Афліберцепт

Афліберцепт — рекомбінантний злитий білок, що складається зі зв’язувальних VEGF ділянок позаклітинних доменів людських рецепторів VEGF 1 і 2, поєднаних з Fc-фрагментом людського IgG1 і продукований у клітинах яєчника китайського хом’ячка (CHO) K1. Два різні типи препаратів містять цю діючу речовину. Eylea та його біосиміляри діють локально в оці після введення у склоподібне тіло, тоді як Zaltrap діє в усьому організмі після внутрішньовенної інфузії та обмежує ріст нових судин, що живлять пухлини.

Механізм дії

• Рецептор-пастка: афліберцепт зв’язує VEGF-A і плацентарний фактор росту (PlGF) з вищою афінністю, ніж їхні природні рецептори VEGFR-1 і VEGFR-2, тому ці ліганди не можуть зв’язуватися зі своїми рецепторами й активувати їх. У SmPC Zaltrap до лігандів, які він зв’язує, додано VEGF-B.
• Сила зв’язування: константи дисоціації становлять 0,5 пМ для VEGF-A165, 0,36 пМ для VEGF-A121, 1,92 пМ для VEGF-B і 39 пМ для PlGF-2. Утворений комплекс стабільний і не має виявної біологічної активності.
• В оці: надмірна активність VEGF-A спричиняє патологічний ріст нових судин та їх підвищену проникність. При вологій ВМД просочування з хоріоїдальної неоваскуляризації потовщує сітківку та спричиняє набряк або крововилив, а гострота зору знижується. Після початку застосування Eylea центральна товщина сітківки невдовзі зменшилася, а середній розмір неоваскулярного осередку скоротився.
• У пухлинах: блокуючи активацію рецепторів і проліферацію ендотеліальних клітин, афліберцепт пригнічує ріст нових судин, які забезпечують пухлини киснем і поживними речовинами. PlGF також пов’язаний з патологічним ростом нових судин і з залученням запальних клітин у пухлини.

Фармакокінетика

• Eylea 40 мг/мл (2 мг у склоподібне тіло): афліберцепт повільно всмоктується з ока й з’являється в крові переважно у вигляді неактивного стабільного комплексу з VEGF; зв’язувати VEGF може лише вільний афліберцепт. Середній пік вільного афліберцепту в плазмі становив близько 0,02 мкг/мл (діапазон 0–0,054) через 1–3 дні після ін’єкції 2 мг при вологій ВМД, а через два тижні в майже всіх пацієнтів він не визначався. При оклюзії вен сітківки, діабетичному макулярному набряку та міопічній хоріоїдальній неоваскуляризації середні піки становили 0,03–0,05 мкг/мл. При ін’єкціях кожні 4 тижні накопичення не відбувається. Ці рівні в 50–500 разів нижчі за ті, що необхідні для зниження системної активності VEGF удвічі в тварин, тому системні ефекти, такі як зміни артеріального тиску, малоймовірні.
• Eylea 114,3 мг/мл (8 мг): середній пік вільного афліберцепту становив 0,25 мг/л (стандартне відхилення 0,21), досягнутий через медіану 1 день при вологій ВМД і діабетичному макулярному набряку разом. Накопичення після трьох щомісячних доз було мінімальним, а надалі не спостерігалося. Медіана часу до останнього вимірюваного рівня становила 3 тижні.
• Виведення Eylea: афліберцепт є білком, тому дослідження метаболізму не проводилися. Вільний і зв’язаний афліберцепт виводяться шляхом зв’язування з VEGF та протеолітичного розщеплення. Ниркова недостатність не змінювала рівні в плазмі після ін’єкції в око (40 мг/мл, у 40 % пацієнтів в одному дослідженні) і системну експозицію (8 мг); обмежені дані при легкій печінковій недостатності не показали впливу на експозицію (8 мг).
• Недоношені діти (ретинопатія недоношених): після 0,4 мг на око рівні вільного та зв’язаного афліберцепту були вищими, ніж у дорослих, які отримували 2 мг, але нижчими, ніж після внутрішньовенного введення 1 мг/кг дорослим. Вільний афліберцепт знизився приблизно до 0,13 мкг/мл на 4-му тижні й до рівня близько межі кількісного визначення або нижче неї приблизно за 8 тижнів, без зв’язку між концентраціями в крові та такими ефектами, як зміна артеріального тиску.
• Zaltrap (4 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 тижні): вільний афліберцепт наближається до рівноважного стану до другого циклу, практично без накопичення (співвідношення 1,2). Об’єм розподілу вільного афліберцепту в рівноважному стані становить близько 8 л. Вільний афліберцепт виводиться переважно шляхом зв’язування з VEGF, швидше й нелінійно при дозах нижче 2 мг/кг; при дозах вище 2 мг/кг кліренс становить близько 1,0 л/добу з термінальним періодом напіввиведення близько 6 днів. Очікується, що ниркове виведення мінімальне.
• Zaltrap, особливі групи пацієнтів: у чоловіків кліренс був вищим на 15,5 %, а об’єм розподілу — на 20,6 %, що компенсується дозуванням за масою тіла; експозиція була вищою на 29 % при масі тіла 100 кг і більше. Вік і раса не впливали, а легка або помірна печінкова чи ниркова недостатність не змінювала кліренс; дані при тяжкій недостатності вкрай обмежені або відсутні.

