Afatynib

Afatynib jest silnym, selektywnym i nieodwracalnym blokerem rodziny ErbB receptorowych kinaz tyrozynowych. Niektóre mutacje w domenie kinazowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) utrzymują receptor w stanie aktywnym, czasem bez związanego liganda, i wspierają wzrost komórek niedrobnokomórkowego raka płuca. Afatynib wiąże się kowalencyjnie z tymi receptorami i wyłącza ich sygnalizację.

Mechanizm działania

• Nieodwracalna blokada ErbB: afatynib wiąże się kowalencyjnie z domenami kinazowymi i nieodwracalnie blokuje sygnalizację wszystkich homo- i heterodimerów tworzonych przez EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4, hamując autofosforylację kinazy tyrozynowej.
• Wrażliwe mutacje: guzy płuca z częstymi aktywującymi mutacjami EGFR (delecje w eksonie 19 i podstawienie L858R w eksonie 21) oraz z kilkoma rzadszymi (G719X w eksonie 18, L861Q w eksonie 21) są szczególnie wrażliwe. Aktywność wobec mutacji insercyjnych w eksonie 20 jest ograniczona.
• Aktywność nieklinicza: w modelach choroby z rozregulowanym szlakiem ErbB afatynib sam blokował sygnalizację ErbB i powodował zahamowanie wzrostu guza lub jego regresję. Hamował również proliferację linii komórkowych z nadekspresją HER2.
• Oporność nabyta: wtórna mutacja T790M jest głównym mechanizmem, stwierdzanym w około 50% guzów, u których dochodzi do progresji w trakcie leczenia afatynibem; inhibitory EGFR ukierunkowane na T790M można wówczas rozważyć jako kolejne leczenie. Obserwowano także klinicznie amplifikację genu MET.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szczytowe stężenia w osoczu około 2 do 5 godzin po podaniu dawki; ekspozycja rośnie nieco bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie od 20 do 50 mg. Posiłek bogatotłuszczowy zmniejsza Cmax o 50%, a AUC o 39% w porównaniu z podaniem na czczo, a w analizie populacyjnej ekspozycja w stanie stacjonarnym była średnio o 26% mniejsza, gdy posiłek spożyto w ciągu 3 godzin przed lub 1 godziny po podaniu dawki. Dlatego tabletki przyjmuje się bez jedzenia.
• Dystrybucja: około 95% wiąże się z białkami osocza ludzkiego in vitro, zarówno w zwykłym wiązaniu niekowalencyjnym, jak i w wiązaniu kowalencyjnym.
• Metabolizm: metabolizm katalizowany przez enzymy odgrywa in vivo znikomą rolę. Głównymi krążącymi metabolitami są kowalencyjne addukty afatynibu z białkami.
• Eliminacja: głównie z kałem. Po podaniu doustnego roztworu w dawce 15 mg 85,4% dawki odzyskano w kale i 4,3% w moczu, przy czym niezmieniony afatynib stanowił 88% odzyskanej dawki. Efektywny okres półtrwania wynosi około 37 godzin; stan stacjonarny osiąga się w ciągu 8 dni, przy kumulacji 2,77-krotnej (AUC) i 2,11-krotnej (Cmax). U pacjentów leczonych dłużej niż 6 miesięcy oszacowano końcowy okres półtrwania wynoszący 344 godziny.
• Szczególne populacje: mniej niż 5% dawki jest wydalane przez nerki. Po pojedynczej dawce 40 mg ekspozycja w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami wynosiła 101% (Cmax) i 122% (AUC) w umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek oraz 122% i 150% w ciężkim zaburzeniu czynności nerek. Ekspozycja jest także większa u kobiet i u pacjentów o mniejszej masie ciała. Łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności wątroby nie zmienia istotnie ekspozycji.

Afatynib jest wskazany w monoterapii u dorosłych w leczeniu:

• NDRP z mutacją EGFR: miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (aktywującymi mutacjami) EGFR u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR.
• NDRP płaskonabłonkowy: miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami NDRP o histologii płaskonabłonkowej, który ulega progresji w trakcie lub po chemioterapii opartej na platynie.

• Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Działania niepożądane są zasadniczo takie, jakich należy oczekiwać po hamowaniu EGFR. Najczęstsze to biegunka i reakcje skórne, a także zapalenie jamy ustnej i zanokcica (zakażenie paznokcia). Przy dawce 40 mg raz na dobę zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych było konieczne u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% w badaniu LUX-Lung 8, a zmniejszenie dawki zmniejszało częstość występowania częstych reakcji.

