Афатиніб

Афатиніб — потужний, селективний і незворотний блокатор родини ErbB рецепторних тирозинкіназ. Певні мутації в кіназному домені рецептора епідермального фактора росту (EGFR) утримують рецептор у ввімкненому стані, іноді навіть без зв’язаного ліганду, і підтримують ріст клітин недрібноклітинного раку легені. Афатиніб ковалентно зв’язується з цими рецепторами й вимикає їхню сигналізацію.

Механізм дії

• Незворотна блокада ErbB: афатиніб ковалентно зв’язується з кіназними доменами й незворотно блокує передачу сигналу від усіх гомо- та гетеродимерів, що утворюються EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 та ErbB4, пригнічуючи автофосфорилювання тирозинкінази.
• Чутливі мутації: пухлини легені з поширеними активуючими мутаціями EGFR (делеції в екзоні 19 і заміна L858R в екзоні 21) та з кількома менш поширеними (G719X в екзоні 18, L861Q в екзоні 21) особливо чутливі. Активність щодо мутацій вставки в екзоні 20 обмежена.
• Доклінічна активність: у моделях захворювання з порушеною регуляцією шляху ErbB афатиніб сам по собі блокував передачу сигналу ErbB і спричиняв пригнічення росту пухлини або її регресію. Він також пригнічував проліферацію клітинних ліній з гіперекспресією HER2.
• Набута резистентність: вторинна мутація T790M — один із основних механізмів; її виявляють приблизно в 50 % пухлин, що прогресують на тлі афатинібу; інгібітори EGFR, спрямовані на T790M, тоді можна розглядати як наступне лікування. Клінічно також спостерігали ампліфікацію гена MET.

Фармакокінетика

• Абсорбція: максимальні концентрації в плазмі досягаються приблизно через 2–5 годин після прийому дози; експозиція зростає трохи більше, ніж пропорційно дозі, в діапазоні від 20 до 50 мг. Жирна їжа знижує Cmax на 50 %, а AUC на 39 % порівняно з прийомом натще, а за даними популяційного аналізу рівноважна експозиція була в середньому на 26 % нижчою, коли їжу приймали протягом 3 годин до або 1 години після прийому дози. Тому таблетки приймають без їжі.
• Розподіл: близько 95 % зв’язується з білками плазми крові людини in vitro, як за рахунок звичайного нековалентного зв’язування, так і за рахунок ковалентного зв’язування.
• Метаболізм: ферментативний метаболізм in vivo відіграє незначну роль. Основні циркулюючі метаболіти — ковалентні аддукти афатинібу з білками.
• Виведення: переважно з калом. Після прийому 15 мг у вигляді розчину для перорального застосування 85,4 % дози було виділено з калом і 4,3 % — із сечею, причому незмінений афатиніб становив 88 % виділеної дози. Ефективний період напіввиведення становить близько 37 годин; рівноважний стан досягається протягом 8 днів, при цьому кумуляція становить 2,77 раза (AUC) і 2,11 раза (Cmax). У пацієнтів, які отримували лікування понад 6 місяців, розрахунковий термінальний період напіввиведення становив 344 години.
• Особливі групи пацієнтів: менше 5 % дози виводиться нирками. Після одноразового прийому 40 мг експозиція порівняно зі здоровими добровольцями становила 101 % (Cmax) і 122 % (AUC) при помірному порушенні функції нирок і 122 % та 150 % при тяжкому порушенні функції нирок. Експозиція також вища в жінок і в пацієнтів із меншою масою тіла. Легке або помірне порушення функції печінки суттєво не змінює експозицію.

Афатиніб показаний як монотерапія у дорослих для лікування:

• НДРЛ з мутацією EGFR: місцево-поширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легені (НДРЛ) з активуючою мутацією (активуючими мутаціями) EGFR у пацієнтів, які раніше не отримували лікування інгібітором тирозинкінази EGFR.
• Плоскоклітинний НДРЛ: місцево-поширеного або метастатичного НДРЛ плоскоклітинного гістологічного типу, що прогресує під час або після хіміотерапії на основі платини.

• Гіперчутливість до афатинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Побічні ефекти загалом відповідають очікуваним при інгібуванні EGFR. Найчастіші — діарея та шкірні реакції, а також стоматит і паронохія (інфекція нігтів). При дозі 40 мг один раз на добу зниження дози через побічні ефекти знадобилося 57 % пацієнтів у дослідженні LUX-Lung 3 і 25 % — у LUX-Lung 8, причому зниження дози зменшувало частоту поширених реакцій.

