Afatinib

O afatinib é um bloqueador potente, seletivo e irreversível da família ErbB de tirosina cinases recetoras. Certas mutações no domínio cinase do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) mantêm o recetor ativado, por vezes mesmo sem ligando associado, e sustentam o crescimento das células do cancro do pulmão de células não pequenas. O afatinib liga-se de forma covalente a estes recetores e desliga a sua sinalização.

Mecanismo de ação

• Bloqueio irreversível de ErbB: o afatinib liga-se de forma covalente aos domínios cinase e bloqueia de forma irreversível a sinalização de todos os homodímeros e heterodímeros formados por EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 e ErbB4, inibindo a autofosforilação da tirosina cinase.
• Mutações sensíveis: os tumores do pulmão com as mutações ativadoras do EGFR mais comuns (deleções do exão 19 e a substituição L858R do exão 21) e com várias menos comuns (G719X do exão 18, L861Q do exão 21) são particularmente sensíveis. A atividade contra as mutações de inserção do exão 20 é limitada.
• Atividade não clínica: em modelos de doença com uma via ErbB desregulada, o afatinib isoladamente bloqueou a sinalização ErbB e causou inibição ou regressão do crescimento tumoral. Inibiu também a proliferação de linhas celulares que sobre-expressam HER2.
• Resistência adquirida: uma mutação secundária T790M é um mecanismo importante, encontrada em cerca de 50% dos tumores que progridem com afatinib; os inibidores do EGFR dirigidos à T790M podem então ser considerados como tratamento seguinte. A amplificação do gene MET também foi observada clinicamente.

Farmacocinética

• Absorção: concentrações plasmáticas máximas cerca de 2 a 5 horas após uma dose; a exposição aumenta ligeiramente mais do que em proporção com a dose entre 20 e 50 mg. Uma refeição rica em gordura reduz a Cmax em 50% e a AUC em 39% em comparação com o jejum e, numa análise populacional, a exposição no estado estacionário foi em média 26% inferior quando se comeu nas 3 horas anteriores ou 1 hora após uma dose. Por isso, os comprimidos são tomados sem alimentos.
• Distribuição: cerca de 95% ligado às proteínas plasmáticas humanas in vitro, tanto por ligação não covalente comum como por ligação covalente.
• Metabolismo: o metabolismo catalisado por enzimas desempenha um papel desprezável in vivo. Os principais metabolitos circulantes são aductos covalentes do afatinib com proteínas.
• Eliminação: principalmente nas fezes. Após uma solução oral de 15 mg, 85,4% da dose foi recuperada nas fezes e 4,3% na urina, representando o afatinib inalterado 88% da dose recuperada. A semivida efetiva é de cerca de 37 horas; o estado estacionário é atingido em 8 dias, com uma acumulação de 2,77 vezes (AUC) e 2,11 vezes (Cmax). Em doentes tratados durante mais de 6 meses, estimou-se uma semivida terminal de 344 horas.
• Populações especiais: menos de 5% de uma dose é excretada pelos rins. Após uma dose única de 40 mg, a exposição relativamente à de voluntários saudáveis foi de 101% (Cmax) e 122% (AUC) no compromisso renal moderado e de 122% e 150% no compromisso renal grave. A exposição é também maior nas mulheres e nos doentes com menor peso corporal. O compromisso hepático ligeiro ou moderado não altera significativamente a exposição.

O afatinib está indicado em monoterapia, em adultos, para:

• CPCNP com mutação do EGFR: cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) localmente avançado ou metastático com mutação(ões) ativadora(s) do EGFR, em doentes que não tenham sido previamente tratados com um inibidor da tirosina cinase do EGFR.
• CPCNP escamoso: CPCNP localmente avançado ou metastático de histologia escamosa que progride durante ou após quimioterapia à base de platina.

• Hipersensibilidade ao afatinib ou a qualquer um dos excipientes.

Os efeitos indesejáveis são, em geral, os esperados com a inibição do EGFR. Os mais frequentes são a diarreia e as reações cutâneas, juntamente com a estomatite e a paroníquia (infeção das unhas). Com 40 mg uma vez por dia, foram necessárias reduções da dose por efeitos indesejáveis em 57% dos doentes no ensaio LUX-Lung 3 e em 25% no LUX-Lung 8, e a redução da dose diminuiu a frequência das reações frequentes.

