Aflibercept

Aflibercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym zbudowanym z fragmentów wiążących VEGF z domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów VEGF 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1 i wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) K1. Tę substancję czynną zawierają dwa różne rodzaje produktów. Eylea i jej leki biopodobne działają miejscowo w oku po wstrzyknięciu do ciała szklistego, natomiast Zaltrap działa w całym organizmie po wlewie dożylnym i ogranicza powstawanie nowych naczyń krwionośnych zaopatrujących nowotwory.

Mechanizm działania

• Receptor pułapkowy: aflibercept wiąże VEGF-A i łożyskowy czynnik wzrostu (PlGF) z większym powinowactwem niż ich naturalne receptory, VEGFR-1 i VEGFR-2, przez co te ligandy nie mogą wiązać się z receptorami ani ich aktywować. SmPC Zaltrap dodaje VEGF-B do ligandów, które wiąże.
• Siła wiązania: stałe dysocjacji wynoszą 0,5 pM dla VEGF-A165, 0,36 pM dla VEGF-A121, 1,92 pM dla VEGF-B i 39 pM dla PlGF-2. Powstały kompleks jest stabilny i nie wykazuje wykrywalnej aktywności biologicznej.
• W oku: nadmierna aktywność VEGF-A powoduje nieprawidłowy wzrost nowych naczyń i przesiąkanie. W wysiękowym AMD przesiąkanie z neowaskularyzacji naczyniówkowej pogrubia siatkówkę i powoduje obrzęk lub krwawienie, a ostrość wzroku się pogarsza. Po rozpoczęciu stosowania Eylea grubość centralnej części siatkówki zmniejszyła się wkrótce potem, a średni rozmiar zmiany neowaskularnej uległ zmniejszeniu.
• W nowotworach: blokując aktywację receptorów i proliferację komórek śródbłonka, aflibercept hamuje wzrost nowych naczyń, które dostarczają nowotworom tlen i składniki odżywcze. PlGF jest też powiązany z nieprawidłowym wzrostem nowych naczyń i z rekrutacją komórek zapalnych do nowotworów.

Farmakokinetyka

• Eylea 40 mg/ml (2 mg do ciała szklistego): aflibercept jest powoli wchłaniany z oka i pojawia się we krwi głównie jako nieaktywny, stabilny kompleks z VEGF; tylko wolny aflibercept może wiązać VEGF. Średnie stężenie maksymalne wolnego afliberceptu w osoczu wynosiło około 0,02 µg/ml (zakres 0–0,054) po 1–3 dniach od wstrzyknięcia 2 mg w wysiękowym AMD, a po dwóch tygodniach było niewykrywalne u prawie wszystkich pacjentów. W niedrożności żył siatkówki, cukrzycowym obrzęku plamki i neowaskularyzacji naczyniówkowej w krótkowzroczności średnie stężenia maksymalne wynosiły 0,03–0,05 µg/ml. Przy wstrzyknięciach co 4 tygodnie nie dochodzi do kumulacji. Te stężenia są 50 do 500 razy niższe niż potrzebne do zmniejszenia o połowę układowej aktywności VEGF u zwierząt, dlatego działania ogólnoustrojowe, takie jak zmiany ciśnienia tętniczego, są mało prawdopodobne.
• Eylea 114,3 mg/ml (8 mg): średnie stężenie maksymalne wolnego afliberceptu wynosiło 0,25 mg/l (odchylenie standardowe 0,21) i zostało osiągnięte po medianie 1 dnia w wysiękowym AMD i cukrzycowym obrzęku plamki łącznie. Kumulacja po trzech comiesięcznych dawkach była minimalna, a później nie występowała. Mediana czasu do ostatniego mierzalnego stężenia wynosiła 3 tygodnie.
• Eliminacja Eylea: aflibercept jest białkiem, dlatego nie przeprowadzono badań metabolizmu. Wolny i związany aflibercept są usuwane przez wiązanie z VEGF oraz przez rozkład proteolityczny. Zaburzenia czynności nerek nie zmieniały stężeń w osoczu po wstrzyknięciu do oka (40 mg/ml, u 40% pacjentów w jednym badaniu) ani ekspozycji ogólnoustrojowej (8 mg); ograniczone dane w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby nie wykazały wpływu na ekspozycję (8 mg).
• Wcześniaki (retinopatia wcześniaków): po 0,4 mg na oko stężenia wolnego i związanego afliberceptu były wyższe niż u dorosłych leczonych dawką 2 mg, ale niższe niż po 1 mg/kg dożylnie u dorosłych. Wolny aflibercept zmniejszył się do około 0,13 µg/ml w 4. tygodniu i do wartości bliskiej granicy oznaczalności lub poniżej niej w ciągu około 8 tygodni, bez związku między stężeniami we krwi a działaniami takimi jak zmiana ciśnienia tętniczego.
• Zaltrap (4 mg/kg dożylnie co 2 tygodnie): wolny aflibercept zbliża się do stanu stacjonarnego w drugim cyklu, praktycznie bez kumulacji (współczynnik 1,2). Objętość dystrybucji wolnego afliberceptu w stanie stacjonarnym wynosi około 8 l. Wolny aflibercept jest usuwany głównie przez wiązanie z VEGF, szybciej i nieliniowo poniżej 2 mg/kg; powyżej 2 mg/kg klirens wynosi około 1,0 l/dobę, a końcowy okres półtrwania około 6 dni. Eliminacja przez nerki powinna być minimalna.
• Zaltrap, szczególne grupy pacjentów: klirens był o 15,5% wyższy, a objętość dystrybucji o 20,6% wyższa u mężczyzn, co równoważy dawkowanie zależne od masy ciała; ekspozycja była o 29% wyższa przy masie ciała 100 kg lub większej. Wiek i rasa nie miały wpływu, a łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby lub nerek nie zmieniały klirensu; dane w ciężkich zaburzeniach są bardzo ograniczone lub nie istnieją.