Дуже часті (≥1/10): паронохія, зниження апетиту, носова кровотеча, діарея, стоматит, нудота, блювання, висип, акнеподібний дерматит (акне), свербіж, сухість шкіри.

Часті (≥1/100 до <1/10): цистит, зневоднення, гіпокаліємія, дисгевзія, кон’юнктивіт, сухість очей, ринорея, диспепсія, хейліт, підвищення активності аланінамінотрансферази й аспартатамінотрансферази, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, порушення з боку нігтів, м’язові спазми, порушення функції нирок або ниркова недостатність, лихоманка, зниження маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): кератит, аномальний ріст вій, інтерстиціальна хвороба легень, панкреатит, перфорація шлунково-кишкового тракту.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (досвід постмаркетингового застосування, у випадках із можливими альтернативними причинами).

Важливими серйозними реакціями є реакції, подібні до інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ) (0,7 % пацієнтів, деякі з летальним наслідком), печінкова недостатність, перфорація шлунково-кишкового тракту, тяжкі бульозні, пухирчасті або ексфоліативні ураження шкіри, кератит і діарея, що призводить до зневоднення, яка рідко закінчувалася летально. Підвищення активності печінкових ферментів було переважно минущим і не призводило до відміни лікування.

Афатиніб є субстратом транспортерів P-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP) і майже не метаболізується ферментами, тому його взаємодії виникають на рівні транспортерів.

• Сильні інгібітори P-gp (ритонавір, циклоспорин, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, верапаміл, хінідин, такролімус, нелфінавір, саквінавір, аміодарон): ритонавір, прийнятий за 1 годину до дози 20 мг, підвищив експозицію афатинібу на 48 % (AUC) і 39 % (Cmax); при прийомі одночасно з дозою 40 мг або через 6 годин після неї ефект був меншим (відносна AUC 119 % і 111 %). Слід застосовувати розділений за часом прийом, приймаючи інгібітор якомога далі за часом від афатинібу, бажано з інтервалом 6 годин (інгібітори, які приймають двічі на добу) або 12 годин (які приймають раз на добу).
• Сильні індуктори P-gp (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій): можуть знижувати експозицію афатинібу. Попереднє лікування рифампіцином знизило AUC на 34 %, а Cmax на 22 %.
• Афатиніб як інгібітор: він є помірним інгібітором P-gp in vitro, але зміни концентрацій інших субстратів P-gp у плазмі вважаються малоймовірними. Він також є субстратом та інгібітором BCRP in vitro і може підвищувати біодоступність субстратів BCRP, які приймають внутрішньо, таких як розувастатин і сульфасалазин.
• Їжа: жирна їжа знижує експозицію афатинібу приблизно на 50 % (Cmax) і 39 % (AUC). Приймайте препарат без їжі: нічого не їсти щонайменше за 3 години до і щонайменше 1 годину після прийому дози.

Лікування має розпочинати й контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Мутаційний статус EGFR слід визначити до початку лікування. Таблетки ковтають цілими, запиваючи водою, без їжі: нічого не їсти щонайменше за 3 години до і щонайменше 1 годину після прийому дози. Якщо проковтнути таблетки цілими неможливо, таблетку можна, не подрібнюючи, опустити приблизно в 100 мл негазованої питної води (жодної іншої рідини) і час від часу помішувати до 15 хвилин, поки вона не розпадеться на дуже дрібні частинки. Отриману дисперсію випивають одразу, склянку ополіскують приблизно 100 мл води, і цю воду теж випивають. Дисперсію можна також вводити через шлунковий зонд.

Рекомендована доза

• 40 мг один раз на добу, до прогресування захворювання або доки пацієнт не перестане переносити лікування.
• Підвищення дози: максимальну дозу 50 мг на добу можна розглянути в пацієнтів, які переносять 40 мг протягом першого циклу (21 день при НДРЛ з мутацією EGFR, 28 днів при плоскоклітинному НДРЛ), тобто без діареї, висипу, стоматиту та інших реакцій вище 1-го ступеня за CTCAE. Пацієнтам, у яких дозу знижували, цього не роблять. Максимальна добова доза становить 50 мг.