Muito frequentes (≥1/10): paroníquia, diminuição do apetite, epistaxe, diarreia, estomatite, náuseas, vómitos, erupção cutânea, dermatite acneiforme (acne), prurido, pele seca.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): cistite, desidratação, hipocaliemia, disgeusia, conjuntivite, olho seco, rinorreia, dispepsia, queilite, aumento da alanina aminotransferase e da aspartato aminotransferase, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, alterações das unhas, espasmos musculares, compromisso renal ou insuficiência renal, pirexia, perda de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): queratite, crescimento anómalo das pestanas, doença pulmonar intersticial, pancreatite, perfuração gastrointestinal.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (experiência pós-comercialização, em casos com potenciais causas alternativas).

As reações graves importantes são as reações do tipo doença pulmonar intersticial (DPI) (0,7% dos doentes, algumas fatais), a insuficiência hepática, a perfuração gastrointestinal, as afeções cutâneas graves bolhosas, com formação de bolhas ou esfoliativas, a queratite e a diarreia que conduz a desidratação, que raramente se revelou fatal. As enzimas hepáticas elevadas foram sobretudo transitórias e não levaram à descontinuação do tratamento.

O afatinib é um substrato dos transportadores glicoproteína P (P-gp) e proteína de resistência do cancro da mama (BCRP) e é praticamente não metabolizado por enzimas, pelo que as suas interações surgem ao nível dos transportadores.

• Inibidores potentes da P-gp (ritonavir, ciclosporina, cetoconazol, itraconazol, eritromicina, verapamilo, quinidina, tacrolímus, nelfinavir, saquinavir, amiodarona): o ritonavir administrado 1 hora antes de uma dose de 20 mg aumentou a exposição ao afatinib em 48% (AUC) e 39% (Cmax); administrado ao mesmo tempo que uma dose de 40 mg, ou 6 horas depois, o efeito foi menor (AUC relativa de 119% e 111%). Deve utilizar-se uma administração escalonada, tomando o inibidor o mais afastado possível do afatinib, de preferência com 6 horas de intervalo (inibidores tomados duas vezes por dia) ou 12 horas (tomados uma vez por dia).
• Indutores potentes da P-gp (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hipericão): podem diminuir a exposição ao afatinib. O pré-tratamento com rifampicina reduziu a AUC em 34% e a Cmax em 22%.
• Afatinib como inibidor: é um inibidor moderado da P-gp in vitro, mas considera-se improvável que ocorram alterações nos níveis plasmáticos de outros substratos da P-gp. É também um substrato e inibidor da BCRP in vitro e pode aumentar a biodisponibilidade de substratos da BCRP administrados por via oral, como a rosuvastatina e a sulfassalazina.
• Alimentos: uma refeição rica em gordura reduz a exposição ao afatinib em cerca de 50% (Cmax) e 39% (AUC). Deve ser tomado sem alimentos: nada para comer durante pelo menos 3 horas antes e pelo menos 1 hora depois da dose.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas antineoplásicas. O estado da mutação do EGFR deve ser determinado antes do início do tratamento. Os comprimidos são engolidos inteiros com água, sem alimentos: nada para comer durante pelo menos 3 horas antes e pelo menos 1 hora depois da dose. Se não for possível engolir comprimidos inteiros, o comprimido pode ser deixado cair, sem esmagar, em cerca de 100 ml de água potável sem gás (nenhum outro líquido) e agitado ocasionalmente durante até 15 minutos até se desfazer em partículas muito pequenas. A dispersão é bebida imediatamente, o copo é enxaguado com cerca de 100 ml de água, e esta também é bebida. A dispersão também pode ser administrada através de uma sonda gástrica.

Dose recomendada

• 40 mg uma vez por dia, continuada até à progressão da doença ou até o doente deixar de a tolerar.
• Escalada da dose: pode considerar-se um máximo de 50 mg por dia em doentes que toleram 40 mg durante o primeiro ciclo (21 dias para o CPCNP com mutação do EGFR, 28 dias para o CPCNP escamoso), ou seja, sem diarreia, erupção cutânea, estomatite ou outras reações acima do grau 1 dos CTCAE. Não se faz em doentes que tiveram uma redução da dose. A dose diária máxima é de 50 mg.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