Eylea i Zaltrap są różnymi produktami o odrębnych wskazaniach. Wszystkie zastosowania dotyczą dorosłych, z wyjątkiem retinopatii wcześniaków.

Eylea 40 mg/ml (dawka 2 mg)

• Neowaskularne (wysiękowe) zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD).
• Zaburzenia widzenia spowodowane obrzękiem plamki wtórnym do niedrożności żył siatkówki (niedrożność gałęzi żyły środkowej siatkówki lub niedrożność żyły środkowej siatkówki).
• Zaburzenia widzenia spowodowane cukrzycowym obrzękiem plamki (DME).
• Zaburzenia widzenia spowodowane neowaskularyzacją naczyniówkową w krótkowzroczności (mCNV).
• Retinopatia wcześniaków (ROP) u wcześniaków, z chorobą w strefie I (stadium 1+, 2+, 3 lub 3+), strefie II (stadium 2+ lub 3+) lub agresywną tylną ROP (AP-ROP). Dotyczy to ampułko-strzykawki 40 mg/ml stosowanej z pediatrycznym urządzeniem dozującym PICLEO.

Eylea 114,3 mg/ml (dawka 8 mg)

• Neowaskularne (wysiękowe) AMD (nAMD).
• Zaburzenia widzenia spowodowane cukrzycowym obrzękiem plamki (DME).
• Zaburzenia widzenia spowodowane obrzękiem plamki wtórnym do niedrożności żył siatkówki (niedrożność gałęzi żyły, żyły środkowej i półsiatkówkowa).

Zaltrap (dożylnie)

• Rak jelita grubego z przerzutami (mCRC) oporny na schemat zawierający oksaliplatynę lub postępujący po nim, u dorosłych, w skojarzeniu z chemioterapią irynotekanem/5-fluorouracylem/kwasem folinowym (FOLFIRI).

Leki biopodobne Eylea również zawierają aflibercept; wskazania i postacie każdego leku biopodobnego są podane w jego własnym SmPC.

• Eylea 40 mg/ml: nadwrażliwość na aflibercept lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; czynne lub podejrzewane zakażenie oka lub okolic oka; czynny ciężki stan zapalny wewnątrz gałki ocznej.
• Eylea 114,3 mg/ml: nadwrażliwość na aflibercept lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; zakażenie oka lub okolic oka; czynny ciężki stan zapalny wewnątrz gałki ocznej.
• Zaltrap: nadwrażliwość na aflibercept lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; stosowanie okulistyczne lub do ciała szklistego, ze względu na jego właściwości hiperosmotyczne. Obowiązują również przeciwwskazania dotyczące składników FOLFIRI (irynotekanu, 5-fluorouracylu i kwasu folinowego); patrz ich SmPC.

Wstrzyknięcia Eylea do oka powodują głównie miejscowe reakcje oczne. Zaltrap, podawany we wlewie z FOLFIRI, oprócz działań niepożądanych chemioterapii powoduje krwawienia, wpływ na ciśnienie tętnicze, nerki, morfologię krwi i jelita, typowe dla blokady VEGF. Poniższe częstości dotyczą poszczególnych produktów i nie należy ich łączyć.

Eylea 40 mg/ml i leki biopodobne

Populacja do oceny bezpieczeństwa obejmowała 3102 pacjentów w ośmiu badaniach III fazy (2501 przyjmujących 2 mg). Najczęstsze reakcje (5% lub więcej) to krwotok do spojówki (25%), krwotok do siatkówki (11%), zmniejszenie ostrości wzroku (11%), ból oka (10%), zaćma (8%), zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe (8%), odłączenie ciała szklistego (7%) i męty w ciele szklistym (7%). Ciężkie reakcje oczne związane z zabiegiem wstrzyknięcia wystąpiły w mniej niż 1 na 1900 wstrzyknięć i obejmowały ślepotę, zapalenie wnętrza gałki ocznej, odwarstwienie siatkówki, zaćmę pourazową, zaćmę, krwotok do ciała szklistego, odłączenie ciała szklistego i zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe.

Bardzo częste (≥1/10): zmniejszenie ostrości wzroku, krwotok do siatkówki, krwotok do spojówki, ból oka.

Częste (≥1/100 do <1/10): rozdarcie nabłonka barwnikowego siatkówki (badania w wysiękowym AMD), odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, zwyrodnienie siatkówki, krwotok do ciała szklistego, zaćma (w tym korowa, jądrowa i podtorebkowa), nadżerka rogówki, otarcie rogówki, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, niewyraźne widzenie, męty w ciele szklistym, odłączenie ciała szklistego, ból w miejscu wstrzyknięcia, uczucie ciała obcego w oku, zwiększone łzawienie, obrzęk powieki, krwawienie w miejscu wstrzyknięcia, punkcikowate zapalenie rogówki, przekrwienie spojówek, przekrwienie oka.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): nadwrażliwość (wysypka, świąd, pokrzywka oraz pojedyncze ciężkie reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne po wprowadzeniu do obrotu), zapalenie wnętrza gałki ocznej, odwarstwienie siatkówki, rozerwanie siatkówki, zapalenie tęczówki, zapalenie błony naczyniowej, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zmętnienia soczewki, ubytek nabłonka rogówki, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, nieprawidłowe odczucia w oku, podrażnienie powieki, rozproszenie światła w komorze przedniej, obrzęk rogówki.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): ślepota, zaćma pourazowa, zapalenie ciała szklistego, ropień w komorze przedniej oka.

