolor orofaríngeo, rinorrea; hemorragia rectal, fístula, estomatitis aftosa, hemorroides, proctalgia, dolor de muelas; hiperpigmentación cutánea.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): insuficiencia cardíaca; síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES); perforación gastrointestinal; alteración de la cicatrización de heridas; osteonecrosis de la mandíbula; síndrome nefrótico; microangiopatía trombótica.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): fracción de eyección reducida.

Frecuencia no conocida: aneurismas y disecciones arteriales.

La hemorragia de cualquier grado se produjo en el 37,8 % de los pacientes con Zaltrap/FOLFIRI frente al 19,0 % con placebo/FOLFIRI; la epistaxis leve fue la forma más frecuente (27,7 %), y la hemorragia de grado 3–4 se notificó en el 2,9 % frente al 1,7 %. La perforación gastrointestinal (de cualquier grado) se notificó en el 0,8 % de los pacientes tratados con Zaltrap frente al 0,3 % con placebo en tres estudios de fase III, y hubo casos mortales. Las reacciones que llevaron a la suspensión permanente en el 1 % de los pacientes o más fueron trastornos vasculares (3,8 %, incluida hipertensión 2,3 %), infecciones (3,4 %), diarrea (2,3 %), fatiga (2,1 %), astenia (1,6 %), proteinuria (1,5 %), estomatitis (1,1 %), neutropenia (1,1 %), embolia pulmonar (1,1 %) y deshidratación (1 %).

• Eylea: no se han realizado estudios de interacciones. No se ha estudiado la terapia fotodinámica con verteporfina combinada con Eylea, por lo que no se ha establecido su perfil de seguridad. No hay datos, o son limitados, sobre el uso combinado de Eylea con otros medicamentos anti-VEGF, ya sea por vía ocular o sistémica.
• Zaltrap: el análisis farmacocinético poblacional y la comparación entre estudios no mostraron ninguna interacción farmacocinética entre aflibercept y el régimen FOLFIRI. Las interacciones del irinotecán, el 5-fluorouracilo y el ácido folínico se describen en sus propias fichas técnicas.
• Alimentos: no se describen interacciones con los alimentos para ninguno de los dos productos.

Eylea es solo para inyección intravítrea y debe ser administrado por un médico cualificado con experiencia en inyecciones intravítreas. Zaltrap se administra únicamente en perfusión intravenosa, bajo la supervisión de un médico con experiencia en medicamentos antineoplásicos. Los dos nunca son intercambiables, y Zaltrap nunca debe inyectarse en el ojo.

Eylea 40 mg/ml: adultos (2 mg = 0,05 ml por inyección)

• DMAE húmeda: una inyección al mes durante tres dosis consecutivas, seguida de una inyección cada dos meses. Según el criterio del médico sobre los resultados visuales y anatómicos, el intervalo puede mantenerse en dos meses o ampliarse con una pauta de tratar y extender (aumentos de 2 o 4 semanas); se acorta si los resultados empeoran. No se requiere seguimiento entre las inyecciones, y las visitas de seguimiento pueden ser más frecuentes que las de inyección. No se han estudiado intervalos superiores a cuatro meses ni inferiores a 4 semanas.
• Edema macular secundario a la oclusión de la vena retiniana: tras la primera inyección, tratamiento mensual hasta alcanzar la máxima agudeza visual y/o hasta que no haya signos de actividad de la enfermedad; pueden ser necesarias tres o más inyecciones mensuales consecutivas. El tratamiento puede continuar después con una pauta de tratar y extender, aunque los datos sobre la duración de los intervalos son insuficientes. El intervalo entre dos dosis no debe ser inferior a un mes, y Eylea se suspende si el paciente no se beneficia.
• Edema macular diabético: una inyección al mes durante cinco dosis consecutivas, seguida de una inyección cada dos meses. El intervalo puede mantenerse en dos meses o individualizarse, por ejemplo con tratar y extender (normalmente aumentos de 2 semanas); los datos para intervalos superiores a 4 meses son limitados, y no se han estudiado intervalos inferiores a 4 semanas. Eylea se suspende si el paciente no se beneficia.
• Neovascularización coroidea miópica: una única inyección; dosis adicionales solo si los resultados indican que la enfermedad persiste, y las recurrencias se tratan como una nueva manifestación. El intervalo entre dos dosis no debe ser inferior a un mes.