Eylea і Zaltrap — різні препарати з окремими показаннями. Усі застосування стосуються дорослих, крім ретинопатії недоношених.

Eylea 40 мг/мл (доза 2 мг)

• Неоваскулярна (волога) вікова макулярна дегенерація (ВМД).
• Порушення зору, зумовлене макулярним набряком унаслідок оклюзії вен сітківки (оклюзія гілки центральної вени сітківки або оклюзія центральної вени сітківки).
• Порушення зору, зумовлене діабетичним макулярним набряком (ДМН).
• Порушення зору, зумовлене міопічною хоріоїдальною неоваскуляризацією (міопічна ХНВ).
• Ретинопатія недоношених (РН) у недоношених дітей із захворюванням зони I (стадія 1+, 2+, 3 або 3+), зони II (стадія 2+ або 3+) або агресивною задньою РН (АЗ-РН). Це стосується попередньо наповненого шприца 40 мг/мл, який використовують із педіатричним дозувальним пристроєм PICLEO.

Eylea 114,3 мг/мл (доза 8 мг)

• Неоваскулярна (волога) ВМД (нВМД).
• Порушення зору, зумовлене діабетичним макулярним набряком (ДМН).
• Порушення зору, зумовлене макулярним набряком унаслідок оклюзії вен сітківки (оклюзія гілки, центральної вени та геміретинальна оклюзія).

Zaltrap (внутрішньовенно)

• Метастатичний колоректальний рак (мКРР), резистентний до схеми, що містить оксаліплатин, або прогресуючий після неї, у дорослих, у комбінації з хіміотерапією іринотеканом/5-фторурацилом/фоліновою кислотою (FOLFIRI).

Біосиміляри Eylea також містять афліберцепт; показання та лікарські форми кожного біосиміляра зазначені в його власному SmPC.

• Eylea 40 мг/мл: гіперчутливість до афліберцепту або до будь-якої з допоміжних речовин; активна або підозрювана інфекція ока чи периокулярної ділянки; активне тяжке внутрішньоочне запалення.
• Eylea 114,3 мг/мл: гіперчутливість до афліберцепту або до будь-якої з допоміжних речовин; інфекція ока чи периокулярної ділянки; активне тяжке внутрішньоочне запалення.
• Zaltrap: гіперчутливість до афліберцепту або до будь-якої з допоміжних речовин; офтальмологічне або інтравітреальне застосування через його гіперосмотичні властивості. Протипоказання компонентів FOLFIRI (іринотекану, 5-фторурацилу та фолінової кислоти) також чинні; див. їхні SmPC.

Ін’єкції Eylea в око переважно спричиняють місцеві реакції з боку ока. Zaltrap, який вводять інфузійно з FOLFIRI, окрім побічних ефектів хіміотерапії спричиняє кровотечі, підвищення артеріального тиску, ураження нирок, зміни показників крові та порушення з боку кишечнику, типові для блокади VEGF. Наведені нижче частоти стосуються конкретних препаратів, і їх не слід змішувати.

Eylea 40 мг/мл та біосиміляри

Популяція безпеки включала 3 102 пацієнти у восьми дослідженнях III фази (2 501 отримували 2 мг). Найчастішими реакціями (5 % і більше) були крововилив у кон’юнктиву (25 %), крововилив у сітківку (11 %), зниження гостроти зору (11 %), біль в оці (10 %), катаракта (8 %), підвищення внутрішньоочного тиску (8 %), відшарування склоподібного тіла (7 %) і плаваючі помутніння склоподібного тіла (7 %). Серйозні реакції з боку ока, пов’язані з процедурою ін’єкції, виникали менш ніж в 1 з 1 900 ін’єкцій і включали сліпоту, ендофтальміт, відшарування сітківки, травматичну катаракту, катаракту, крововилив у склоподібне тіло, відшарування склоподібного тіла та підвищення внутрішньоочного тиску.

Дуже часті (≥1/10): зниження гостроти зору, крововилив у сітківку, крововилив у кон’юнктиву, біль в оці.

Часті (≥1/100 до <1/10): розрив пігментного епітелію сітківки (дослідження при вологій ВМД), відшарування пігментного епітелію сітківки, дегенерація сітківки, крововилив у склоподібне тіло, катаракта (включно з кортикальною, ядерною та субкапсулярною), ерозія рогівки, садно рогівки, підвищення внутрішньоочного тиску, нечіткість зору, плаваючі помутніння склоподібного тіла, відшарування склоподібного тіла, біль у місці ін’єкції, відчуття стороннього тіла в оці, посилена сльозотеча, набряк повіки, крововилив у місці ін’єкції, точковий кератит, гіперемія кон’юнктиви, гіперемія ока.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гіперчутливість (висип, свербіж, кропив’янка та поодинокі тяжкі анафілактичні або анафілактоїдні реакції після початку продажів), ендофтальміт, відшарування сітківки, розрив сітківки, іріт, увеїт, іридоцикліт, помутніння кришталика, дефект епітелію рогівки, подразнення в місці ін’єкції, незвичні відчуття в оці, подразнення повіки, помутніння вологи передньої камери (флер), набряк рогівки.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): сліпота, травматична катаракта, вітріт, гіпопіон.