Częstość nieznana: zapalenie twardówki (po wprowadzeniu do obrotu).

Krwotok do spojówki występował częściej u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe były rzadkie, bez istotnej różnicy w porównaniu z grupami porównawczymi. W badaniu retinopatii wcześniaków (75 niemowląt otrzymujących 0,4 mg) reakcje zgłaszane u więcej niż jednego niemowlęcia to odwarstwienie siatkówki, krwotok do siatkówki, krwotok do spojówki, krwawienie w miejscu wstrzyknięcia, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe i obrzęk powieki; reakcje znane u dorosłych uważa się za mające zastosowanie, a długoterminowe bezpieczeństwo u wcześniaków nie zostało ustalone.

Eylea 114,3 mg/ml (8 mg)

Populacja do oceny bezpieczeństwa obejmowała 1808 pacjentów leczonych dawką 8 mg przez okres do 96 tygodni w czterech badaniach; profil był podobny do profilu w grupie 40 mg/ml (857 pacjentów) oraz w wysiękowym AMD, cukrzycowym obrzęku plamki i niedrożności żył siatkówki. Najczęstsze reakcje to zaćma (7,1%), zmniejszenie ostrości wzroku (4,3%), krwotok do spojówki (4,0%), zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe (3,8%), odłączenie ciała szklistego (3,5%), męty w ciele szklistym (3,2%) i krwotok do siatkówki (2,8%). Reakcje ciężkie to zaćma (7,1%), zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe (3,8%), krwotok do siatkówki (2,8%), krwotok do ciała szklistego (1,1%), zaćma podtorebkowa (0,6%), rozerwanie siatkówki (0,5%), zaćma jądrowa (0,4%) i odwarstwienie siatkówki (0,4%).

Częste (≥1/100 do <1/10): nadwrażliwość (wysypka, świąd, pokrzywka), zaćma, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, męty w ciele szklistym, odłączenie ciała szklistego, krwotok do ciała szklistego, krwotok do siatkówki, zmniejszenie ostrości wzroku, ból oka, krwotok do spojówki, punkcikowate zapalenie rogówki, otarcie rogówki.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): odwarstwienie siatkówki, rozerwanie siatkówki, rozdarcie nabłonka barwnikowego siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, zapalenie błony naczyniowej, zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zapalenie ciała szklistego, zaćma korowa, jądrowa i podtorebkowa, nadżerka rogówki, niewyraźne widzenie, ból w miejscu wstrzyknięcia, uczucie ciała obcego w oku, zwiększone łzawienie, krwawienie w miejscu wstrzyknięcia, przekrwienie spojówek, zmętnienia soczewki, obrzęk powieki, przekrwienie oka, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, zwyrodnienie siatkówki, obrzęk rogówki.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): ślepota, zapalenie wnętrza gałki ocznej, podrażnienie powieki.

Częstość nieznana: zapalenie twardówki (po wprowadzeniu do obrotu).

Reakcje znane w przypadku produktu 40 mg/ml są również spodziewane przy dawce 8 mg, w tym nieprawidłowe odczucia w oku, ubytek nabłonka rogówki, zaćma pourazowa, ropień w komorze przedniej oka oraz ciężkie reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne.

Zaltrap

Bezpieczeństwo stosowania Zaltrap z FOLFIRI oceniano u 1216 pacjentów z uprzednio leczonym rakiem jelita grubego z przerzutami (611 otrzymujących Zaltrap 4 mg/kg co dwa tygodnie, 605 otrzymujących placebo/FOLFIRI), przy medianie 9 cykli. Najczęstsze reakcje (20% lub więcej i co najmniej o 2% więcej niż po placebo/FOLFIRI) to leukopenia, biegunka, neutropenia, białkomocz, zwiększona aktywność AspAT, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, małopłytkowość, zwiększona aktywność AlAT, nadciśnienie tętnicze, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu, krwawienie z nosa, ból brzucha, dysfonia, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy i ból głowy. Najczęstsze reakcje stopnia 3–4 (5% lub więcej) to neutropenia, biegunka, nadciśnienie tętnicze, leukopenia, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, białkomocz i astenia. Poniższe częstości dotyczą reakcji wszystkich stopni.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie; leukopenia, neutropenia, małopłytkowość; zmniejszenie apetytu, zmniejszenie masy ciała; ból głowy; nadciśnienie tętnicze, krwotok; duszność, krwawienie z nosa, dysfonia; biegunka, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, ból w górnej części brzucha; zwiększona aktywność AspAT i AlAT; zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej; białkomocz, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy; stany asteniczne.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie z neutropenią lub posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie nosogardła; gorączka neutropeniczna; nadwrażliwość; odwodnienie; tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa; ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa; krwotok z odbytnicy, przetoka, aftowe zapalenie jamy ustnej, żylaki odbytu, ból odbytu, ból zęba; przebarwienia skóry.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): niewydolność serca; zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES); perforacja przewodu pokarmowego; zaburzenia gojenia się ran; martwica kości szczęki; zespół nerczycowy; mikroangiopatia zakrzepowa.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zmniejszona frakcja wyrzutowa.

Częstość nieznana: tętniaki i rozwarstwienia tętnic.

