Afatinib

Afatinib is een krachtige, selectieve en irreversibele blokker van de ErbB-familie van receptortyrosinekinasen. Bepaalde mutaties in het kinasedomein van de epidermale-groeifactorreceptor (EGFR) houden de receptor ingeschakeld, soms zonder gebonden ligand, en ondersteunen de groei van cellen van niet-kleincellig longcarcinoom. Afatinib bindt covalent aan deze receptoren en schakelt hun signalering uit.

Werkingsmechanisme

• Irreversibele ErbB-blokkade: afatinib bindt covalent aan de kinasedomeinen en blokkeert irreversibel de signalering van alle homo- en heterodimeren die worden gevormd door EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 en ErbB4, waarbij de autofosforylering van tyrosinekinase wordt geremd.
• Gevoelige mutaties: longtumoren met de veelvoorkomende activerende EGFR-mutaties (deleties in exon 19 en de L858R-substitutie in exon 21) en met enkele minder vaak voorkomende (G719X in exon 18, L861Q in exon 21) zijn bijzonder gevoelig. De activiteit tegen insertiemutaties in exon 20 is beperkt.
• Niet-klinische activiteit: in ziektemodellen met een ontregelde ErbB-route blokkeerde afatinib alleen de ErbB-signalering en veroorzaakte het remming of regressie van tumorgroei. Het remde ook de proliferatie van cellijnen die HER2 overexpresseren.
• Verworven resistentie: een secundaire T790M-mutatie is een belangrijk mechanisme, aangetroffen in ongeveer 50% van de tumoren die onder afatinib voortschrijden; EGFR-remmers die gericht zijn op T790M kunnen dan worden overwogen als volgende behandeling. Ook MET-genamplificatie is klinisch waargenomen.

Farmacokinetiek

• Absorptie: piekplasmaconcentraties ongeveer 2 tot 5 uur na een dosis; de blootstelling neemt tussen 20 en 50 mg iets meer dan evenredig met de dosis toe. Een vetrijke maaltijd verlaagt de Cmax met 50% en de AUC met 39% vergeleken met nuchter, en in een populatieanalyse was de blootstelling bij steady state gemiddeld 26% lager wanneer binnen 3 uur voor of 1 uur na een dosis werd gegeten. De tabletten worden daarom zonder voedsel ingenomen.
• Distributie: ongeveer 95% gebonden aan humane plasma-eiwitten in vitro, zowel door gewone niet-covalente binding als door covalente binding.
• Metabolisme: enzymgekatalyseerd metabolisme speelt in vivo een verwaarloosbare rol. De belangrijkste circulerende metabolieten zijn covalente adducten van afatinib met eiwitten.
• Eliminatie: voornamelijk via de feces. Na een orale oplossing van 15 mg werd 85,4% van de dosis teruggevonden in de feces en 4,3% in de urine, waarbij onveranderd afatinib 88% van de teruggevonden dosis uitmaakte. De effectieve halfwaardetijd is ongeveer 37 uur; steady state wordt binnen 8 dagen bereikt, met een accumulatie van 2,77 maal (AUC) en 2,11 maal (Cmax). Bij patiënten die langer dan 6 maanden werden behandeld, werd een terminale halfwaardetijd van 344 uur geschat.
• Speciale patiëntgroepen: minder dan 5% van een dosis wordt door de nieren uitgescheiden. Na een eenmalige dosis van 40 mg was de blootstelling ten opzichte van gezonde vrijwilligers 101% (Cmax) en 122% (AUC) bij matige nierfunctiestoornis, en 122% en 150% bij ernstige nierfunctiestoornis. De blootstelling is ook hoger bij vrouwen en bij patiënten met een lager lichaamsgewicht. Een lichte of matige leverfunctiestoornis verandert de blootstelling niet significant.

Afatinib is als monotherapie geïndiceerd bij volwassenen voor:

• EGFR-mutatiepositief NSCLC: lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met activerende EGFR-mutatie(s), bij patiënten die niet eerder zijn behandeld met een EGFR-tyrosinekinaseremmer.
• Plaveiselcel-NSCLC: lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met plaveiselhistologie dat voortschrijdt tijdens of na chemotherapie op basis van platina.

• Overgevoeligheid voor afatinib of voor een van de hulpstoffen.

De bijwerkingen zijn over het algemeen die welke worden verwacht bij remming van EGFR. De meest voorkomende zijn diarree en huidreacties, samen met stomatitis en paronychia (nagelinfectie). Bij 40 mg eenmaal daags waren dosisverlagingen wegens bijwerkingen nodig bij 57% van de patiënten in de LUX-Lung 3-studie en bij 25% in LUX-Lung 8, en dosisverlaging verlaagde de frequentie van de vaak voorkomende reacties.