Частота невідома: склерит (у період після початку продажів).

Крововилив у кон’юнктиву частіше виникав у пацієнтів, які приймали антитромботичні препарати. Артеріальні тромбоемболічні події були рідкісними, без помітної різниці з групами порівняння. У дослідженні ретинопатії недоношених (75 немовлят, які отримали 0,4 мг) реакції, про які повідомлялося більш ніж в одного немовляти, включали відшарування сітківки, крововилив у сітківку, крововилив у кон’юнктиву, крововилив у місці ін’єкції, підвищення внутрішньоочного тиску та набряк повіки; реакції, відомі у дорослих, вважаються застосовними, а довгострокова безпека в недоношених дітей не встановлена.

Eylea 114,3 мг/мл (8 мг)

Популяція безпеки включала 1 808 пацієнтів, які отримували 8 мг до 96 тижнів у чотирьох дослідженнях; профіль був подібним до профілю в групі 40 мг/мл (857 пацієнтів) і при вологій ВМД, діабетичному макулярному набряку та оклюзії вен сітківки. Найчастішими реакціями були катаракта (7,1 %), зниження гостроти зору (4,3 %), крововилив у кон’юнктиву (4,0 %), підвищення внутрішньоочного тиску (3,8 %), відшарування склоподібного тіла (3,5 %), плаваючі помутніння склоподібного тіла (3,2 %) і крововилив у сітківку (2,8 %). Серйозними реакціями були катаракта (7,1 %), підвищення внутрішньоочного тиску (3,8 %), крововилив у сітківку (2,8 %), крововилив у склоподібне тіло (1,1 %), субкапсулярна катаракта (0,6 %), розрив сітківки (0,5 %), ядерна катаракта (0,4 %) і відшарування сітківки (0,4 %).

Часті (≥1/100 до <1/10): гіперчутливість (висип, свербіж, кропив’янка), катаракта, підвищення внутрішньоочного тиску, плаваючі помутніння склоподібного тіла, відшарування склоподібного тіла, крововилив у склоподібне тіло, крововилив у сітківку, зниження гостроти зору, біль в оці, крововилив у кон’юнктиву, точковий кератит, садно рогівки.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): відшарування сітківки, розрив сітківки, розрив пігментного епітелію сітківки, відшарування пігментного епітелію сітківки, увеїт, іріт, іридоцикліт, вітріт, кортикальна, ядерна та субкапсулярна катаракта, ерозія рогівки, нечіткість зору, біль у місці ін’єкції, відчуття стороннього тіла в оці, посилена сльозотеча, крововилив у місці ін’єкції, гіперемія кон’юнктиви, помутніння кришталика, набряк повіки, гіперемія ока, подразнення в місці ін’єкції, дегенерація сітківки, набряк рогівки.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): сліпота, ендофтальміт, подразнення повіки.

Частота невідома: склерит (у період після початку продажів).

Реакції, відомі для препарату 40 мг/мл, очікуються й при дозі 8 мг, зокрема незвичні відчуття в оці, дефект епітелію рогівки, травматична катаракта, гіпопіон і тяжкі анафілактичні або анафілактоїдні реакції.

Zaltrap

Безпеку Zaltrap із FOLFIRI оцінювали в 1 216 пацієнтів із раніше лікованим метастатичним колоректальним раком (611 отримували Zaltrap 4 мг/кг кожні два тижні, 605 — плацебо/FOLFIRI), медіана становила 9 циклів. Найчастішими реакціями (20 % і більше та щонайменше на 2 % частіше, ніж при плацебо/FOLFIRI) були лейкопенія, діарея, нейтропенія, протеїнурія, підвищення АСТ, стоматит, втомлюваність, тромбоцитопенія, підвищення АЛТ, артеріальна гіпертензія, зниження маси тіла, зниження апетиту, носова кровотеча, біль у животі, дисфонія, підвищення креатиніну сироватки та головний біль. Найчастішими реакціями 3–4 ступеня (5 % і більше) були нейтропенія, діарея, артеріальна гіпертензія, лейкопенія, стоматит, втомлюваність, протеїнурія та астенія. Наведені нижче частоти стосуються реакцій усіх ступенів.

Дуже часті (≥1/10): інфекція; лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія; зниження апетиту, зниження маси тіла; головний біль; артеріальна гіпертензія, кровотеча; задишка, носова кровотеча, дисфонія; діарея, стоматит, біль у животі, біль у верхній частині живота; підвищення АСТ та АЛТ; синдром долонно-підошовної еритродизестезії; протеїнурія, підвищення креатиніну сироватки; астенічні стани.

Часті (≥1/100 до <1/10): нейтропенічна інфекція або сепсис, інфекція сечовивідних шляхів, назофарингіт; фебрильна нейтропенія; гіперчутливість; зневоднення; артеріальна тромбоемболія, венозна тромбоемболія; біль у ротоглотці, ринорея; ректальна кровотеча, нориця, афтозний стоматит, геморой, прокталгія, зубний біль; гіперпігментація шкіри.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): серцева недостатність; синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES); перфорація шлунково-кишкового тракту; порушення загоєння ран; остеонекроз щелепи; нефротичний синдром; тромботична мікроангіопатія.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): зниження фракції викиду.