Eylea 40 mg/ml: retinopatía del prematuro (recién nacidos prematuros)

• Una única inyección intravítrea de 0,4 mg (0,01 ml) por ojo, que puede administrarse en ambos ojos el mismo día. Pueden administrarse hasta dos inyecciones por ojo en los 6 meses siguientes al inicio si hay signos de actividad de la enfermedad, con un intervalo mínimo de 4 semanas.
• La jeringa precargada de 40 mg/ml debe utilizarse con el dispositivo de dosificación pediátrica PICLEO. La aguja se introduce a 1,0–2,0 mm del limbo, dirigida hacia el nervio óptico.

Eylea 114,3 mg/ml (8 mg = 0,07 ml por inyección)

• DMAE húmeda y EMD: una inyección al mes durante tres dosis consecutivas. Después, los intervalos pueden ampliarse hasta cada 4 meses, y luego hasta 6 meses (por ejemplo, con tratar y extender), según los resultados visuales y anatómicos. En los estudios pivotales no se estudiaron dosis mensuales de 8 mg más allá de tres; datos limitados respaldan más de tres en algunos pacientes.
• Oclusión de la vena retiniana: una inyección al mes durante tres dosis consecutivas; después, los intervalos se amplían según los resultados.
• Cambio desde Eylea 40 mg/ml u otro medicamento anti-VEGF: con resultados estables, el intervalo anterior puede mantenerse o ampliarse tras la primera inyección de 8 mg; con resultados subóptimos, los 8 mg pueden iniciarse con inyecciones mensuales hasta un máximo de tres dosis antes de ajustar los intervalos.
• La dosis de 8 mg requiere el producto de 114,3 mg/ml; no puede administrarse con el producto de 40 mg/ml. El intervalo entre dos inyecciones no debe ser inferior a un mes, y el tratamiento se suspende si el paciente no se beneficia.

Zaltrap (intravenoso)

• Dosis: 4 mg/kg de peso corporal en perfusión intravenosa durante 1 hora, seguida del régimen FOLFIRI. Esto constituye un ciclo de tratamiento.
• FOLFIRI: irinotecán 180 mg/m² en perfusión intravenosa durante 90 minutos y ácido folínico (dl racémico) 400 mg/m² en perfusión intravenosa durante 2 horas al mismo tiempo el día 1 mediante una conexión en Y, seguidos de 5-fluorouracilo (5-FU) 400 mg/m² en bolo intravenoso y, a continuación, 5-FU 2.400 mg/m² en perfusión intravenosa continua durante 46 horas.
• Pauta: el ciclo se repite cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Ajustes de dosis

• Eylea: el tratamiento se suspende en las situaciones indicadas en «Precauciones especiales», y el intervalo se acorta si los resultados empeoran.
• Zaltrap, suspensión permanente en caso de hemorragia grave, perforación gastrointestinal, formación de fístulas, hipertensión que no pueda controlarse con tratamiento, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva, insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida, eventos tromboembólicos arteriales, eventos tromboembólicos venosos de grado 4 (incluida la embolia pulmonar), síndrome nefrótico o microangiopatía trombótica, reacciones de hipersensibilidad graves, alteración de la cicatrización de heridas que requiera intervención médica y PRES. Zaltrap se suspende al menos 4 semanas antes de una cirugía programada.
• Neutropenia o trombocitopenia: Zaltrap/FOLFIRI se retrasa hasta que los neutrófilos sean de 1,5 × 10⁹/l o más y las plaquetas de 75 × 10⁹/l o más. Tras una neutropenia febril o una sepsis neutropénica, la dosis de irinotecán se reduce un 15–20 % en los ciclos posteriores; si se repite, también se reducen un 20 % las dosis del bolo y de la perfusión de 5-FU; si se repite tras ambas reducciones, puede considerarse reducir Zaltrap a 2 mg/kg. Puede considerarse el G-CSF.
• Hipersensibilidad: en las reacciones leves o moderadas (rubefacción, exantema, urticaria, prurito) se interrumpe la perfusión hasta que la reacción se resuelva, con corticosteroides y/o antihistamínicos según sea necesario, y puede considerarse el pretratamiento en los ciclos posteriores. En las reacciones graves (broncoespasmo, disnea, angioedema, anafilaxia) se suspende Zaltrap/FOLFIRI y se administra el tratamiento apropiado.
• Hipertensión y proteinuria: Zaltrap se suspende hasta que la hipertensión esté controlada; si reaparece una hipertensión significativa o grave a pesar del tratamiento óptimo, se suspende hasta que esté controlada y se reduce la dosis a 2 mg/kg. En caso de proteinuria de 2 g/24 horas o más, se suspende y se reanuda cuando sea inferior a 2 g/24 horas; si reaparece, se suspende de nuevo y se reduce la dosis a 2 mg/kg.
• Componentes de FOLFIRI: en caso de estomatitis grave o síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, las dosis del bolo y de la perfusión de 5-FU se reducen un 20 %. En caso de diarrea grave, el irinotecán se reduce un 15–20 % y, si reaparece, las dosis de 5-FU un 20 % adicional; si persiste a pesar de ambas reducciones, se suspende FOLFIRI. Se utilizan antidiarreicos y rehidratación según sea necesario. Para otras toxicidades, véanse las fichas técnicas del irinotecán, el 5-FU y el ácido folínico.