Krwawienie dowolnego stopnia wystąpiło u 37,8% pacjentów otrzymujących Zaltrap/FOLFIRI wobec 19,0% otrzymujących placebo/FOLFIRI; łagodne krwawienie z nosa było najczęstszą postacią (27,7%), a krwotok stopnia 3–4 zgłoszono u 2,9% wobec 1,7%. Perforację przewodu pokarmowego (dowolnego stopnia) zgłoszono u 0,8% pacjentów leczonych Zaltrap wobec 0,3% otrzymujących placebo w trzech badaniach III fazy, wystąpiły też przypadki zakończone zgonem. Reakcje prowadzące do trwałego przerwania leczenia u 1% pacjentów lub więcej to zaburzenia naczyniowe (3,8%, w tym nadciśnienie tętnicze 2,3%), zakażenia (3,4%), biegunka (2,3%), zmęczenie (2,1%), astenia (1,6%), białkomocz (1,5%), zapalenie jamy ustnej (1,1%), neutropenia (1,1%), zatorowość płucna (1,1%) i odwodnienie (1%).

• Eylea: nie przeprowadzono badań interakcji. Terapia fotodynamiczna werteporfiną w skojarzeniu z Eylea nie była badana, więc jej profil bezpieczeństwa nie został ustalony. Brak danych lub dane są ograniczone dotyczące jednoczesnego stosowania Eylea z innymi lekami anty-VEGF, podawanymi do oka lub ogólnoustrojowo.
• Zaltrap: populacyjna analiza farmakokinetyczna i porównanie między badaniami nie wykazały interakcji farmakokinetycznej między afliberceptem a schematem FOLFIRI. Interakcje irynotekanu, 5-fluorouracylu i kwasu folinowego są opisane w ich własnych SmPC.
• Żywność: dla żadnego z tych produktów nie opisano interakcji z żywnością.

Eylea jest przeznaczona wyłącznie do wstrzyknięć do ciała szklistego i musi być podawana przez wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w wykonywaniu wstrzyknięć do ciała szklistego. Zaltrap podaje się wyłącznie we wlewie dożylnym, pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Te dwa produkty nigdy nie są wymienne, a Zaltrap nigdy nie może być wstrzykiwany do oka.

Eylea 40 mg/ml: dorośli (2 mg = 0,05 ml na wstrzyknięcie)

• Wysiękowe AMD: jedno wstrzyknięcie na miesiąc przez trzy kolejne dawki, następnie jedno wstrzyknięcie co dwa miesiące. Na podstawie oceny lekarza dotyczącej wyników widzenia i wyników anatomicznych odstęp może pozostać dwumiesięczny lub zostać wydłużony schematem treat-and-extend (wydłużenia o 2 lub 4 tygodnie); skraca się go, jeśli wyniki się pogarszają. Kontrola między wstrzyknięciami nie jest wymagana, a wizyty kontrolne mogą być częstsze niż wizyty z wstrzyknięciem. Odstępów dłuższych niż cztery miesiące lub krótszych niż 4 tygodnie nie badano.
• Obrzęk plamki wtórny do niedrożności żył siatkówki: po pierwszym wstrzyknięciu leczenie co miesiąc do osiągnięcia maksymalnej ostrości wzroku i/lub braku objawów aktywności choroby; może być potrzebne trzy lub więcej kolejnych comiesięcznych wstrzyknięć. Następnie leczenie można kontynuować schematem treat-and-extend, chociaż dane dotyczące długości odstępów są niewystarczające. Odstęp między dwiema dawkami nie powinien być krótszy niż jeden miesiąc, a Eylea odstawia się, jeśli pacjent nie odnosi korzyści.
• Cukrzycowy obrzęk plamki: jedno wstrzyknięcie na miesiąc przez pięć kolejnych dawek, następnie jedno wstrzyknięcie co dwa miesiące. Odstęp można utrzymać na poziomie dwóch miesięcy lub dobrać indywidualnie, na przykład schematem treat-and-extend (zwykle wydłużenia o 2 tygodnie); dane dotyczące odstępów dłuższych niż 4 miesiące są ograniczone, a odstępów krótszych niż 4 tygodnie nie badano. Eylea odstawia się, jeśli pacjent nie odnosi korzyści.
• Neowaskularyzacja naczyniówkowa w krótkowzroczności: pojedyncze wstrzyknięcie; kolejne dawki tylko wtedy, gdy wyniki wskazują na utrzymywanie się choroby, a nawroty leczy się jak nowy epizod. Odstęp między dwiema dawkami nie powinien być krótszy niż jeden miesiąc.

Eylea 40 mg/ml: retinopatia wcześniaków (wcześniaki)

• Pojedyncze wstrzyknięcie do ciała szklistego 0,4 mg (0,01 ml) na oko, które można wykonać do obu oczu tego samego dnia. W ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia można podać do dwóch wstrzyknięć na oko, jeśli są objawy aktywności choroby, w odstępie co najmniej 4 tygodni.
• Ampułko-strzykawkę 40 mg/ml należy stosować z pediatrycznym urządzeniem dozującym PICLEO. Igłę wprowadza się w odległości 1,0 do 2,0 mm od rąbka, kierując ją w stronę nerwu wzrokowego.

Eylea 114,3 mg/ml (8 mg = 0,07 ml na wstrzyknięcie)

• Wysiękowe AMD i DME: jedno wstrzyknięcie na miesiąc przez trzy kolejne dawki. Odstępy można następnie wydłużyć do co 4 miesięcy, a dalej do 6 miesięcy (na przykład schematem treat-and-extend), zależnie od wyników widzenia i wyników anatomicznych. Comiesięcznych dawek 8 mg nie badano powyżej trzech w badaniach pivotalnych; ograniczone dane przemawiają za stosowaniem więcej niż trzech u niektórych pacjentów.
• Niedrożność żył siatkówki: jedno wstrzyknięcie na miesiąc przez trzy kolejne dawki; odstępy wydłuża się następnie zależnie od wyników.
• Zmiana z Eylea 40 mg/ml lub innego leku anty-VEGF: przy stabilnych wynikach można zachować poprzedni odstęp lub go wydłużyć po pierwszym wstrzyknięciu 8 mg; przy wynikach nieoptymalnych dawkę 8 mg można rozpocząć od comiesięcznych wstrzyknięć do trzech dawek, zanim odstępy zostaną dostosowane.
• Dawka 8 mg wymaga produktu 114,3 mg/ml; nie można jej podać przy użyciu produktu 40 mg/ml. Odstęp między dwoma wstrzyknięciami nie powinien być krótszy niż jeden miesiąc, a leczenie przerywa się, jeśli pacjent nie odnosi korzyści.