Частота невідома: аневризми та розшарування артерій.

Кровотечі будь-якого ступеня виникали в 37,8 % пацієнтів, які отримували Zaltrap/FOLFIRI, проти 19,0 % при плацебо/FOLFIRI; найчастішою формою була легка носова кровотеча (27,7 %), а кровотеча 3–4 ступеня відзначалася в 2,9 % проти 1,7 %. Перфорація шлунково-кишкового тракту (будь-якого ступеня) відзначена в 0,8 % пацієнтів, які отримували Zaltrap, проти 0,3 % при плацебо в трьох дослідженнях III фази, і були випадки з летальним наслідком. Реакціями, що призводили до остаточного припинення лікування в 1 % пацієнтів і більше, були судинні порушення (3,8 %, зокрема артеріальна гіпертензія 2,3 %), інфекції (3,4 %), діарея (2,3 %), втомлюваність (2,1 %), астенія (1,6 %), протеїнурія (1,5 %), стоматит (1,1 %), нейтропенія (1,1 %), тромбоемболія легеневої артерії (1,1 %) і зневоднення (1 %).

• Eylea: дослідження взаємодій не проводилися. Фотодинамічна терапія верепорфіном у поєднанні з Eylea не вивчалася, тому її профіль безпеки не встановлений. Даних про спільне застосування Eylea з іншими анти-VEGF препаратами, які вводять в око або системно, немає або вони обмежені.
• Zaltrap: популяційний фармакокінетичний аналіз і порівняння між дослідженнями не виявили фармакокінетичної взаємодії між афліберцептом і схемою FOLFIRI. Взаємодії іринотекану, 5-фторурацилу та фолінової кислоти описані в їхніх власних SmPC.
• Їжа: для обох препаратів взаємодії з їжею не описані.

Eylea призначений лише для інтравітреального введення і має вводитися кваліфікованим лікарем, який має досвід інтравітреальних ін’єкцій. Zaltrap вводять лише у вигляді внутрішньовенної інфузії під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Ці два препарати ніколи не є взаємозамінними, і Zaltrap за жодних обставин не можна вводити в око.

Eylea 40 мг/мл: дорослі (2 мг = 0,05 мл на ін’єкцію)

• Волога ВМД: одна ін’єкція на місяць протягом трьох послідовних доз, потім одна ін’єкція кожні два місяці. На розсуд лікаря на підставі зорових і анатомічних результатів інтервал може залишатися рівним двом місяцям або бути збільшений за схемою treat-and-extend (збільшення на 2 або 4 тижні); при погіршенні результатів його скорочують. Спостереження між ін’єкціями не потрібне, а візити для спостереження можуть бути частішими за візити для ін’єкцій. Інтервали понад чотири місяці або менше 4 тижнів не вивчалися.
• Макулярний набряк унаслідок оклюзії вен сітківки: після першої ін’єкції щомісячне лікування до досягнення максимальної гостроти зору та/або відсутності ознак активності захворювання; можуть знадобитися три або більше послідовних щомісячних ін’єкцій. Потім лікування можна продовжити за схемою treat-and-extend, хоча даних про тривалість інтервалів недостатньо. Інтервал між двома дозами не має бути коротшим за один місяць, а Eylea скасовують, якщо пацієнт не отримує користі.
• Діабетичний макулярний набряк: одна ін’єкція на місяць протягом п’яти послідовних доз, потім одна ін’єкція кожні два місяці. Інтервал можна зберігати рівним двом місяцям або добирати індивідуально, наприклад за схемою treat-and-extend (зазвичай із кроком 2 тижні); дані про інтервали понад 4 місяці обмежені, а інтервали менше 4 тижнів не вивчалися. Eylea скасовують, якщо пацієнт не отримує користі.
• Міопічна хоріоїдальна неоваскуляризація: одноразова ін’єкція; додаткові дози — лише якщо результати показують, що захворювання зберігається, при цьому рецидиви лікують як новий прояв. Інтервал між двома дозами не має бути коротшим за один місяць.

Eylea 40 мг/мл: ретинопатія недоношених (недоношені діти)

• Одноразова інтравітреальна ін’єкція 0,4 мг (0,01 мл) на око, яку можна виконати в обидва ока в один день. Протягом 6 місяців після початку за наявності ознак активності захворювання можна зробити до двох ін’єкцій на око з інтервалом щонайменше 4 тижні.
• Попередньо наповнений шприц 40 мг/мл необхідно використовувати з педіатричним дозувальним пристроєм PICLEO. Голку вводять на відстані від 1,0 до 2,0 мм від лімба, спрямовуючи її до зорового нерва.