Poblaciones especiales

• Eylea, insuficiencia hepática y renal: no hay estudios específicos; los datos disponibles no sugieren la necesidad de ajustar la dosis.
• Eylea, pacientes de edad avanzada: no hay consideraciones especiales; la experiencia es limitada en pacientes de más de 75 años con EMD.
• Eylea, niños: no se han establecido la seguridad y la eficacia por debajo de los 18 años para indicaciones distintas de la retinopatía del prematuro. No existe un uso pediátrico relevante en la DMAE húmeda, la oclusión de la vena retiniana, el EMD ni la NVC miópica.
• Zaltrap, pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis (el 28,2 % de los pacientes del estudio pivotal tenía de 65 a menos de 75 años y el 5,4 % tenía 75 años o más).
• Zaltrap, insuficiencia hepática: no hay estudios formales; los datos clínicos sugieren que no es necesario ningún cambio en la insuficiencia leve o moderada, y no hay datos en la insuficiencia grave.
• Zaltrap, insuficiencia renal: no hay estudios formales; no hay cambios en la dosis inicial en la insuficiencia leve o moderada; los datos en la insuficiencia grave son muy limitados, por lo que estos pacientes se tratan con precaución.
• Zaltrap, niños: no existe un uso relevante en la población pediátrica para el cáncer colorrectal metastásico.

Forma de administración

• Eylea: las inyecciones intravítreas se administran en condiciones asépticas, con anestesia adecuada y un microbicida tópico de amplio espectro (por ejemplo, povidona yodada en la piel periocular, el párpado y la superficie ocular); se recomiendan la desinfección quirúrgica de las manos, guantes estériles, un campo estéril y un blefarostato estéril. La aguja se introduce 3,5–4,0 mm por detrás del limbo en la cavidad vítrea, evitando el meridiano horizontal y dirigiéndola hacia el centro del globo, y se utiliza un lugar escleral distinto para cada inyección posterior. El volumen es de 0,05 ml (2 mg) o 0,07 ml (8 mg).
• Manipulación de la jeringa y del vial: la jeringa precargada y el vial de 40 mg/ml contienen más que la dosis, por lo que debe expulsarse el volumen sobrante antes de inyectar. Cada vial o jeringa precargada se utiliza para un solo ojo; extraer varias dosis de un mismo envase aumenta el riesgo de contaminación e infección.
• Después de la inyección: se comprueba inmediatamente la presión intraocular (perfusión de la cabeza del nervio óptico o tonometría), con equipo estéril de paracentesis disponible si es necesario. Se indica a los pacientes que comuniquen sin demora dolor ocular, enrojecimiento, sensibilidad a la luz o visión borrosa.
• Zaltrap: solo en perfusión, durante 1 hora, preparada por un profesional sanitario. Dado que el concentrado es hiperosmolar (1.000 mOsmol/kg), Zaltrap sin diluir nunca debe administrarse como inyección intravenosa rápida ni en bolo. El concentrado se diluye en cloruro de sodio al 0,9 % o glucosa al 5 % hasta 0,6–8 mg/ml en bolsas de PVC (con DEHP) o de poliolefina y se administra mediante un equipo de perfusión con un filtro de polietersulfona de 0,2 µm; no deben utilizarse filtros de fluoruro de polivinilideno ni de nailon. Cada vial es de un solo uso.