Zeer vaak (≥1/10): paronychia, verminderde eetlust, epistaxis, diarree, stomatitis, misselijkheid, braken, huiduitslag, acneïforme dermatitis (acne), pruritus, droge huid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): cystitis, dehydratie, hypokaliëmie, dysgeusie, conjunctivitis, droge ogen, rinorroe, dyspepsie, cheilitis, verhoogde alanine- en aspartaataminotransferasen, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, nagelaandoeningen, spierspasmen, nierfunctiestoornis of nierfalen, pyrexie, gewichtsverlies.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): keratitis, abnormale wimpergroei, interstitiële longziekte, pancreatitis, gastro-intestinale perforatie.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse (ervaring na het in de handel brengen, in gevallen met mogelijke alternatieve oorzaken).

Belangrijke ernstige reacties zijn reacties die lijken op interstitiële longziekte (ILD) (0,7% van de patiënten, sommige met fatale afloop), leverfalen, gastro-intestinale perforatie, ernstige bulleuze, blaarvormende of exfoliatieve huidaandoeningen, keratitis en diarree die tot uitdroging leidt en die zelden fataal bleek. Verhoogde leverenzymen waren voornamelijk van voorbijgaande aard en leidden niet tot stopzetting van de behandeling.

Afatinib is een substraat van de transporters P-glycoproteïne (P-gp) en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) en wordt nauwelijks door enzymen gemetaboliseerd, waardoor de interacties op transporterniveau ontstaan.

• Sterke P-gp-remmers (ritonavir, ciclosporine, ketoconazol, itraconazol, erytromycine, verapamil, kinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, amiodaron): ritonavir, 1 uur vóór een dosis van 20 mg gegeven, verhoogde de blootstelling aan afatinib met 48% (AUC) en 39% (Cmax); gegeven tegelijk met een dosis van 40 mg of 6 uur erna was het effect kleiner (relatieve AUC 119% en 111%). Gebruik gespreide dosering, waarbij de remmer zo ver mogelijk van afatinib wordt ingenomen, bij voorkeur met 6 uur ertussen (remmers die tweemaal daags worden ingenomen) of 12 uur (eenmaal daags ingenomen).
• Sterke P-gp-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, sint-janskruid): kunnen de blootstelling aan afatinib verlagen. Voorbehandeling met rifampicine verlaagde de AUC met 34% en de Cmax met 22%.
• Afatinib als remmer: het is in vitro een matige P-gp-remmer, maar veranderingen in de plasmaspiegels van andere P-gp-substraten worden onwaarschijnlijk geacht. Het is in vitro ook een BCRP-substraat en -remmer en kan de biologische beschikbaarheid van oraal toegediende BCRP-substraten zoals rosuvastatine en sulfasalazine verhogen.
• Voedsel: een vetrijke maaltijd verlaagt de blootstelling aan afatinib met ongeveer 50% (Cmax) en 39% (AUC). Neem het zonder voedsel in: gedurende ten minste 3 uur ervoor en ten minste 1 uur erna niets eten.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. De EGFR-mutatiestatus moet worden vastgesteld voordat de behandeling begint. De tabletten worden heel doorgeslikt met water, zonder voedsel: gedurende ten minste 3 uur ervoor en ten minste 1 uur erna niets eten. Als het niet mogelijk is hele tabletten door te slikken, kan de tablet, ongebroken, in ongeveer 100 ml niet-koolzuurhoudend drinkwater (geen andere vloeistof) worden gelegd en af en toe worden geroerd gedurende maximaal 15 minuten, totdat hij uiteenvalt in zeer kleine deeltjes. De dispersie wordt onmiddellijk opgedronken, het glas wordt omgespoeld met ongeveer 100 ml water, en dat wordt ook opgedronken. De dispersie kan ook via een maagsonde worden toegediend.