Eylea 114,3 мг/мл (8 мг = 0,07 мл на ін’єкцію)

• Волога ВМД і ДМН: одна ін’єкція на місяць протягом трьох послідовних доз. Потім інтервали можна збільшити до кожних 4 місяців і далі до 6 місяців (наприклад, за схемою treat-and-extend) залежно від зорових і анатомічних результатів. Щомісячні дози 8 мг в основних дослідженнях не вивчалися понад три; обмежені дані підтримують застосування понад трьох доз у деяких пацієнтів.
• Оклюзія вен сітківки: одна ін’єкція на місяць протягом трьох послідовних доз; потім інтервали збільшують залежно від результатів.
• Перехід з Eylea 40 мг/мл або іншого анти-VEGF препарату: за стабільних результатів попередній інтервал можна зберегти або збільшити після першої ін’єкції 8 мг; за неоптимальних результатів введення 8 мг можна почати з щомісячних ін’єкцій до трьох доз, перш ніж коригувати інтервали.
• Для дози 8 мг потрібен препарат 114,3 мг/мл; її не можна ввести за допомогою препарату 40 мг/мл. Інтервал між двома ін’єкціями не має бути коротшим за один місяць, а лікування припиняють, якщо пацієнт не отримує користі.

Zaltrap (внутрішньовенно)

• Доза: 4 мг/кг маси тіла у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години з подальшим проведенням схеми FOLFIRI. Це один цикл лікування.
• FOLFIRI: іринотекан 180 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 90 хвилин і фолінова кислота (dl-рацемат) 400 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 2 годин одночасно в 1-й день через Y-подібний конектор, потім 5-фторурацил (5-ФУ) 400 мг/м² болюсно внутрішньовенно, далі 5-ФУ 2 400 мг/м² у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії протягом 46 годин.
• Схема: цикл повторюють кожні 2 тижні до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Корекція дози

• Eylea: лікування призупиняють у ситуаціях, перелічених у розділі «Особливі застереження», а інтервал скорочують при погіршенні результатів.
• Zaltrap, остаточне скасування при тяжкій кровотечі, перфорації шлунково-кишкового тракту, утворенні нориці, артеріальній гіпертензії, що не піддається лікуванню, гіпертонічній кризі або гіпертензивній енцефалопатії, серцевій недостатності та зниженні фракції викиду, артеріальних тромбоемболічних подіях, венозних тромбоемболічних подіях 4 ступеня (включно з тромбоемболією легеневої артерії), нефротичному синдромі або тромботичній мікроангіопатії, тяжких реакціях гіперчутливості, порушенні загоєння ран, що потребує медичного втручання, та PRES. Zaltrap призупиняють щонайменше за 4 тижні до планового хірургічного втручання.
• Нейтропенія або тромбоцитопенія: введення Zaltrap/FOLFIRI відкладають, доки кількість нейтрофілів не сягне 1,5 × 10⁹/л або більше, а тромбоцитів — 75 × 10⁹/л або більше. Після фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису дозу іринотекану в наступних циклах знижують на 15–20 %; при повторенні також знижують на 20 % дози болюсу та інфузії 5-ФУ; при повторенні після обох зниження можна розглянути зменшення дози Zaltrap до 2 мг/кг. Можна розглянути Г-КСФ.
• Гіперчутливість: при реакціях легкого та помірного ступеня (припливи, висип, кропив’янка, свербіж) інфузію призупиняють до вирішення реакції, за потреби призначаючи кортикостероїди та/або антигістамінні препарати, а в наступних циклах можна розглянути премедикацію. При тяжких реакціях (бронхоспазм, задишка, ангіоневротичний набряк, анафілаксія) Zaltrap/FOLFIRI скасовують і проводять відповідне лікування.
• Артеріальна гіпертензія та протеїнурія: Zaltrap призупиняють до контролю артеріальної гіпертензії; якщо значна або тяжка гіпертензія відновлюється попри оптимальне лікування, препарат призупиняють до контролю та знижують дозу до 2 мг/кг. При протеїнурії 2 г/24 години або більше препарат призупиняють і відновлюють, коли вона стає нижчою за 2 г/24 години; при повторенні його знову призупиняють і знижують дозу до 2 мг/кг.
• Компоненти FOLFIRI: при тяжкому стоматиті або синдромі долонно-підошовної еритродизестезії дози болюсу та інфузії 5-ФУ знижують на 20 %. При тяжкій діареї іринотекан знижують на 15–20 %, а при повторенні — дози 5-ФУ ще на 20 %; якщо вона зберігається попри обидва зниження, FOLFIRI скасовують. За потреби застосовують протидіарейні препарати та регідратацію. Щодо інших видів токсичності див. SmPC іринотекану, 5-ФУ та фолінової кислоти.

Особливі групи пацієнтів

• Eylea, печінкова та ниркова недостатність: спеціальних досліджень не проводили; наявні дані не вказують на необхідність корекції дози.
• Eylea, літні пацієнти: особливих вказівок немає; досвід у пацієнтів віком понад 75 років із ДМН обмежений.
• Eylea, діти: безпека та ефективність у віці до 18 років не встановлені для показань, окрім ретинопатії недоношених. Значущого застосування в педіатрії при вологій ВМД, оклюзії вен сітківки, ДМН або міопічній ХНВ немає.
• Zaltrap, літні пацієнти: корекція дози не потрібна (28,2 % пацієнтів в основному дослідженні були віком від 65 років до менш ніж 75 років, і 5,4 % — 75 років і старші).
• Zaltrap, печінкова недостатність: формальних досліджень не проводили; клінічні дані дозволяють припустити, що при легкій або помірній недостатності зміни не потрібні, а даних при тяжкій недостатності немає.
• Zaltrap, ниркова недостатність: формальних досліджень не проводили; початкова доза при легкій або помірній недостатності не змінюється; дані при тяжкій недостатності вкрай обмежені, тому таких пацієнтів лікують з обережністю.
• Zaltrap, діти: значущого застосування в педіатричній популяції при метастатичному колоректальному раку немає.