Zaltrap (dożylnie)

• Dawka: 4 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę, po którym następuje schemat FOLFIRI. Stanowi to jeden cykl leczenia.
• FOLFIRI: irynotekan 180 mg/m² we wlewie dożylnym trwającym 90 minut i kwas folinowy (racemiczny dl) 400 mg/m² we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny, jednocześnie w dniu 1 przez łącznik Y, następnie 5-fluorouracyl (5-FU) 400 mg/m² w bolusie dożylnym, potem 5-FU 2400 mg/m² w ciągłym wlewie dożylnym trwającym 46 godzin.
• Harmonogram: cykl powtarza się co 2 tygodnie do progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Modyfikacja dawki

• Eylea: leczenie wstrzymuje się w sytuacjach wymienionych w części „Specjalne ostrzeżenia”, a odstęp skraca się, jeśli wyniki się pogarszają.
• Zaltrap, trwałe przerwanie leczenia w przypadku ciężkiego krwotoku, perforacji przewodu pokarmowego, powstania przetoki, nadciśnienia tętniczego, którego nie można opanować leczeniem, przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej, niewydolności serca i zmniejszonej frakcji wyrzutowej, tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych stopnia 4 (w tym zatorowości płucnej), zespołu nerczycowego lub mikroangiopatii zakrzepowej, ciężkich reakcji nadwrażliwości, zaburzeń gojenia się ran wymagających interwencji medycznej oraz PRES. Zaltrap wstrzymuje się na co najmniej 4 tygodnie przed planowym zabiegiem chirurgicznym.
• Neutropenia lub małopłytkowość: Zaltrap/FOLFIRI odracza się, aż liczba neutrofilów wyniesie 1,5 × 10⁹/l lub więcej, a płytek krwi 75 × 10⁹/l lub więcej. Po gorączce neutropenicznej lub posocznicy neutropenicznej dawkę irynotekanu zmniejsza się o 15–20% w kolejnych cyklach; jeśli powtórzy się, zmniejsza się też o 20% dawki bolusa i wlewu 5-FU; jeśli powtórzy się po obu zmniejszeniach, można rozważyć zmniejszenie dawki Zaltrap do 2 mg/kg. Można rozważyć G-CSF.
• Nadwrażliwość: w przypadku reakcji łagodnych do umiarkowanych (nagłe zaczerwienienie, wysypka, pokrzywka, świąd) wlew przerywa się do ustąpienia reakcji, w razie potrzeby podając kortykosteroidy i/lub leki przeciwhistaminowe, a w kolejnych cyklach można rozważyć premedykację. W przypadku reakcji ciężkich (skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja) Zaltrap/FOLFIRI przerywa się i stosuje odpowiednie leczenie.
• Nadciśnienie tętnicze i białkomocz: Zaltrap wstrzymuje się do czasu opanowania nadciśnienia; jeśli mimo optymalnego leczenia ponownie wystąpi istotne lub ciężkie nadciśnienie, wstrzymuje się go do czasu opanowania, a dawkę zmniejsza się do 2 mg/kg. W przypadku białkomoczu wynoszącego 2 g/24 godz. lub więcej wstrzymuje się go i wznawia, gdy spadnie poniżej 2 g/24 godz.; jeśli nawróci, wstrzymuje się go ponownie, a dawkę zmniejsza się do 2 mg/kg.
• Składniki FOLFIRI: w przypadku ciężkiego zapalenia jamy ustnej lub zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej dawki bolusa i wlewu 5-FU zmniejsza się o 20%. W przypadku ciężkiej biegunki irynotekan zmniejsza się o 15–20%, a jeśli nawróci, dawki 5-FU o dalsze 20%; jeśli utrzymuje się mimo obu zmniejszeń, FOLFIRI przerywa się. W razie potrzeby stosuje się leki przeciwbiegunkowe i nawadnianie. W przypadku innych działań toksycznych patrz SmPC irynotekanu, 5-FU i kwasu folinowego.

Szczególne grupy pacjentów

• Eylea, zaburzenia czynności wątroby i nerek: brak badań specjalnych; dostępne dane nie wskazują na potrzebę dostosowania dawki.
• Eylea, osoby w podeszłym wieku: brak szczególnych zaleceń; doświadczenie u pacjentów powyżej 75 lat z DME jest ograniczone.
• Eylea, dzieci: bezpieczeństwo i skuteczność u osób poniżej 18 lat nie zostały ustalone dla wskazań innych niż retinopatia wcześniaków. Nie ma istotnego zastosowania pediatrycznego w wysiękowym AMD, niedrożności żył siatkówki, DME ani mCNV.
• Zaltrap, osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki (28,2% pacjentów w badaniu pivotalnym było w wieku od 65 do poniżej 75 lat, a 5,4% miało 75 lat lub więcej).
• Zaltrap, zaburzenia czynności wątroby: brak formalnych badań; dane kliniczne wskazują, że w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach zmiana nie jest potrzebna, a w ciężkich zaburzeniach brak danych.
• Zaltrap, zaburzenia czynności nerek: brak formalnych badań; bez zmiany dawki początkowej w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; dane w ciężkich zaburzeniach są bardzo ograniczone, dlatego tych pacjentów leczy się ostrożnie.
• Zaltrap, dzieci: brak istotnego zastosowania w populacji pediatrycznej w raku jelita grubego z przerzutami.