Aanbevolen dosis

• 40 mg eenmaal daags, voortgezet tot ziekteprogressie of totdat de patiënt het niet langer kan verdragen.
• Dosisverhoging: een maximum van 50 mg per dag kan worden overwogen bij patiënten die 40 mg tijdens de eerste cyclus verdragen (21 dagen bij EGFR-mutatiepositief NSCLC, 28 dagen bij plaveiselcel-NSCLC), dat wil zeggen zonder diarree, huiduitslag, stomatitis of andere reacties boven CTCAE-graad 1. Het wordt niet gedaan bij patiënten bij wie de dosis is verlaagd. De maximale dagelijkse dosis is 50 mg.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Reacties van graad 1 of 2: geen onderbreking en geen dosiswijziging. Bij diarree wordt onmiddellijk een middel tegen diarree zoals loperamide ingenomen, en bij aanhoudende diarree voortgezet totdat de losse ontlasting stopt.
• Langdurige of ontoelaatbare reacties van graad 2, en ernstigere reacties: onderbreken totdat de reactie graad 0 of 1 is, en daarna hervatten met de dosis verlaagd in stappen van 10 mg. De SmPC definieert langdurig op basis van de duur voor diarree en huiduitslag (zie tabel 1 van de SmPC). Als 20 mg per dag niet kan worden verdragen, moet permanente stopzetting worden overwogen.
• Vermoede interstitiële longziekte: onderbreek de behandeling in afwachting van beoordeling en stop permanent als ILD wordt vastgesteld.
• P-gp-remmers: gebruik gespreide dosering (zie Geneesmiddelinteracties).

Speciale patiëntgroepen

• Nierfunctiestoornis: geen wijziging van de startdosis bij lichte (eGFR 60–89), matige (eGFR 30–59) of ernstige (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) nierfunctiestoornis; patiënten met ernstige nierfunctiestoornis worden gecontroleerd en de dosis wordt aangepast als die niet wordt verdragen. De behandeling wordt niet aanbevolen wanneer de eGFR lager is dan 15 ml/min/1,73 m² of bij patiënten die dialyse ondergaan.
• Leverfunctiestoornis: geen wijziging bij lichte (Child-Pugh A) of matige (Child-Pugh B) leverfunctiestoornis. Afatinib is niet onderzocht bij ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis, en behandeling is daar niet aanbevolen.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik bij NSCLC, en de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld; behandeling wordt niet aanbevolen.

Gemiste dosis

Een gemiste dosis wordt dezelfde dag ingenomen zodra eraan wordt gedacht. Als de volgende dosis binnen 8 uur moet worden ingenomen, wordt de gemiste dosis overgeslagen.

Testen op EGFR-mutaties

Om de EGFR-mutatiestatus vast te stellen moet een goed gevalideerde, robuuste methode worden gebruikt, om fout-negatieve of fout-positieve resultaten te vermijden.

Diarree

Diarree, waaronder ernstige diarree, komt vaak voor. Het kan leiden tot uitdroging, met of zonder nierfunctiestoornis, en is in zeldzame gevallen fataal geweest. Het treedt meestal op binnen de eerste 2 weken, en diarree van graad 3 meestal binnen de eerste 6 weken. De behandeling moet proactief zijn, met name in die eerste 6 weken: voldoende vochtinname plus een middel tegen diarree (bijvoorbeeld loperamide, indien nodig verhoogd tot de hoogste aanbevolen toegelaten dosis), gestart bij het eerste teken en voortgezet totdat de losse ontlasting 12 uur is gestopt. Patiënten moeten het middel tegen diarree bij de hand hebben. Ernstige diarree kan onderbreking en dosisverlaging of stopzetting vereisen, en patiënten met uitdroging hebben mogelijk intraveneuze vloeistoffen en elektrolyten nodig.

Huidreacties

Huiduitslag en acne zijn meestal een milde of matige erythemateuze, acneïforme uitslag die kan verschijnen of verergeren op plekken die aan de zon worden blootgesteld, zodat beschermende kleding en zonnebrandcrème raadzaam zijn. Vroege behandeling (emolliëntia, antibiotica) helpt patiënten de therapie vol te houden. Ernstige reacties kunnen onderbreking, dosisverlaging, aanvullende behandeling en verwijzing naar een specialist in huidreacties vereisen. Bulleuze, blaarvormende en exfoliatieve aandoeningen, waaronder zeldzame gevallen die wijzen op Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse, zijn gemeld; de behandeling wordt onderbroken of gestopt als ze ernstig zijn.

Vrouwen, laag lichaamsgewicht en nierfunctiestoornis

De blootstelling aan afatinib is hoger bij vrouwelijke patiënten, bij patiënten met een lager lichaamsgewicht en bij patiënten met een onderliggende nierfunctiestoornis, wat het risico op diarree, huiduitslag of acne en stomatitis kan verhogen. Nauwlettender controle wordt aanbevolen.

Interstitiële longziekte

ILD of ILD-achtige reacties (longinfiltratie, pneumonitis, acuut respiratoir distress-syndroom, allergische alveolitis), sommige fataal, zijn gemeld. Ze traden op bij 0,7% van de patiënten in alle klinische studies, waarbij 0,5% graad 3 of hoger was. Patiënten met een voorgeschiedenis van ILD zijn niet onderzocht. Elk acuut optreden of onverklaarde verergering van respiratoire symptomen (dyspneu, hoesten, koorts) vereist zorgvuldige beoordeling; de behandeling wordt tijdens het onderzoek onderbroken en permanent gestopt als ILD wordt vastgesteld.