Eylea: reacciones relacionadas con la inyección

Las inyecciones intravítreas, incluidas las de Eylea, se han asociado a endoftalmitis, inflamación intraocular, desprendimiento de retina regmatógeno, desgarro de retina y catarata traumática iatrogénica. Siempre debe utilizarse una técnica aséptica, y los pacientes deben ser vigilados durante la semana siguiente a la inyección para poder tratar precozmente una infección. Los pacientes adultos deben ser instruidos para que comuniquen los síntomas de inmediato. En los recién nacidos prematuros, los profesionales sanitarios buscan signos de endoftalmitis (enrojecimiento o irritación del ojo, secreción, hinchazón del párpado, sensibilidad a la luz) y se indica a los padres y cuidadores que los comuniquen sin demora.

Eylea: aumento de la presión ocular

La presión intraocular puede aumentar en los 60 minutos siguientes a una inyección. Se vigilan y se tratan tanto la presión como la perfusión de la cabeza del nervio óptico. Se requiere especial cuidado en el glaucoma mal controlado: Eylea no se inyecta mientras la presión intraocular sea de 30 mmHg o superior. En los recién nacidos prematuros debe utilizarse el dispositivo PICLEO para evitar un volumen superior a la dosis, que podría aumentar la presión ocular.

Eylea: respuesta inmunitaria y efectos sistémicos

Como proteína terapéutica, aflibercept puede provocar una respuesta inmunitaria. Los pacientes deben comunicar dolor, sensibilidad a la luz o enrojecimiento, que pueden reflejar hipersensibilidad. Se han notificado hemorragias no oculares y eventos tromboembólicos arteriales tras la inyección intravítrea de inhibidores del VEGF, y teóricamente es posible una relación con la inhibición del VEGF. Los datos son limitados en pacientes que sufrieron un ictus, un accidente isquémico transitorio o un infarto de miocardio en los 6 meses anteriores, y estos pacientes se tratan con precaución.

Eylea: cuándo se suspende el tratamiento

El tratamiento se suspende en caso de desprendimiento de retina regmatógeno o agujeros maculares de estadio 3 o 4; una rotura retiniana (hasta que se haya reparado adecuadamente); una disminución de la agudeza visual mejor corregida de 30 letras o más respecto a la última evaluación; una hemorragia subretiniana que afecte al centro de la fóvea o que represente el 50 % o más de la lesión; y una cirugía intraocular realizada o prevista en los 28 días anteriores o siguientes. En el caso del producto de 40 mg/ml, el tratamiento tras una disminución de la agudeza visual o una hemorragia que afecte a la fóvea no se reanuda antes del siguiente tratamiento programado.

Eylea: otras precauciones

• Ambos ojos: el tratamiento simultáneo de ambos ojos no se ha estudiado sistemáticamente y podría aumentar la exposición sistémica y el riesgo de acontecimientos adversos sistémicos.
• Desgarro del epitelio pigmentario de la retina: los factores de riesgo en la DMAE húmeda incluyen un desprendimiento extenso o alto del epitelio pigmentario de la retina; precaución al iniciar el tratamiento en estos pacientes.
• Experiencia limitada: diabetes de tipo 1 con EMD, HbA1c superior al 12 %, retinopatía diabética proliferativa, infección sistémica activa, enfermedades oculares concomitantes como desprendimiento de retina o agujero macular, y pacientes diabéticos con hipertensión no controlada. En la NVC miópica no hay experiencia en pacientes no asiáticos, en pacientes tratados previamente por NVC miópica ni con lesiones extrafoveales. En la oclusión de la vena retiniana, no se recomienda el tratamiento cuando hay signos clínicos de pérdida isquémica irreversible de la función visual.
• Recién nacidos prematuros: las advertencias para los adultos también se aplican a la retinopatía del prematuro; no se ha establecido la seguridad a largo plazo.