Bardzo częste (≥1/10): zanokcica, zmniejszenie apetytu, krwawienie z nosa, biegunka, zapalenie jamy ustnej, nudności, wymioty, wysypka, trądzikopodobne zapalenie skóry (trądzik), świąd, sucha skóra.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie pęcherza moczowego, odwodnienie, hipokaliemia, zaburzenia smaku, zapalenie spojówek, suchość oka, wyciek z nosa, niestrawność, zapalenie warg, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzenia dotyczące paznokci, skurcze mięśni, zaburzenie czynności nerek lub niewydolność nerek, gorączka, zmniejszenie masy ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie rogówki, nieprawidłowy wzrost rzęs, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie trzustki, perforacja przewodu pokarmowego.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka (doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu, w przypadkach z możliwymi alternatywnymi przyczynami).

Ważnymi poważnymi reakcjami są reakcje podobne do śródmiąższowej choroby płuc (ILD) (0,7% pacjentów, część zakończona zgonem), niewydolność wątroby, perforacja przewodu pokarmowego, ciężkie pęcherzowe, z tworzeniem pęcherzy lub złuszczające choroby skóry, zapalenie rogówki oraz biegunka prowadząca do odwodnienia, która rzadko okazywała się śmiertelna. Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych miała głównie charakter przemijający i nie prowadziła do przerwania leczenia.

Afatynib jest substratem transporterów: glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) i jest w niewielkim stopniu metabolizowany przez enzymy, dlatego jego interakcje zachodzą na poziomie transporterów.

• Silne inhibitory P-gp (rytonawir, cyklosporyna, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron): rytonawir podany 1 godzinę przed dawką 20 mg zwiększył ekspozycję na afatynib o 48% (AUC) i 39% (Cmax); podany jednocześnie z dawką 40 mg lub 6 godzin po niej, wpływ był mniejszy (względne AUC 119% i 111%). Należy stosować rozłożone w czasie dawkowanie, przyjmując inhibitor możliwie jak najdalej od afatynibu, najlepiej w odstępie 6 godzin (inhibitory przyjmowane dwa razy na dobę) lub 12 godzin (przyjmowane raz na dobę).
• Silne induktory P-gp (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca): mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib. Wcześniejsze leczenie ryfampicyną zmniejszyło AUC o 34%, a Cmax o 22%.
• Afatynib jako inhibitor: jest umiarkowanym inhibitorem P-gp in vitro, ale zmiany stężeń w osoczu innych substratów P-gp uważa się za mało prawdopodobne. Jest także substratem i inhibitorem BCRP in vitro i może zwiększać biodostępność podawanych doustnie substratów BCRP, takich jak rozuwastatyna i sulfasalazyna.
• Pokarm: posiłek bogatotłuszczowy zmniejsza ekspozycję na afatynib o około 50% (Cmax) i 39% (AUC). Należy przyjmować go bez jedzenia: nie jeść przez co najmniej 3 godziny przed i co najmniej 1 godzinę po przyjęciu dawki.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić status mutacji EGFR. Tabletki połyka się w całości, popijając wodą, bez jedzenia: nie jeść przez co najmniej 3 godziny przed i co najmniej 1 godzinę po przyjęciu dawki. Jeśli połknięcie całych tabletek nie jest możliwe, tabletkę można wrzucić, niepokruszoną, do około 100 ml niegazowanej wody pitnej (żadnego innego płynu) i od czasu do czasu mieszać przez maksymalnie 15 minut, aż rozpadnie się na bardzo drobne cząstki. Dyspersję wypija się natychmiast, szklankę przepłukuje się około 100 ml wody, którą również się wypija. Dyspersję można także podać przez zgłębnik żołądkowy.

Zalecana dawka

• 40 mg raz na dobę, kontynuowane do progresji choroby lub do czasu, gdy pacjent nie będzie już w stanie tolerować leczenia.
• Zwiększenie dawki: maksymalną dawkę 50 mg na dobę można rozważyć u pacjentów, którzy tolerują 40 mg w pierwszym cyklu (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR, 28 dni w przypadku NDRP płaskonabłonkowego), co oznacza brak biegunki, wysypki, zapalenia jamy ustnej lub innych reakcji powyżej stopnia 1 wg CTCAE. Nie robi się tego u pacjentów, u których zmniejszono dawkę. Maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg.