Leverfunctie

Leverfalen, waaronder fatale gevallen, trad op bij minder dan 1% van de patiënten, met verstorende factoren zoals reeds bestaande leverziekte en progressie van de kanker. De leverfunctie moet periodiek worden getest bij patiënten met reeds bestaande leverziekte. Verhogingen van ALAT en ASAT van graad 3 traden op bij 2,4% (LUX-Lung 3) en 1,6% (LUX-Lung 8) van de patiënten met normale leverwaarden bij aanvang op 40 mg per dag. De behandeling moet mogelijk worden onderbroken als de leverfunctie verslechtert en wordt gestopt als zich ernstige leverfunctiestoornis ontwikkelt.

Gastro-intestinale perforatie

Perforatie, waaronder fatale gevallen, trad op bij 0,2% van de patiënten in alle gerandomiseerde gecontroleerde studies, meestal bij patiënten met andere risicofactoren: corticosteroïden, NSAID’s of angiogeneseremmers, gastro-intestinale ulceratie, diverticulaire ziekte, leeftijd of darmmetastasen. De behandeling wordt permanent gestopt als het optreedt.

Keratitis

Bij acute of verergerende oogontsteking, tranenvloed, lichtgevoeligheid, wazig zien, oogpijn of rood oog moet de patiënt snel worden doorverwezen naar een oogarts. De behandeling wordt onderbroken of gestopt als ulceratieve keratitis wordt bevestigd, en de voordelen en risico’s van voortzetting worden afgewogen als keratitis wordt vastgesteld. Voorzichtig gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van keratitis, ulceratieve keratitis of ernstig droge ogen. Het dragen van contactlenzen is ook een risicofactor.

Linkerventrikelfunctie

Linkerventrikeldisfunctie is in verband gebracht met remming van HER2. Studiegegevens duiden niet op een effect op de hartcontractiliteit, maar patiënten met een abnormale linkerventrikelejectiefractie (LVEF) of een belangrijke cardiale voorgeschiedenis zijn niet onderzocht. Bij patiënten met cardiale risicofactoren of aandoeningen die de LVEF kunnen beïnvloeden, moet cardiale monitoring, inclusief LVEF bij aanvang en tijdens de behandeling, worden overwogen. Als de LVEF onder de ondergrens van normaal van de instelling ligt, moeten cardiologisch consult en onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten voorkomen dat zij zwanger worden en tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis adequate anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: vanuit het werkingsmechanisme kunnen alle geneesmiddelen die gericht zijn op EGFR schade aan de foetus veroorzaken. Dierstudies toonden tot maternaal letale doses geen directe of indirecte reproductietoxiciteit en geen teratogeniciteit, maar de blootstellingen waren vergelijkbaar met of lager dan die bij patiënten. Er zijn weinig of geen gegevens bij zwangere vrouwen, dus het risico is onbekend; een patiënte die zwanger wordt, moet worden geïnformeerd over het mogelijke gevaar voor de foetus.
• Borstvoeding: afatinib wordt uitgescheiden in de melk van dieren en wordt waarschijnlijk uitgescheiden in de moedermelk. Een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt kan niet worden uitgesloten, en moeders wordt geadviseerd tijdens de behandeling geen borstvoeding te geven.
• Vruchtbaarheid: geen studies bij mensen. Dierlijke gegevens toonden effecten op de voortplantingsorganen bij hogere doses, dus een effect op de vruchtbaarheid bij mensen kan niet worden uitgesloten.

Lactose

Elke tablet bevat lactosemonohydraat (118 mg in de tablet van 20 mg, 176 mg in die van 30 mg, 235 mg in die van 40 mg en 294 mg in de tablet van 50 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit middel niet innemen.

Effect op het rijden

Afatinib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Oculaire reacties (conjunctivitis, droge ogen, keratitis) zijn gemeld en kunnen dit vermogen beïnvloeden.

Blisterverpakkingen: bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht en licht. Flessen: goed gesloten houden ter bescherming tegen vocht en bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen licht. De SmPC stelt geen temperatuurlimiet. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. Giotrif wordt geleverd in blisters van 7 × 1, 14 × 1 of 28 × 1 tabletten (elke blister verpakt met een zakje droogmiddel in een aluminium zakje) of in een fles van 30 tabletten met een droogmiddel in de dop; mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht.

3 jaar, in blister of fles. Zodra een fles is geopend, moeten de tabletten binnen 2 maanden worden gebruikt.

Alleen op recept (Rx). De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. Afatinibtabletten worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.