• Reações de grau 1 ou 2: sem interrupção e sem alteração da dose. Na diarreia, toma-se imediatamente um medicamento antidiarreico, como a loperamida, que se continua, na diarreia persistente, até as fezes moles cessarem.
• Reações de grau 2 prolongadas ou intoleráveis, e reações mais graves: interromper até a reação ser de grau 0 ou 1 e retomar depois com a dose reduzida em passos de 10 mg. O RCM define prolongada pela duração para a diarreia e a erupção cutânea (ver o Quadro 1 do RCM). Se não for possível tolerar 20 mg por dia, deve considerar-se a descontinuação definitiva.
• Suspeita de doença pulmonar intersticial: interromper o tratamento até à avaliação e parar definitivamente se for diagnosticada DPI.
• Inibidores da P-gp: utilizar uma administração escalonada (ver Interações medicamentosas).

Populações especiais

• Compromisso renal: sem alteração da dose inicial no compromisso ligeiro (TFGe 60–89), moderado (TFGe 30–59) ou grave (TFGe 15–29 ml/min/1,73 m²); os doentes com compromisso grave são vigiados e a dose é ajustada se não for tolerada. O tratamento não é recomendado quando a TFGe é inferior a 15 ml/min/1,73 m² ou em doentes em diálise.
• Compromisso hepático: sem alteração no compromisso ligeiro (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B). O afatinib não foi estudado no compromisso grave (Child-Pugh C), e aí o tratamento não é recomendado.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante no CPCNP, e a segurança e a eficácia não foram estabelecidas; o tratamento não é recomendado.

Dose esquecida

Uma dose esquecida é tomada no mesmo dia, logo que seja recordada. Se a dose seguinte for devida nas 8 horas seguintes, a dose esquecida é omitida.

Pesquisa de mutações do EGFR

Deve utilizar-se um método robusto e bem validado para determinar o estado da mutação do EGFR, para evitar resultados falsos negativos ou falsos positivos.

Diarreia

A diarreia, incluindo a diarreia grave, é frequente. Pode conduzir a desidratação, com ou sem compromisso renal, e em casos raros foi fatal. Aparece habitualmente nas primeiras 2 semanas, e a diarreia de grau 3 mais frequentemente nas primeiras 6 semanas. A abordagem deve ser proativa, em particular nessas primeiras 6 semanas: hidratação adequada mais um medicamento antidiarreico (por exemplo, loperamida, aumentada se necessário até à dose máxima recomendada autorizada), iniciado ao primeiro sinal e continuado até as fezes moles terem cessado durante 12 horas. Os doentes devem ter o medicamento antidiarreico à mão. A diarreia grave pode exigir interrupção e redução da dose ou descontinuação, e os doentes desidratados podem necessitar de fluidos e eletrólitos por via intravenosa.

Reações cutâneas

A erupção cutânea e a acne são geralmente uma erupção eritematosa acneiforme ligeira ou moderada que pode surgir ou agravar-se nas áreas expostas ao sol, pelo que se aconselham vestuário de proteção e protetor solar. O tratamento precoce (emolientes, antibióticos) ajuda os doentes a manter a terapêutica. As reações graves podem exigir interrupção, redução da dose, tratamento adicional e encaminhamento para um especialista em reações cutâneas. Foram notificadas afeções bolhosas, com formação de bolhas e esfoliativas, incluindo casos raros sugestivos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica; o tratamento é interrompido ou suspenso se forem graves.

Mulheres, baixo peso corporal e compromisso renal

A exposição ao afatinib é maior em doentes do sexo feminino, em doentes com menor peso corporal e nos que têm compromisso renal subjacente, o que pode aumentar o risco de diarreia, erupção cutânea ou acne e estomatite. Recomenda-se uma vigilância mais apertada.

Doença pulmonar intersticial

Foram notificadas DPI ou reações do tipo DPI (infiltração pulmonar, pneumonite, síndrome de dificuldade respiratória aguda, alveolite alérgica), algumas fatais. Ocorreram em 0,7% dos doentes em todos os ensaios clínicos, sendo 0,5% de grau 3 ou superior. Os doentes com antecedentes de DPI não foram estudados. Qualquer início agudo ou agravamento inexplicado de sintomas respiratórios (dispneia, tosse, febre) requer uma avaliação cuidadosa; o tratamento é interrompido durante a investigação e suspenso definitivamente se for diagnosticada DPI.