Спосіб введення

• Eylea: інтравітреальні ін’єкції виконують в асептичних умовах, за адекватної анестезії та з використанням місцевого антисептика широкого спектра дії (наприклад, повідон-йоду на периокулярну шкіру, повіку та поверхню ока); рекомендуються хірургічна обробка рук, стерильні рукавички, стерильна серветка й стерильний повікорозширювач. Голку вводять на 3,5–4,0 мм позаду лімба в порожнину склоподібного тіла, уникаючи горизонтального меридіана та спрямовуючи до центру очного яблука, а для кожної наступної ін’єкції використовують інше місце на склері. Об’єм становить 0,05 мл (2 мг) або 0,07 мл (8 мг).
• Поводження зі шприцем і флаконом: попередньо наповнений шприц і флакон 40 мг/мл містять більше, ніж потрібна доза, тому надлишок об’єму необхідно видалити перед ін’єкцією. Кожен флакон або попередньо наповнений шприц використовують лише для одного ока; набір кількох доз з однієї упаковки підвищує ризик контамінації та інфекції.
• Після ін’єкції: внутрішньоочний тиск перевіряють одразу (перфузія диска зорового нерва або тонометрія), за потреби має бути доступний стерильний набір для парацентезу. Пацієнтів просять без зволікання повідомляти про біль в оці, почервоніння, світлочутливість або нечіткість зору.
• Zaltrap: лише у вигляді інфузії протягом 1 години, яку готує медичний працівник. Оскільки концентрат гіперосмолярний (1 000 мОсмоль/кг), нерозведений Zaltrap за жодних обставин не можна вводити струминно або болюсно внутрішньовенно. Концентрат розводять у 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози до 0,6–8 мг/мл у пакетах з ПВХ (із DEHP) або поліолефіну й вводять через інфузійну систему з поліефірсульфоновим фільтром 0,2 мкм; полівініліденфторидні або нейлонові фільтри використовувати не можна. Кожен флакон призначений для одноразового застосування.

Eylea: реакції, пов’язані з ін’єкцією

Інтравітреальні ін’єкції, зокрема з Eylea, супроводжувалися ендофтальмітом, внутрішньоочним запаленням, регматогенним відшаруванням сітківки, розривом сітківки та ятрогенною травматичною катарактою. Завжди слід дотримуватися асептичної техніки, а за пацієнтами необхідно спостерігати протягом тижня після ін’єкції, щоб інфекцію можна було лікувати на ранній стадії. Дорослих пацієнтів необхідно проінструктувати негайно повідомляти про симптоми. У недоношених дітей медичні працівники стежать за ознаками ендофтальміту (почервоніння або подразнення ока, виділення, набряк повіки, світлочутливість), а батьків і осіб, які доглядають за дитиною, просять повідомляти про них без зволікання.

Eylea: підвищення очного тиску

Внутрішньоочний тиск може підвищуватися протягом 60 хвилин після ін’єкції. Як тиск, так і перфузію диска зорового нерва контролюють і коригують. Особлива обережність потрібна при погано контрольованій глаукомі: Eylea не вводять, поки внутрішньоочний тиск становить 30 мм рт. ст. або більше. У недоношених дітей необхідно використовувати пристрій PICLEO, щоб уникнути об’єму, що перевищує дозу, який міг би підвищити тиск в оці.

Eylea: імунна відповідь і системні ефекти

Як терапевтичний білок, афліберцепт може викликати імунну відповідь. Пацієнтам слід повідомляти про біль, світлочутливість або почервоніння, які можуть відображати гіперчутливість. Позаочні кровотечі та артеріальні тромбоемболічні події описані після інтравітреального введення інгібіторів VEGF, і зв’язок з пригніченням VEGF теоретично можливий. Дані обмежені в пацієнтів, які перенесли інсульт, транзиторну ішемічну атаку або інфаркт міокарда протягом попередніх 6 місяців, і таких пацієнтів лікують з обережністю.

Eylea: коли лікування призупиняють

Лікування призупиняють при регматогенному відшаруванні сітківки або макулярних розривах 3 або 4 стадії; розриві сітківки (до його адекватного усунення); зниженні максимально корегованої гостроти зору на 30 літер і більше порівняно з останньою оцінкою; субретинальному крововиливі, що охоплює центр фовеа або становить 50 % і більше від осередку; а також при внутрішньоочній операції, проведеній або запланованій у попередні чи наступні 28 днів. Для препарату 40 мг/мл лікування після зниження гостроти зору або крововиливу, що охоплює фовеа, не відновлюють до наступного запланованого сеансу лікування.