Корекція дози при побічних ефектах

• Реакції 1-го або 2-го ступеня: без переривання та без зміни дози. При діареї протидіарейний засіб, такий як лоперамід, приймають одразу й за наявності стійкої діареї продовжують до припинення рідких випорожнень.
• Тривалі або непереносимі реакції 2-го ступеня та тяжчі: перервати до зниження реакції до 0-го або 1-го ступеня, потім відновити зі зниженою дозою кроками по 10 мг. SmPC визначає за тривалістю для діареї та висипу, які реакції вважаються тривалими (див. таблицю 1 SmPC). Якщо 20 мг на добу не переносяться, слід розглянути остаточну відміну.
• Підозра на інтерстиціальну хворобу легень: перервати лікування до оцінки й остаточно припинити його, якщо діагностовано ІХЛ.
• Інгібітори P-gp: застосовувати розділений за часом прийом (див. Лікарські взаємодії).

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: змінювати початкову дозу не потрібно при легкому (рШКФ 60–89), помірному (рШКФ 30–59) або тяжкому (рШКФ 15–29 мл/хв/1,73 м²) порушенні; за пацієнтами з тяжким порушенням спостерігають, а дозу коригують, якщо вона не переноситься. Лікування не рекомендується при рШКФ нижче 15 мл/хв/1,73 м² та в пацієнтів, які перебувають на діалізі.
• Порушення функції печінки: змін не потрібно при легкому (Child-Pugh A) або помірному (Child-Pugh B) порушенні. Афатиніб не вивчали при тяжкому (Child-Pugh C) порушенні, і в цьому разі лікування не рекомендується.
• Діти та підлітки: значущого застосування при НДРЛ немає, безпека й ефективність не встановлені; лікування не рекомендується.

Пропущена доза

Пропущену дозу приймають того самого дня, щойно про неї згадали. Якщо наступну дозу слід прийняти протягом 8 годин, пропущену дозу пропускають.

Тестування на мутації EGFR

Для визначення мутаційного статусу EGFR слід використовувати добре валідований надійний метод, щоб уникнути хибнонегативних або хибнопозитивних результатів.

Діарея

Діарея, зокрема тяжка, виникає часто. Вона може призводити до зневоднення, з порушенням функції нирок або без нього, і в рідкісних випадках закінчувалася летально. Зазвичай вона з’являється протягом перших 2 тижнів, а діарея 3-го ступеня — найчастіше протягом перших 6 тижнів. Ведення має бути випереджальним, особливо в ці перші 6 тижнів: достатня гідратація плюс протидіарейний засіб (наприклад, лоперамід, за потреби з підвищенням до найвищої рекомендованої дозволеної дози), розпочатий при першій ознаці й продовжуваний, доки рідкі випорожнення не припиняться на 12 годин. Пацієнти мають тримати протидіарейний засіб напохваті. Тяжка діарея може потребувати переривання та зниження дози або відміни, а пацієнтам із зневодненням можуть знадобитися внутрішньовенні рідини та електроліти.

Шкірні реакції

Висип і акне зазвичай є еритематозним акнеподібним висипом легкого або помірного ступеня, який може з’являтися або посилюватися на ділянках, що зазнають дії сонця, тому доцільні захисний одяг і сонцезахисні засоби. Раннє лікування (емоленти, антибіотики) допомагає пацієнтам продовжувати терапію. Тяжкі реакції можуть потребувати переривання, зниження дози, додаткового лікування та направлення до спеціаліста із шкірних реакцій. Повідомлялося про бульозні, пухирчасті та ексфоліативні стани, зокрема рідкісні випадки, що дозволяють запідозрити синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз; лікування переривають або припиняють, якщо вони тяжкі.

Жінки, мала маса тіла та порушення функції нирок

Експозиція афатинібу вища в пацієнток жіночої статі, у пацієнтів із меншою масою тіла та в тих, хто має супутнє порушення функції нирок, що може підвищувати ризик діареї, висипу або акне та стоматиту. Рекомендується ретельніше спостереження.

Інтерстиціальна хвороба легень

Повідомлялося про ІХЛ або реакції, подібні до ІХЛ (інфільтрація легень, пневмоніт, гострий респіраторний дистрес-синдром, алергічний альвеоліт), деякі з них з летальним наслідком. Вони виникали в 0,7 % пацієнтів у всіх клінічних дослідженнях, причому 0,5 % становили реакції 3-го ступеня або вище. Пацієнти з ІХЛ в анамнезі не вивчалися. Будь-який гострий початок або необґрунтоване погіршення респіраторних симптомів (задишка, кашель, лихоманка) потребує ретельної оцінки; лікування переривають на час обстеження й остаточно припиняють, якщо діагностовано ІХЛ.