Função hepática

A insuficiência hepática, incluindo casos fatais, ocorreu em menos de 1% dos doentes, com fatores de confusão como doença hepática pré-existente e progressão do cancro. A função hepática deve ser testada periodicamente em doentes com doença hepática pré-existente. Ocorreram aumentos de grau 3 da ALT e da AST em 2,4% (LUX-Lung 3) e 1,6% (LUX-Lung 8) dos doentes com testes hepáticos normais no início do estudo com 40 mg por dia. Pode ser necessário interromper o tratamento se a função hepática piorar, e este é suspenso se se desenvolver compromisso hepático grave.

Perfuração gastrointestinal

A perfuração, incluindo casos fatais, ocorreu em 0,2% dos doentes em todos os ensaios controlados e aleatorizados, sobretudo em doentes com outros fatores de risco: corticosteroides, AINEs ou agentes antiangiogénicos, ulceração gastrointestinal, doença diverticular, idade ou metástases intestinais. O tratamento é suspenso definitivamente se ocorrer.

Queratite

Em caso de inflamação ocular aguda ou em agravamento, lacrimação, sensibilidade à luz, visão turva, dor ocular ou olho vermelho, o doente deve ser encaminhado prontamente para um oftalmologista. O tratamento é interrompido ou suspenso se for confirmada queratite ulcerosa, e os benefícios e riscos de continuar são ponderados se for diagnosticada queratite. Utilizar com precaução em doentes com antecedentes de queratite, queratite ulcerosa ou olho seco grave. A utilização de lentes de contacto é também um fator de risco.

Função ventricular esquerda

A disfunção ventricular esquerda tem sido associada à inibição do HER2. Os dados dos ensaios não sugerem um efeito na contratilidade cardíaca, mas os doentes com fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) anormal ou com antecedentes cardíacos significativos não foram estudados. Em doentes com fatores de risco cardíaco ou doenças que possam afetar a FEVE, deve considerar-se a monitorização cardíaca, incluindo a FEVE no início e durante o tratamento. Se a FEVE estiver abaixo do limite inferior do normal da instituição, deve considerar-se a consulta de cardiologia e a interrupção ou suspensão do tratamento.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar e utilizar contraceção adequada durante o tratamento e durante pelo menos 1 mês após a última dose.
• Gravidez: pelo seu mecanismo de ação, todos os medicamentos dirigidos ao EGFR podem causar danos fetais. Os estudos em animais não mostraram toxicidade reprodutiva direta ou indireta nem teratogenicidade até doses letais para a mãe, mas as exposições foram semelhantes ou inferiores às dos doentes. Existem poucos ou nenhuns dados em mulheres grávidas, pelo que o risco é desconhecido; uma doente que engravide deve ser informada do perigo potencial para o feto.
• Amamentação: o afatinib é excretado no leite animal e é provável que seja excretado no leite humano. Não se pode excluir um risco para a criança amamentada, e aconselha-se as mães a não amamentar durante o tratamento.
• Fertilidade: não existem estudos em humanos. Os dados em animais mostraram efeitos nos órgãos reprodutores com doses mais elevadas, pelo que não se pode excluir um efeito na fertilidade humana.

Lactose

Cada comprimido contém lactose mono-hidratada (118 mg no comprimido de 20 mg, 176 mg no de 30 mg, 235 mg no de 40 mg e 294 mg no comprimido de 50 mg). Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Efeito na condução

O afatinib tem uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas reações oculares (conjuntivite, olho seco, queratite) que podem afetar esta capacidade.

Blisters: conservar na embalagem de origem para proteger da humidade e da luz. Frascos: manter o frasco bem fechado para proteger da humidade e conservar na embalagem de origem para proteger da luz. O RCM não estabelece qualquer limite de temperatura. Manter fora da vista e do alcance das crianças. Giotrif é fornecido em blisters de 7 × 1, 14 × 1 ou 28 × 1 comprimidos (cada blister embalado com um saco de exsicante num saco de alumínio) ou num frasco de 30 comprimidos com um exsicante na tampa; podem não ser comercializadas todas as apresentações.

3 anos, em blister ou frasco. Depois de aberto o frasco, os comprimidos têm de ser utilizados no prazo de 2 meses.

Apenas com receita médica (Rx). O tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas antineoplásicas. Os comprimidos de afatinib são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.