Sposób podawania

• Eylea: wstrzyknięcia do ciała szklistego wykonuje się w warunkach aseptycznych, przy odpowiednim znieczuleniu i miejscowym szerokospektralnym środku mikrobójczym (na przykład powidon jodowany na skórę wokół oka, powiekę i powierzchnię oka); zaleca się chirurgiczną dezynfekcję rąk, jałowe rękawiczki, jałowe obłożenie i jałowy rozwierak powiek. Igłę wprowadza się 3,5–4,0 mm za rąbkiem do jamy ciała szklistego, omijając południk poziomy i celując w środek gałki ocznej, a przy każdym kolejnym wstrzyknięciu wybiera się inne miejsce na twardówce. Objętość wynosi 0,05 ml (2 mg) lub 0,07 ml (8 mg).
• Postępowanie ze strzykawką i fiolką: ampułko-strzykawka i fiolka 40 mg/ml zawierają więcej niż dawka, dlatego nadmiar objętości należy usunąć przed wstrzyknięciem. Każdą fiolkę lub ampułko-strzykawkę stosuje się tylko do jednego oka; pobieranie kilku dawek z jednego pojemnika zwiększa ryzyko zanieczyszczenia i zakażenia.
• Po wstrzyknięciu: ciśnienie wewnątrzgałkowe sprawdza się natychmiast (perfuzja tarczy nerwu wzrokowego lub tonometria), przy czym w razie potrzeby należy mieć dostępny jałowy sprzęt do paracentezy. Pacjentom poleca się niezwłocznie zgłaszać ból oka, zaczerwienienie, nadwrażliwość na światło lub niewyraźne widzenie.
• Zaltrap: wyłącznie wlew, trwający 1 godzinę, przygotowany przez pracownika ochrony zdrowia. Ponieważ koncentrat jest hiperosmolarny (1000 mOsmol/kg), nierozcieńczonego Zaltrap nigdy nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Koncentrat rozcieńcza się w 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% glukozy do stężenia 0,6–8 mg/ml w workach z PVC (z DEHP) lub poliolefiny i podaje przez zestaw do infuzji z filtrem z polietersulfonu 0,2 µm; nie wolno stosować filtrów z polifluorku winylidenu ani z nylonu. Każda fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku.

Eylea: reakcje związane z wstrzyknięciem

Wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym z Eylea, wiązano z zapaleniem wnętrza gałki ocznej, zapaleniem wewnątrzgałkowym, regmatogennym odwarstwieniem siatkówki, rozerwaniem siatkówki i jatrogenną zaćmą pourazową. Zawsze należy stosować technikę aseptyczną, a pacjentów należy obserwować w tygodniu po wstrzyknięciu, aby zakażenie można było leczyć wcześnie. Dorosłych pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali objawy. U wcześniaków pracownicy ochrony zdrowia szukają objawów zapalenia wnętrza gałki ocznej (zaczerwienienie lub podrażnienie oka, wydzielina, obrzęk powieki, nadwrażliwość na światło), a rodziców i opiekunów poleca się, aby niezwłocznie je zgłaszali.

Eylea: podwyższone ciśnienie w oku

Ciśnienie wewnątrzgałkowe może wzrosnąć w ciągu 60 minut od wstrzyknięcia. Zarówno ciśnienie, jak i perfuzję tarczy nerwu wzrokowego monitoruje się i leczy. Szczególna ostrożność jest konieczna w słabo kontrolowanej jaskrze: Eylea nie wstrzykuje się, gdy ciśnienie wewnątrzgałkowe wynosi 30 mmHg lub więcej. U wcześniaków należy stosować urządzenie PICLEO, aby uniknąć objętości większej niż dawka, która mogłaby zwiększyć ciśnienie w oku.

Eylea: odpowiedź immunologiczna i działania ogólnoustrojowe

Jako białko lecznicze aflibercept może wywołać odpowiedź immunologiczną. Pacjenci powinni zgłaszać ból, nadwrażliwość na światło lub zaczerwienienie, które mogą świadczyć o nadwrażliwości. Krwawienia pozaoczne i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłaszano po wstrzyknięciu inhibitorów VEGF do ciała szklistego, a związek z hamowaniem VEGF jest teoretycznie możliwy. Dane są ograniczone u pacjentów, którzy w ciągu poprzednich 6 miesięcy przebyli udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego, a tych pacjentów leczy się ostrożnie.

Eylea: kiedy leczenie jest wstrzymywane

Leczenie wstrzymuje się w przypadku regmatogennego odwarstwienia siatkówki lub otworów w plamce stopnia 3 lub 4; pęknięcia siatkówki (do czasu jego odpowiedniego zaopatrzenia); zmniejszenia najlepszej skorygowanej ostrości wzroku o 30 liter lub więcej w porównaniu z ostatnią oceną; krwotoku podsiatkówkowego obejmującego środek dołka lub stanowiącego 50% lub więcej zmiany; oraz zabiegu wewnątrzgałkowego wykonanego lub planowanego w ciągu poprzednich lub następnych 28 dni. W przypadku produktu 40 mg/ml leczenia po zmniejszeniu ostrości wzroku lub krwotoku obejmującym dołek nie wznawia się przed następnym zaplanowanym leczeniem.