Zmiany dawki z powodu działań niepożądanych

• Reakcje stopnia 1 lub 2: bez przerwania leczenia i bez zmiany dawki. W przypadku biegunki natychmiast przyjmuje się lek przeciwbiegunkowy, taki jak loperamid, i kontynuuje go przy utrzymującej się biegunce do czasu ustąpienia luźnych stolców.
• Przedłużone lub nie do zaakceptowania reakcje stopnia 2 oraz cięższe: przerwać do czasu, aż reakcja osiągnie stopień 0 lub 1, a następnie wznowić leczenie ze zmniejszeniem dawki co 10 mg. W SmPC określono, że przedłużony oznacza czas trwania w przypadku biegunki i wysypki (patrz tabela 1 w SmPC). Jeśli dawka 20 mg na dobę nie jest tolerowana, należy rozważyć trwałe przerwanie leczenia.
• Podejrzenie śródmiąższowej choroby płuc: przerwać leczenie do czasu oceny i trwale odstawić, jeśli rozpoznano ILD.
• Inhibitory P-gp: stosować rozłożone w czasie dawkowanie (patrz Interakcje lekowe).

Szczególne populacje

• Zaburzenie czynności nerek: bez zmiany dawki początkowej w łagodnym (eGFR 60–89), umiarkowanym (eGFR 30–59) lub ciężkim (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniu; pacjentów z ciężkim zaburzeniem monitoruje się, a dawkę dostosowuje, jeśli nie jest tolerowana. Leczenia nie zaleca się, gdy eGFR jest mniejszy niż 15 ml/min/1,73 m², ani u pacjentów dializowanych.
• Zaburzenie czynności wątroby: bez zmian w łagodnym (Child-Pugh A) lub umiarkowanym (Child-Pugh B) zaburzeniu. Afatynibu nie badano w ciężkim (Child-Pugh C) zaburzeniu i w tym przypadku leczenia nie zaleca się.
• Dzieci i młodzież: nie ma istotnego zastosowania w NDRP, a bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały określone; leczenia nie zaleca się.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę przyjmuje się tego samego dnia, gdy tylko się o niej przypomni. Jeśli kolejną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, pominiętej dawki nie przyjmuje się.

Badanie mutacji EGFR

Do ustalenia statusu mutacji EGFR należy zastosować dobrze zwalidowaną, rzetelną metodę, aby uniknąć wyników fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich.

Biegunka

Biegunka, w tym ciężka, jest częsta. Może prowadzić do odwodnienia, z zaburzeniem czynności nerek lub bez niego, a w rzadkich przypadkach zakończyła się zgonem. Zwykle pojawia się w ciągu pierwszych 2 tygodni, a biegunka stopnia 3 najczęściej w ciągu pierwszych 6 tygodni. Postępowanie powinno być aktywne, zwłaszcza w tych pierwszych 6 tygodniach: odpowiednie nawodnienie oraz lek przeciwbiegunkowy (na przykład loperamid, w razie potrzeby zwiększany do najwyższej zalecanej zatwierdzonej dawki), rozpoczęty przy pierwszych objawach i kontynuowany do czasu, gdy luźne stolce ustąpią na 12 godzin. Pacjenci powinni mieć lek przeciwbiegunkowy pod ręką. Ciężka biegunka może wymagać przerwania leczenia i zmniejszenia dawki lub odstawienia, a pacjenci odwodnieni mogą potrzebować dożylnego podania płynów i elektrolitów.

Reakcje skórne

Wysypka i trądzik to zwykle łagodna lub umiarkowana wysypka rumieniowa, trądzikopodobna, która może się pojawić lub nasilić w miejscach wystawionych na słońce, dlatego wskazane jest noszenie odzieży ochronnej i stosowanie kremu z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie (emolienty, antybiotyki) pomaga pacjentom w kontynuowaniu terapii. Ciężkie reakcje mogą wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki, dodatkowego leczenia i skierowania do specjalisty zajmującego się reakcjami skórnymi. Zgłaszano zmiany pęcherzowe, z tworzeniem pęcherzy i złuszczające, w tym rzadkie przypadki wskazujące na zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka; leczenie przerywa się lub odstawia, jeśli są ciężkie.

Kobiety, mała masa ciała i zaburzenie czynności nerek

Ekspozycja na afatynib jest większa u pacjentek, u pacjentów o mniejszej masie ciała oraz u pacjentów ze współistniejącym zaburzeniem czynności nerek, co może zwiększać ryzyko biegunki, wysypki lub trądziku oraz zapalenia jamy ustnej. Zaleca się ściślejsze monitorowanie.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano ILD lub reakcje podobne do ILD (nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), część z nich zakończyła się zgonem. Wystąpiły one u 0,7% pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych, przy czym 0,5% stanowiły reakcje stopnia 3 lub wyższego. Pacjentów z ILD w wywiadzie nie badano. Każde ostre wystąpienie lub niewyjaśnione nasilenie objawów ze strony układu oddechowego (duszność, kaszel, gorączka) wymaga starannej oceny; leczenie przerywa się na czas diagnostyki i trwale odstawia, jeśli rozpoznano ILD.