Eylea: інші запобіжні заходи

• Обидва ока: одночасне лікування обох очей систематично не вивчалося й може підвищити системну експозицію та ризик системних небажаних явищ.
• Розрив пігментного епітелію сітківки: фактори ризику при вологій ВМД включають значне або високе відшарування пігментного епітелію сітківки; при початку лікування в таких пацієнтів потрібна обережність.
• Обмежений досвід: цукровий діабет 1 типу з ДМН, HbA1c вище 12 %, проліферативна діабетична ретинопатія, активна системна інфекція, супутні захворювання очей, такі як відшарування сітківки або макулярний розрив, та пацієнти з діабетом і неконтрольованою артеріальною гіпертензією. При міопічній ХНВ немає досвіду в пацієнтів неазійського походження, у пацієнтів, раніше лікованих з приводу міопічної ХНВ, або при екстрафовеальних осередках. При оклюзії вен сітківки лікування не рекомендується за клінічних ознак незворотної ішемічної втрати зорової функції.
• Недоношені діти: застереження для дорослих стосуються й ретинопатії недоношених; довгострокова безпека не встановлена.

Zaltrap: основні попередження

• Кровотеча: повідомлялося про тяжкі, іноді смертельні кровотечі. За пацієнтами спостерігають щодо шлунково-кишкових та інших кровотеч, а Zaltrap не призначають пацієнтам з тяжкою кровотечею. Загальний аналіз крові з тромбоцитами перевіряють на початку, перед кожним циклом і за потреби.
• Перфорація шлунково-кишкового тракту та нориця: виникали перфорації (зокрема з летальним наслідком) і нориці в шлунково-кишковому тракті та інших місцях. Zaltrap скасовують у разі розвитку будь-якого з цих станів.
• Артеріальна гіпертензія: наявна гіпертензія має бути адекватно контрольована до початку лікування, а терапію не слід починати, якщо її не вдається контролювати. Артеріальний тиск перевіряють кожні два тижні, зокрема перед кожним введенням. Zaltrap остаточно скасовують, якщо гіпертензію не вдається контролювати, а також при гіпертонічній кризі або гіпертензивній енцефалопатії. Пацієнтів із серцевою недостатністю III або IV класу за NYHA лікувати не слід, а при клінічно значущих серцево-судинних захворюваннях потрібна обережність.
• Аневризми та розшарування артерій: інгібітори шляху VEGF можуть сприяти їх розвитку; перед початком лікування ризик оцінюють у пацієнтів з гіпертензією або аневризмою в анамнезі.
• Серцева недостатність: повідомлялося про серцеву недостатність і зниження фракції викиду. Функцію лівого шлуночка слід оцінювати на початку й періодично, а Zaltrap скасовувати в разі розвитку будь-якого з цих станів.
• Тромбоемболічні події: артеріальні події (транзиторна ішемічна атака, інсульт, стенокардія, внутрішньосерцевий тромб, інфаркт міокарда, артеріальна емболія, ішемічний коліт) призводять до скасування. Венозна тромбоемболія, включно з тромбозом глибоких вен і тромбоемболією легеневої артерії, також виникає: події, що загрожують життю (4 ступеня), призводять до скасування, а тромбоз глибоких вен 3 ступеня лікують антикоагулянтами та продовжують Zaltrap, якщо він не виникає знову попри антикоагуляцію.
• Протеїнурія: повідомлялося про тяжку протеїнурію, нефротичний синдром і тромботичну мікроангіопатію. Сечу перевіряють за допомогою тест-смужки або співвідношення білок/креатинін у сечі перед кожним введенням, а 24-годинний збір сечі проводять, якщо тест-смужка показує 2+ або більше чи співвідношення підвищене. Zaltrap призупиняють при 2 г/24 години або більше та скасовують при нефротичному синдромі або тромботичній мікроангіопатії.
• Нейтропенія та інфекція: нейтропенічні ускладнення (фебрильна нейтропенія, нейтропенічна інфекція) частіше виникають при Zaltrap/FOLFIRI. Загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою перевіряють перед кожним циклом, а в пацієнтів із підвищеним ризиком можна розглянути Г-КСФ.
• Діарея та зневоднення: тяжка діарея виникає частіше; дози FOLFIRI коригують, за потреби призначають протидіарейні препарати та регідратацію.
• Гіперчутливість: в основному дослідженні повідомлялося про тяжкі реакції. При лікуванні пацієнтів із попередньою реакцією потрібна обережність, оскільки в деяких пацієнтів реакції відновлювалися попри профілактику кортикостероїдами.
• Загоєння ран і хірургічні втручання: афліберцепт може порушувати загоєння ран. Його призупиняють щонайменше за 4 тижні до планового хірургічного втручання, не починають протягом щонайменше 4 тижнів після великої операції та до повного загоєння рани й скасовують, якщо загоєння рани потребує медичного втручання. Після невеликих процедур, таких як встановлення порту, біопсія або видалення зуба, його можна почати чи відновити після загоєння рани.
• Остеонекроз щелепи: описаний у онкологічних пацієнтів, у кількох із яких раніше застосовували внутрішньовенні бісфосфонати. При одночасному або послідовному застосуванні обох потрібна обережність. Перед початком лікування слід розглянути стоматологічний огляд і профілактичну стоматологічну допомогу, а інвазивних стоматологічних процедур за можливості слід уникати в пацієнтів, які отримують або раніше отримували внутрішньовенні бісфосфонати.
• PRES: може проявлятися зміною психічного стану, судомами, нудотою, блюванням, головним болем або порушенням зору; діагноз підтверджує МРТ, і Zaltrap скасовують.
• Літні пацієнти та загальний стан: у пацієнтів віком 65 років і старших частіше відзначалися діарея, запаморочення, астенія, зниження маси тіла та зневоднення, і вони потребують ретельного спостереження. Пацієнти з функціональним статусом за ECOG 2 або вище чи зі значущими супутніми захворюваннями можуть мати вищий ризик несприятливого результату, і за ними слід спостерігати для виявлення раннього погіршення. Дані при тяжкій нирковій недостатності вкрай обмежені.
• За жодних обставин не в око: Zaltrap гіперосмотичний і не призначений для введення в око. Його не можна вводити у вигляді інтравітреальної ін’єкції.
• Простежуваність: як для Eylea, так і для Zaltrap необхідно реєструвати назву препарату та номер серії.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Eylea 40 мг/мл: жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування й щонайменше протягом 3 місяців після останньої інтравітреальної ін’єкції. Даних про застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах показали ембріофетальну токсичність; хоча системна експозиція після ін’єкції в око дуже мала, Eylea не слід застосовувати під час вагітності, якщо очікувана користь не перевищує ризик для плода. Афліберцепт може в малих кількостях проникати у грудне молоко, тому як запобіжний захід годування груддю не рекомендується. Дослідження на тваринах за високої системної експозиції показали порушення чоловічої та жіночої фертильності; після ін’єкції в око таких ефектів не очікується.
• Eylea 114,3 мг/мл: діють ті самі запобіжні заходи, з ефективною контрацепцією щонайменше протягом 4 місяців після останньої ін’єкції.
• Zaltrap: ефективна контрацепція під час лікування та протягом 3 місяців після останньої дози. Оскільки ангіогенез має вирішальне значення для розвитку плода, афліберцепт може завдати шкоди вагітності й застосовується лише в тому разі, якщо потенційна користь виправдовує ризик. Невідомо, чи проникає він у грудне молоко, тому годування груддю або терапію необхідно припинити, зважуючи користь кожного з них. Чоловіча та жіноча фертильність, імовірно, порушується під час лікування, виходячи з досліджень на мавпах, у яких ефекти були повністю оборотними протягом 8–18 тижнів після останньої ін’єкції.