Eylea: inne środki ostrożności

• Oba oczy: jednoczesnego leczenia obu oczu nie badano systematycznie i mogłoby ono zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową oraz ryzyko ogólnoustrojowych zdarzeń niepożądanych.
• Rozdarcie nabłonka barwnikowego siatkówki: czynniki ryzyka w wysiękowym AMD obejmują duże lub wysokie odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki; należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia u tych pacjentów.
• Ograniczone doświadczenie: cukrzyca typu 1 z DME, HbA1c powyżej 12%, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, czynne zakażenie ogólnoustrojowe, współistniejące choroby oczu, takie jak odwarstwienie siatkówki lub otwór w plamce, oraz pacjenci z cukrzycą i niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. W mCNV nie ma doświadczenia u pacjentów nieazjatyckich, u pacjentów wcześniej leczonych z powodu mCNV ani ze zmianami poza dołkiem. W niedrożności żył siatkówki leczenia nie zaleca się, gdy występują kliniczne objawy nieodwracalnej niedokrwiennej utraty funkcji wzrokowej.
• Wcześniaki: ostrzeżenia dotyczące dorosłych dotyczą również retinopatii wcześniaków; długoterminowe bezpieczeństwo nie zostało ustalone.

Zaltrap: główne ostrzeżenia

• Krwotok: zgłaszano ciężkie, a czasem śmiertelne krwawienia. Pacjentów obserwuje się pod kątem krwawień z przewodu pokarmowego i innych, a Zaltrap nie jest podawany pacjentom z ciężkim krwotokiem. Morfologię krwi z płytkami sprawdza się na początku, przed każdym cyklem i w razie potrzeby.
• Perforacja przewodu pokarmowego i przetoka: występowały perforacje (w tym zakończone zgonem) i przetoki w przewodzie pokarmowym i w innych miejscach. Zaltrap przerywa się, jeśli wystąpi którekolwiek z nich.
• Nadciśnienie tętnicze: istniejące nadciśnienie musi być odpowiednio kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia, a leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli nie można go opanować. Ciśnienie tętnicze sprawdza się co dwa tygodnie, także przed każdym podaniem. Zaltrap przerywa się na stałe, jeśli nadciśnienia nie można opanować, lub w przypadku przełomu nadciśnieniowego albo encefalopatii nadciśnieniowej. Pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA nie należy leczyć, a w klinicznie istotnej chorobie układu sercowo-naczyniowego należy zachować ostrożność.
• Tętniaki i rozwarstwienia tętnic: inhibitory szlaku VEGF mogą im sprzyjać; ryzyko ocenia się przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub tętniakiem w wywiadzie.
• Niewydolność serca: zgłaszano niewydolność serca i zmniejszoną frakcję wyrzutową. Czynność lewej komory należy ocenić na początku i okresowo, a Zaltrap przerwać, jeśli wystąpi którekolwiek z nich.
• Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe: zdarzenia tętnicze (przemijający napad niedokrwienny, udar mózgu, dławica piersiowa, skrzeplina wewnątrzsercowa, zawał mięśnia sercowego, zator tętniczy, niedokrwienne zapalenie jelita grubego) prowadzą do przerwania leczenia. Występuje także żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, w tym zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna: zdarzenia zagrażające życiu (stopnia 4) prowadzą do przerwania leczenia, natomiast zakrzepicę żył głębokich stopnia 3 leczy się lekami przeciwzakrzepowymi i kontynuuje Zaltrap, chyba że nawróci mimo leczenia przeciwzakrzepowego.
• Białkomocz: zgłaszano ciężki białkomocz, zespół nerczycowy i mikroangiopatię zakrzepową. Mocz sprawdza się testem paskowym lub wskaźnikiem białko/kreatynina w moczu przed każdym podaniem, a 24-godzinną zbiórkę moczu wykonuje się, jeśli test paskowy wykazuje 2+ lub więcej albo wskaźnik jest podwyższony. Zaltrap wstrzymuje się przy 2 g/24 godz. lub więcej i przerywa w przypadku zespołu nerczycowego lub mikroangiopatii zakrzepowej.
• Neutropenia i zakażenie: powikłania neutropeniczne (gorączka neutropeniczna, zakażenie z neutropenią) występują częściej przy Zaltrap/FOLFIRI. Morfologię krwi z rozmazem sprawdza się przed każdym cyklem, a u pacjentów o wyższym ryzyku można rozważyć G-CSF.
• Biegunka i odwodnienie: ciężka biegunka występuje częściej; dawki FOLFIRI dostosowuje się, a w razie potrzeby podaje leki przeciwbiegunkowe i nawadnia.
• Nadwrażliwość: w badaniu pivotalnym zgłaszano ciężkie reakcje. Podczas leczenia pacjentów z wcześniejszą reakcją potrzebna jest ostrożność, ponieważ u niektórych pacjentów reakcje powtórzyły się mimo profilaktyki kortykosteroidami.
• Gojenie się ran i zabiegi chirurgiczne: aflibercept może zaburzać gojenie się ran. Wstrzymuje się go na co najmniej 4 tygodnie przed planowym zabiegiem chirurgicznym, nie rozpoczyna się go przez co najmniej 4 tygodnie po dużym zabiegu i do pełnego wygojenia rany, a przerywa, jeśli gojenie rany wymaga interwencji medycznej. Po drobnych zabiegach, takich jak założenie portu, biopsja lub ekstrakcja zęba, można go rozpocząć lub wznowić po wygojeniu rany.
• Martwica kości szczęki: zgłaszana u pacjentów z nowotworami, z których kilku otrzymywało dożylnie bisfosfoniany. Należy zachować ostrożność, gdy oba stosuje się jednocześnie lub kolejno. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć badanie stomatologiczne i profilaktykę stomatologiczną, a inwazyjnych zabiegów stomatologicznych w miarę możliwości unikać u pacjentów otrzymujących lub wcześniej otrzymujących dożylne bisfosfoniany.
• PRES: może przebiegać z zaburzeniami stanu psychicznego, drgawkami, nudnościami, wymiotami, bólem głowy lub zaburzeniami widzenia; potwierdza go rezonans magnetyczny, a Zaltrap przerywa się.
• Pacjenci w podeszłym wieku i stan ogólny: pacjenci w wieku 65 lat lub starsi mieli więcej biegunki, zawrotów głowy, astenii, zmniejszenia masy ciała i odwodnienia i wymagają starannej obserwacji. Pacjenci ze stanem sprawności ECOG 2 lub wyższym albo ze znaczącymi chorobami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko niekorzystnego wyniku i należy obserwować ich pod kątem wczesnego pogorszenia. Dane w ciężkich zaburzeniach czynności nerek są bardzo ograniczone.
• Nigdy do oka: Zaltrap jest hiperosmotyczny i nie jest przeznaczony do stosowania w oku. Nie wolno go podawać we wstrzyknięciu do ciała szklistego.
• Identyfikowalność: zarówno w przypadku Eylea, jak i Zaltrap należy zapisać nazwę produktu i numer serii.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Eylea 40 mg/ml: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu do ciała szklistego. Brak danych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla zarodka i płodu; chociaż ekspozycja ogólnoustrojowa po wstrzyknięciu do oka jest bardzo mała, Eylea nie należy stosować w ciąży, chyba że korzyść przeważa nad ryzykiem dla płodu. Aflibercept może przenikać do mleka matki w niewielkich ilościach i z ostrożności karmienie piersią nie jest zalecane. Badania na zwierzętach przy dużej ekspozycji ogólnoustrojowej wykazały upośledzenie płodności u samców i samic; takich działań nie spodziewa się po wstrzyknięciu do oka.
• Eylea 114,3 mg/ml: obowiązują te same środki ostrożności, ze skuteczną antykoncepcją przez co najmniej 4 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu.
• Zaltrap: skuteczna antykoncepcja podczas leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce. Ponieważ angiogeneza ma kluczowe znaczenie dla rozwoju płodu, aflibercept może zaszkodzić ciąży i jest stosowany tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść uzasadnia ryzyko. Nie wiadomo, czy przenika do mleka matki, dlatego należy przerwać karmienie piersią lub terapię, biorąc pod uwagę korzyść z każdego z tych działań. Płodność mężczyzn i kobiet jest prawdopodobnie upośledzona w czasie leczenia, na podstawie badań na małpach, w których działania były w pełni odwracalne w ciągu 8–18 tygodni po ostatnim wstrzyknięciu.