Czynność wątroby

Niewydolność wątroby, w tym przypadki zakończone zgonem, wystąpiła u mniej niż 1% pacjentów, z czynnikami zakłócającymi, takimi jak wcześniej istniejąca choroba wątroby i progresja nowotworu. U pacjentów z wcześniej istniejącą chorobą wątroby czynność wątroby należy okresowo badać. Zwiększenia aktywności ALT i AST stopnia 3 wystąpiły u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowo wynikami badań wątrobowych przyjmujących 40 mg na dobę. Leczenie może wymagać przerwania w razie pogorszenia czynności wątroby i jest odstawiane, jeśli rozwinie się ciężkie zaburzenie czynności wątroby.

Perforacja przewodu pokarmowego

Perforacja, w tym przypadki zakończone zgonem, wystąpiła u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych badaniach kontrolowanych, głównie u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka: kortykosteroidy, NLPZ lub leki przeciwangiogenne, owrzodzenie przewodu pokarmowego, choroba uchyłkowa, wiek lub przerzuty do jelit. Leczenie odstawia się trwale w razie jej wystąpienia.

Zapalenie rogówki

W przypadku ostrego lub nasilającego się zapalenia oka, łzawienia, nadwrażliwości na światło, niewyraźnego widzenia, bólu oka lub zaczerwienienia oka pacjenta należy niezwłocznie skierować do okulisty. Leczenie przerywa się lub odstawia, jeśli potwierdzono wrzodziejące zapalenie rogówki, a w razie rozpoznania zapalenia rogówki rozważa się korzyści i ryzyko kontynuacji. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką suchością oka w wywiadzie. Noszenie soczewek kontaktowych również jest czynnikiem ryzyka.

Czynność lewej komory serca

Zaburzenia czynności lewej komory wiązano z hamowaniem HER2. Dane z badań nie wskazują na wpływ na kurczliwość serca, ale pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) lub istotnym wywiadem kardiologicznym nie badano. U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowego lub stanami, które mogą wpływać na LVEF, należy rozważyć monitorowanie czynności serca, w tym oznaczenie LVEF na początku i w trakcie leczenia. Jeśli LVEF jest poniżej dolnej granicy normy w danej placówce, należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz przerwanie lub odstawienie leczenia.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować odpowiednią antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: ze względu na mechanizm działania wszystkie leki ukierunkowane na EGFR mogą powodować uszkodzenie płodu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniej ani pośredniej toksyczności dla rozrodczości ani działania teratogennego aż do dawek letalnych dla matki, ale ekspozycje były podobne do ekspozycji u pacjentów lub niższe. Dane dotyczące kobiet w ciąży są nieliczne lub nie ma ich wcale, dlatego ryzyko jest nieznane; pacjentkę, która zajdzie w ciążę, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: afatynib przenika do mleka zwierząt i prawdopodobnie przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka, a matkom zaleca się niekarmienie piersią w trakcie leczenia.
• Płodność: brak badań u ludzi. Dane z badań na zwierzętach wykazały wpływ na narządy rozrodcze przy większych dawkach, dlatego nie można wykluczyć wpływu na płodność u ludzi.

Laktoza

Każda tabletka zawiera laktozę jednowodną (118 mg w tabletce 20 mg, 176 mg w tabletce 30 mg, 235 mg w tabletce 40 mg i 294 mg w tabletce 50 mg). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Afatynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano reakcje oczne (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki), które mogą wpływać na tę zdolność.

Blistry: przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. Butelki: przechowywać szczelnie zamknięte w celu ochrony przed wilgocią i w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. W SmPC nie określono ograniczeń dotyczących temperatury. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Giotrif jest dostarczany w blistrach po 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek (każdy blister zapakowany z saszetką z pochłaniaczem wilgoci w torebce z folii aluminiowej) lub w butelce zawierającej 30 tabletek z pochłaniaczem wilgoci w nakrętce; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

3 lata, w blistrze lub butelce. Po otwarciu butelki tabletki należy zużyć w ciągu 2 miesięcy.

Wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Tabletki afatynibu przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.