Допоміжні речовини та керування транспортом

• Допоміжні речовини: Eylea містить полісорбат 20 (0,3 мг/мл), який може спричиняти алергічні реакції, і менше 1 ммоль натрію на дозу. Zaltrap містить до 22 мг натрію на флакон, що становить 1,1 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію для дорослого.
• Керування транспортом після Eylea: тимчасові порушення зору після ін’єкції або огляду очей можуть впливати на керування транспортом і роботу з механізмами. Пацієнтам не слід керувати автомобілем чи працювати з механізмами, поки зір не відновиться в достатній мірі.
• Керування транспортом при застосуванні Zaltrap: вплив відсутній або незначний, але пацієнтам із симптомами, що впливають на зір, концентрацію уваги чи швидкість реакції, не слід керувати автомобілем чи працювати з механізмами.

• Eylea 40 мг/мл: зберігати в холодильнику (2–8 °C). Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Невідкритий блістер (попередньо наповнений шприц) або невідкритий флакон можна зберігати поза холодильником за температури нижче 25 °C до 24 годин перед використанням. Після відкриття блістера або флакона працювати в асептичних умовах.
• Eylea 114,3 мг/мл: зберігати в холодильнику (2–8 °C). Не заморожувати. Флакон зберігати у зовнішній картонній упаковці, а попередньо наповнений шприц — у блістері та зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Перед використанням невідкритий флакон або блістер можна зберігати поза холодильником за температури нижче 25 °C до 24 годин.
• Zaltrap: зберігати в холодильнику (2–8 °C) в оригінальній упаковці для захисту від світла. Про зберігання після розведення див. «Термін придатності».

Усі три лікарські форми належать до препаратів холодового ланцюга, і їх слід транспортувати та зберігати за 2–8 °C до моменту, безпосередньо перед використанням.

• Eylea 40 мг/мл (попередньо наповнений шприц і флакон): 2 роки.
• Eylea 114,3 мг/мл: 3 роки.
• Zaltrap, невідкритий флакон: 3 роки.
• Zaltrap, після розведення в інфузійному пакеті: хімічну та фізичну стабільність у процесі використання показано протягом 24 годин за 2–8 °C і протягом 8 годин за 25 °C. З мікробіологічної точки зору розчин слід використовувати негайно; в іншому разі відповідальність за терміни зберігання несе користувач, і вони, як правило, не повинні перевищувати 24 годин за 2–8 °C, якщо тільки розведення не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Лише за рецептом (Rx). Eylea і Zaltrap обидва підлягають обмеженому відпуску за рецептом лікаря (Додаток II B). Eylea та його біосиміляри вводяться у вигляді інтравітреальних ін’єкцій кваліфікованим лікарем, який має досвід їх введення, тому вони постачаються до лікарні або клініки, де їх вводять, з доставкою за холодовим ланцюгом за 2–8 °C. Zaltrap вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії, яку готує медичний працівник під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів, тому він також постачається до лікарні або клініки, де його вводять, з доставкою за холодовим ланцюгом.