Substancje pomocnicze i prowadzenie pojazdów

• Substancje pomocnicze: Eylea zawiera polisorbat 20 (0,3 mg/ml), który może powodować reakcje alergiczne, oraz mniej niż 1 mmol sodu na dawkę. Zaltrap zawiera do 22 mg sodu w fiolce, co stanowi 1,1% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej ilości sodu w diecie osoby dorosłej.
• Prowadzenie pojazdów po Eylea: przemijające zaburzenia widzenia po wstrzyknięciu lub badaniu oka mogą wpływać na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki wzrok nie wróci do dostatecznego stanu.
• Prowadzenie pojazdów podczas stosowania Zaltrap: brak wpływu lub nieistotny wpływ, ale pacjenci z objawami wpływającymi na widzenie, koncentrację lub reakcje nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

• Eylea 40 mg/ml: przechowywać w lodówce (2–8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nieotwarty blister (ampułko-strzykawka) lub nieotwartą fiolkę można przechowywać poza lodówką w temperaturze poniżej 25 °C do 24 godzin przed użyciem. Po otwarciu blistra lub fiolki postępować w warunkach aseptycznych.
• Eylea 114,3 mg/ml: przechowywać w lodówce (2–8 °C). Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, a ampułko-strzykawkę w blistrze i opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Przed użyciem nieotwartą fiolkę lub blister można przechowywać poza lodówką w temperaturze poniżej 25 °C do 24 godzin.
• Zaltrap: przechowywać w lodówce (2–8 °C) w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Informacje o przechowywaniu po rozcieńczeniu, patrz „Okres ważności”.

Wszystkie trzy postacie są produktami łańcucha chłodniczego i należy je transportować i przechowywać w temperaturze 2–8 °C do krótko przed użyciem.

• Eylea 40 mg/ml (ampułko-strzykawka i fiolka): 2 lata.
• Eylea 114,3 mg/ml: 3 lata.
• Zaltrap, nieotwarta fiolka: 3 lata.
• Zaltrap, po rozcieńczeniu w worku infuzyjnym: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie stosowania przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C i przez 8 godzin w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy zużyć natychmiast; w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik, a zwykle nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Wyłącznie na receptę (Rx). Eylea i Zaltrap podlegają ograniczonemu przepisywaniu przez lekarza (Aneks II B). Eylea i jej leki biopodobne są podawane we wstrzyknięciach do ciała szklistego przez wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w ich podawaniu, dlatego są dostarczane do szpitala lub kliniki, które je podają, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C. Zaltrap jest podawany we wlewie dożylnym przygotowywanym przez pracownika ochrony zdrowia pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, dlatego jest on również dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają, z dostawą w łańcuchu chłodniczym.