Функція печінки

Печінкова недостатність, зокрема випадки з летальним наслідком, виникала менш ніж у 1 % пацієнтів за наявності ускладнювальних факторів, таких як наявне раніше захворювання печінки та прогресування раку. У пацієнтів із наявним раніше захворюванням печінки функцію печінки слід перевіряти періодично. Підвищення АЛТ та АСТ 3-го ступеня виникало у 2,4 % (LUX-Lung 3) і 1,6 % (LUX-Lung 8) пацієнтів із нормальними вихідними показниками функції печінки при прийомі 40 мг на добу. Лікування, можливо, доведеться перервати при погіршенні функції печінки, а при розвитку тяжкого порушення функції печінки його припиняють.

Перфорація шлунково-кишкового тракту

Перфорація, зокрема випадки з летальним наслідком, виникала в 0,2 % пацієнтів у всіх рандомізованих контрольованих дослідженнях, переважно в пацієнтів з іншими факторами ризику: кортикостероїди, НПЗП або антиангіогенні засоби, виразки шлунково-кишкового тракту, дивертикулярна хвороба, вік або метастази в кишечник. У разі її виникнення лікування припиняють остаточно.

Кератит

При гострому або посилюваному запаленні ока, сльозотечі, світлочутливості, нечіткому зорі, болю в оці або почервонінні ока пацієнта слід негайно направити до офтальмолога. Лікування переривають або припиняють, якщо підтверджено виразковий кератит, а якщо діагностовано кератит, зважують користь і ризики продовження. Застосовувати з обережністю в пацієнтів з кератитом, виразковим кератитом або тяжкою сухістю очей в анамнезі. Носіння контактних лінз також є фактором ризику.

Функція лівого шлуночка

Дисфункцію лівого шлуночка пов’язували з пригніченням HER2. Дані досліджень не вказують на вплив на скоротливість серця, але пацієнти з порушеною фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) або значущим кардіологічним анамнезом не вивчалися. У пацієнтів із серцевими факторами ризику або станами, які можуть впливати на ФВЛШ, слід розглянути кардіологічний моніторинг, зокрема визначення ФВЛШ до початку та під час лікування. Якщо ФВЛШ нижча за нижню межу норми для закладу, слід розглянути консультацію кардіолога та переривання або припинення лікування.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності та використовувати надійну контрацепцію під час лікування й щонайменше 1 місяць після останньої дози.
• Вагітність: виходячи з механізму дії, усі препарати, спрямовані на EGFR, можуть завдавати шкоди плоду. Дослідження на тваринах не виявили прямої чи непрямої репродуктивної токсичності та тератогенності аж до доз, летальних для матері, але експозиції були подібними до таких у пацієнтів або нижчими. Даних про застосування у вагітних жінок мало або немає зовсім, тому ризик невідомий; пацієнтку, в якої настала вагітність, слід попередити про потенційну небезпеку для плода.
• Грудне вигодовування: афатиніб виділяється в молоко тварин і, ймовірно, виділяється в грудне молоко людини. Ризик для дитини, яку годують груддю, виключити не можна, і матерям рекомендується не годувати груддю під час лікування.
• Фертильність: досліджень у людей немає. Дані на тваринах показали вплив на репродуктивні органи при вищих дозах, тому вплив на фертильність людини виключити не можна.

Лактоза

Кожна таблетка містить лактози моногідрат (118 мг у таблетці 20 мг, 176 мг у таблетці 30 мг, 235 мг у таблетці 40 мг і 294 мг у таблетці 50 мг). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати препарат не слід.

Вплив на керування транспортними засобами

Афатиніб чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про реакції з боку очей (кон’юнктивіт, сухість очей, кератит), які можуть впливати на цю здатність.

Блістери: зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи та світла. Флакони: зберігати щільно закритими для захисту від вологи та в оригінальній упаковці для захисту від світла. SmPC не встановлює обмежень щодо температури. Зберігати в недоступному для дітей місці. Giotrif постачається в блістерах по 7 × 1, 14 × 1 або 28 × 1 таблетці (кожен блістер упакований із пакетиком осушувача в алюмінієвий пакет) або у флаконі з 30 таблетками з осушувачем у кришці; не всі розміри упаковок можуть бути в обігу.

3 роки, у блістері або флаконі. Після відкриття флакона таблетки необхідно використати протягом 2 місяців.

Лише за рецептом (Rx). Лікування розпочинає й контролює лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Таблетки афатинібу приймають удома, тому вони постачаються пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.