Zaltrap: advertencias principales

• Hemorragia: se han notificado hemorragias graves y a veces mortales. Se vigila a los pacientes por si presentan hemorragias gastrointestinales y de otro tipo, y Zaltrap no se administra a pacientes con hemorragia grave. El hemograma con plaquetas se comprueba al inicio, antes de cada ciclo y según sea necesario.
• Perforación gastrointestinal y fístula: se han producido perforaciones (incluidos casos mortales) y fístulas en el tracto gastrointestinal y en otras localizaciones. Zaltrap se suspende si aparece cualquiera de ellas.
• Hipertensión: la hipertensión preexistente debe estar adecuadamente controlada antes de empezar, y el tratamiento no debe iniciarse si no puede controlarse. La presión arterial se comprueba cada dos semanas, incluso antes de cada administración. Zaltrap se suspende de forma permanente si la hipertensión no puede controlarse, o en caso de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva. Los pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la NYHA no deben ser tratados, y se debe tener precaución en caso de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa.
• Aneurismas y disecciones arteriales: los inhibidores de la vía del VEGF pueden favorecerlos; se valora el riesgo antes de empezar en pacientes con hipertensión o antecedentes de aneurisma.
• Insuficiencia cardíaca: se han notificado insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida. La función ventricular izquierda debe evaluarse al inicio y periódicamente, y Zaltrap debe suspenderse si aparece cualquiera de ellas.
• Eventos tromboembólicos: los eventos arteriales (accidente isquémico transitorio, ictus, angina de pecho, trombo intracardíaco, infarto de miocardio, embolia arterial, colitis isquémica) conducen a la suspensión. También se producen tromboembolias venosas, incluidas la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar: los eventos potencialmente mortales (grado 4) conducen a la suspensión, mientras que la trombosis venosa profunda de grado 3 se anticoagula y se continúa con Zaltrap salvo que reaparezca a pesar de la anticoagulación.
• Proteinuria: se han notificado proteinuria grave, síndrome nefrótico y microangiopatía trombótica. La orina se comprueba mediante tira reactiva o cociente proteína/creatinina en orina antes de cada administración, y se realiza una recogida de orina de 24 horas si la tira reactiva muestra 2+ o más o si el cociente está elevado. Zaltrap se suspende con 2 g/24 horas o más y se retira en caso de síndrome nefrótico o microangiopatía trombótica.
• Neutropenia e infección: las complicaciones neutropénicas (neutropenia febril, infección neutropénica) son más frecuentes con Zaltrap/FOLFIRI. El hemograma con fórmula leucocitaria se comprueba antes de cada ciclo, y puede considerarse el G-CSF en pacientes con mayor riesgo.
• Diarrea y deshidratación: la diarrea grave es más frecuente; se ajustan las dosis de FOLFIRI y se administran antidiarreicos y rehidratación según sea necesario.
• Hipersensibilidad: se notificaron reacciones graves en el estudio pivotal. Se requiere precaución al tratar a pacientes con una reacción previa, ya que las reacciones reaparecieron en algunos pacientes a pesar de la profilaxis con corticosteroides.
• Cicatrización de heridas y cirugía: aflibercept puede alterar la cicatrización de las heridas. Se suspende al menos 4 semanas antes de una cirugía programada, no se inicia durante al menos 4 semanas después de una cirugía mayor y hasta que la herida esté totalmente cicatrizada, y se retira si la cicatrización requiere intervención médica. Tras procedimientos menores, como la colocación de un reservorio, una biopsia o una extracción dental, puede iniciarse o reiniciarse una vez cicatrizada la herida.
• Osteonecrosis de la mandíbula: notificada en pacientes con cáncer, varios de los cuales habían recibido bisfosfonatos por vía intravenosa. Se debe tener precaución cuando ambos se utilicen de forma simultánea o consecutiva. Debe considerarse una revisión dental y odontología preventiva antes de empezar, y deben evitarse en lo posible los procedimientos dentales invasivos en pacientes que reciben o han recibido bisfosfonatos por vía intravenosa.
• PRES: puede presentarse con alteración del estado mental, convulsiones, náuseas, vómitos, cefalea o alteración visual; la RM lo confirma y se suspende Zaltrap.
• Pacientes de edad avanzada y estado general: los pacientes de 65 años o más tuvieron más diarrea, mareo, astenia, pérdida de peso y deshidratación y necesitan una vigilancia cuidadosa. Los pacientes con un estado funcional ECOG de 2 o superior, o con comorbilidades significativas, pueden tener mayor riesgo de mala evolución y deben ser vigilados por si se produce un deterioro precoz. Los datos en la insuficiencia renal grave son muy limitados.
• Nunca en el ojo: Zaltrap es hiperosmótico y no está formulado para el ojo. No debe administrarse como inyección intravítrea.
• Trazabilidad: tanto para Eylea como para Zaltrap, deben registrarse el nombre del producto y el número de lote.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Eylea 40 mg/ml: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última inyección intravítrea. No hay datos en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron toxicidad embriofetal; aunque la exposición sistémica tras la inyección ocular es muy baja, Eylea no debe utilizarse durante el embarazo salvo que el beneficio supere el riesgo para el feto. Aflibercept puede pasar a la leche materna en niveles bajos y, como medida de precaución, no se recomienda la lactancia. Los estudios en animales con una exposición sistémica elevada mostraron una alteración de la fertilidad masculina y femenina; no se esperan estos efectos tras la inyección ocular.
• Eylea 114,3 mg/ml: se aplican las mismas precauciones, con anticoncepción eficaz durante al menos 4 meses después de la última inyección.
• Zaltrap: anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis. Dado que la angiogénesis es fundamental para el desarrollo fetal, aflibercept puede dañar el embarazo y solo se utiliza si el posible beneficio justifica el riesgo. Se desconoce si pasa a la leche materna, por lo que debe suspenderse la lactancia o el tratamiento, sopesando el beneficio de cada uno. Es probable que la fertilidad masculina y femenina se vea comprometida durante el tratamiento, según estudios en monos en los que los efectos fueron totalmente reversibles en las 8–18 semanas posteriores a la última inyección.

Excipientes y conducción

• Excipientes: Eylea contiene polisorbato 20 (0,3 mg/ml), que puede causar reacciones alérgicas, y menos de 1 mmol de sodio por dosis. Zaltrap contiene hasta 22 mg de sodio por vial, el 1,1 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS para un adulto.
• Conducción tras Eylea: las alteraciones visuales temporales tras la inyección o la exploración ocular pueden afectar a la conducción y al uso de máquinas. Los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que su visión se haya recuperado lo suficiente.
• Conducción con Zaltrap: influencia nula o insignificante, pero los pacientes con síntomas que afecten a la visión, la concentración o la reacción no deben conducir ni utilizar máquinas.

• Eylea 40 mg/ml: conservar en nevera (2–8 °C). No congelar. Mantener en el envase original para protegerlo de la luz. El blíster sin abrir (jeringa precargada) o el vial sin abrir puede conservarse fuera de la nevera a menos de 25 °C durante un máximo de 24 horas antes de su uso. Tras abrir el blíster o el vial, proceder en condiciones asépticas.
• Eylea 114,3 mg/ml: conservar en nevera (2–8 °C). No congelar. Mantener el vial en su caja exterior, o la jeringa precargada en su blíster y caja exterior, para protegerlos de la luz. Antes de su uso, el vial o el blíster sin abrir puede conservarse fuera de la nevera a menos de 25 °C durante un máximo de 24 horas.
• Zaltrap: conservar en nevera (2–8 °C) en el envase original para protegerlo de la luz. Para la conservación tras la dilución, véase «Período de validez».

Las tres presentaciones son productos de cadena de frío y deben transportarse y mantenerse a 2–8 °C hasta poco antes de su uso.

• Eylea 40 mg/ml (jeringa precargada y vial): 2 años.
• Eylea 114,3 mg/ml: 3 años.
• Zaltrap, vial sin abrir: 3 años.
• Zaltrap, tras la dilución en la bolsa de perfusión: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 2–8 °C y durante 8 horas a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe utilizarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos de conservación son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2–8 °C, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo con receta médica (Rx). Eylea y Zaltrap están sujetos a prescripción médica restringida (Anexo II B). Eylea y sus biosimilares son administrados como inyecciones intravítreas por un médico cualificado con experiencia en su administración, por lo que se suministran al hospital o la clínica que los administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C. Zaltrap se administra en perfusión intravenosa preparada por un profesional sanitario bajo la supervisión de un médico con experiencia en medicamentos antineoplásicos, por lo que también se suministra al hospital o la clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío.