Afatinib

Afatinib ist ein potenter, selektiver und irreversibler Blocker der ErbB-Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen. Bestimmte Mutationen in der Kinasedomäne des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) halten den Rezeptor eingeschaltet, mitunter auch ohne gebundenen Liganden, und unterstützen das Wachstum von Zellen des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms. Afatinib bindet kovalent an diese Rezeptoren und schaltet deren Signalübertragung ab.

Wirkmechanismus

• Irreversible ErbB-Blockade: Afatinib bindet kovalent an die Kinasedomänen und blockiert irreversibel die Signalübertragung aller Homo- und Heterodimere, die von EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4 gebildet werden, wobei die Autophosphorylierung der Tyrosinkinase gehemmt wird.
• Sensitive Mutationen: Lungentumoren mit den häufigen aktivierenden EGFR-Mutationen (Exon-19-Deletionen und die Exon-21-Substitution L858R) sowie mit mehreren selteneren (Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q) sind besonders sensitiv. Die Aktivität gegen Exon-20-Insertionsmutationen ist begrenzt.
• Nichtklinische Aktivität: In Krankheitsmodellen mit einem dysregulierten ErbB-Signalweg blockierte Afatinib allein die ErbB-Signalübertragung und bewirkte eine Hemmung des Tumorwachstums oder eine Tumorregression. Es hemmte außerdem die Proliferation von Zelllinien, die HER2 überexprimieren.
• Erworbene Resistenz: Eine sekundäre T790M-Mutation ist ein wesentlicher Mechanismus und wird in etwa 50 % der unter Afatinib fortschreitenden Tumoren gefunden; EGFR-Inhibitoren, die gegen T790M gerichtet sind, können dann als nächste Behandlung in Betracht gezogen werden. Auch eine Amplifikation des MET-Gens wurde klinisch beobachtet.

Pharmakokinetik

• Resorption: maximale Plasmakonzentrationen etwa 2 bis 5 Stunden nach einer Dosis; die Exposition steigt zwischen 20 und 50 mg etwas stärker als dosisproportional an. Eine fettreiche Mahlzeit senkt die Cmax um 50 % und die AUC um 39 % im Vergleich zum Nüchternzustand, und in einer Populationsanalyse war die Exposition im Steady State im Mittel um 26 % niedriger, wenn innerhalb von 3 Stunden vor oder 1 Stunde nach einer Dosis gegessen wurde. Die Tabletten werden daher ohne Nahrung eingenommen.
• Verteilung: etwa 95 % in vitro an humane Plasmaproteine gebunden, sowohl durch gewöhnliche nicht-kovalente Bindung als auch durch kovalente Bindung.
• Metabolismus: Der enzymkatalysierte Metabolismus spielt in vivo eine vernachlässigbare Rolle. Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten sind kovalente Addukte von Afatinib mit Proteinen.
• Elimination: überwiegend mit den Fäzes. Nach einer oralen Lösung mit 15 mg wurden 85,4 % der Dosis in den Fäzes und 4,3 % im Urin wiedergefunden, wobei unverändertes Afatinib 88 % der wiedergefundenen Dosis ausmachte. Die effektive Halbwertszeit beträgt etwa 37 Stunden; der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen erreicht, mit einer Akkumulation um das 2,77-Fache (AUC) und das 2,11-Fache (Cmax). Bei Patienten, die länger als 6 Monate behandelt wurden, wurde eine terminale Halbwertszeit von 344 Stunden geschätzt.
• Besondere Patientengruppen: Weniger als 5 % einer Dosis werden über die Nieren ausgeschieden. Nach einer einmaligen Dosis von 40 mg betrug die Exposition im Vergleich zu gesunden Probanden bei mäßiger Nierenfunktionsstörung 101 % (Cmax) und 122 % (AUC) und bei schwerer Nierenfunktionsstörung 122 % und 150 %. Die Exposition ist außerdem bei Frauen und bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht höher. Eine leichte oder mäßige Leberfunktionsstörung verändert die Exposition nicht signifikant.

Afatinib ist als Monotherapie bei Erwachsenen angezeigt bei:

• EGFR-mutationspositivem NSCLC: lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierender EGFR-Mutation (aktivierenden EGFR-Mutationen), bei Patienten, die zuvor noch nicht mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor behandelt wurden.
• Plattenepithel-NSCLC: lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit Plattenepithel-Histologie, das unter oder nach einer platinbasierten Chemotherapie fortschreitet.

• Überempfindlichkeit gegen Afatinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Nebenwirkungen entsprechen im Allgemeinen den bei einer Hemmung des EGFR zu erwartenden. Am häufigsten sind Diarrhö und Hautreaktionen sowie Stomatitis und Paronychie (Nagelinfektion). Bei 40 mg einmal täglich waren wegen Nebenwirkungen Dosisreduktionen bei 57 % der Patienten in der Studie LUX-Lung 3 und bei 25 % in LUX-Lung 8 erforderlich, und die Dosisreduktion verringerte die Häufigkeit der häufigen Reaktionen.

Sehr häufig (≥1/10): Paronychie, verminderter Appetit, Epistaxis, Diarrhö, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, akneiforme Dermatitis (Akne), Pruritus, trockene Haut.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Zystitis, Dehydratation, Hypokaliämie, Dysgeusie, Konjunktivitis, trockenes Auge, Rhinorrhö, Dyspepsie, Cheilitis, erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferasen, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Nagelerkrankungen, Muskelspasmen, Nierenfunktionsstörung oder Nierenversagen, Pyrexie, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Keratitis, abnormes Wimpernwachstum, interstitielle Lungenerkrankung, Pankreatitis, gastrointestinale Perforation.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Erfahrungen nach der Markteinführung, in Fällen mit möglichen alternativen Ursachen).

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind Reaktionen, die einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) ähneln (0,7 % der Patienten, einige mit tödlichem Ausgang), Leberversagen, gastrointestinale Perforation, schwere bullöse, blasenbildende oder exfoliative Hauterkrankungen, Keratitis und zu Dehydratation führende Diarrhö, die selten tödlich verlief. Erhöhte Leberenzymwerte waren überwiegend vorübergehend und führten nicht zum Abbruch der Behandlung.

Afatinib ist ein Substrat der Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) und wird durch Enzyme kaum metabolisiert; seine Wechselwirkungen entstehen daher auf der Ebene der Transporter.

• Starke P-gp-Inhibitoren (Ritonavir, Ciclosporin, Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Verapamil, Chinidin, Tacrolimus, Nelfinavir, Saquinavir, Amiodaron): Ritonavir, 1 Stunde vor einer Dosis von 20 mg gegeben, erhöhte die Afatinib-Exposition um 48 % (AUC) und 39 % (Cmax); bei gleichzeitiger Gabe mit einer Dosis von 40 mg oder 6 Stunden danach war die Wirkung geringer (relative AUC 119 % und 111 %). Die Einnahme sollte zeitlich versetzt erfolgen, wobei der Inhibitor in möglichst großem Abstand zu Afatinib eingenommen wird, vorzugsweise im Abstand von 6 Stunden (bei zweimal täglich eingenommenen Inhibitoren) oder 12 Stunden (bei einmal täglich eingenommenen).
• Starke P-gp-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut): können die Afatinib-Exposition senken. Eine Vorbehandlung mit Rifampicin verringerte die AUC um 34 % und die Cmax um 22 %.
• Afatinib als Inhibitor: In vitro ist es ein mäßiger P-gp-Inhibitor, Änderungen der Plasmaspiegel anderer P-gp-Substrate gelten jedoch als unwahrscheinlich. Es ist in vitro außerdem ein BCRP-Substrat und -Inhibitor und kann die Bioverfügbarkeit oral angewendeter BCRP-Substrate wie Rosuvastatin und Sulfasalazin erhöhen.
• Nahrung: Eine fettreiche Mahlzeit senkt die Afatinib-Exposition um etwa 50 % (Cmax) und 39 % (AUC). Es ist ohne Nahrung einzunehmen: mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme nichts essen.

Die Behandlung sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Der EGFR-Mutationsstatus sollte vor Beginn der Behandlung bestimmt werden. Die Tabletten werden im Ganzen mit Wasser und ohne Nahrung geschluckt: mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme nichts essen. Wenn das Schlucken ganzer Tabletten nicht möglich ist, kann die Tablette unzerkleinert in etwa 100 ml nicht kohlensäurehaltiges Trinkwasser (keine andere Flüssigkeit) gegeben und gelegentlich bis zu 15 Minuten gerührt werden, bis sie in sehr kleine Partikel zerfällt. Die Dispersion wird sofort getrunken, das Glas wird mit etwa 100 ml Wasser nachgespült, und auch dieses wird getrunken. Die Dispersion kann auch über eine Magensonde gegeben werden.

Empfohlene Dosis

• 40 mg einmal täglich, fortgesetzt bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis der Patient es nicht mehr verträgt.
• Dosissteigerung: Eine Höchstdosis von 50 mg pro Tag kann bei Patienten in Betracht gezogen werden, die 40 mg im ersten Zyklus vertragen (21 Tage bei EGFR-mutationspositivem NSCLC, 28 Tage bei Plattenepithel-NSCLC), das heißt ohne Diarrhö, Hautausschlag, Stomatitis oder andere Reaktionen über CTCAE-Grad 1. Bei Patienten, bei denen bereits eine Dosisreduktion erfolgt ist, wird sie nicht vorgenommen. Die maximale Tagesdosis beträgt 50 mg.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Reaktionen vom Grad 1 oder 2: keine Unterbrechung und keine Dosisänderung. Bei Diarrhö wird sofort ein Antidiarrhoikum wie Loperamid eingenommen und bei anhaltender Diarrhö so lange fortgesetzt, bis keine dünnen Stühle mehr auftreten.
• Verlängerte oder nicht tolerierbare Reaktionen vom Grad 2 sowie schwerere Reaktionen: Unterbrechen, bis die Reaktion Grad 0 oder 1 erreicht hat, dann die Behandlung mit einer in 10-mg-Schritten reduzierten Dosis fortsetzen. Die Fachinformation legt bei Diarrhö und Hautausschlag anhand der Dauer fest, was als verlängert gilt (siehe Tabelle 1 der Fachinformation). Wenn 20 mg pro Tag nicht vertragen werden, sollte ein dauerhafter Abbruch erwogen werden.
• Verdacht auf interstitielle Lungenerkrankung: Die Behandlung bis zur Abklärung unterbrechen und dauerhaft abbrechen, wenn eine ILD diagnostiziert wird.
• P-gp-Inhibitoren: zeitlich versetzte Einnahme anwenden (siehe Wechselwirkungen).

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: keine Änderung der Anfangsdosis bei leichter (eGFR 60–89), mäßiger (eGFR 30–59) oder schwerer (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung; Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung werden überwacht und die Dosis wird angepasst, wenn sie nicht vertragen wird. Die Behandlung wird nicht empfohlen, wenn die eGFR unter 15 ml/min/1,73 m² liegt oder bei Patienten unter Dialyse.
• Leberfunktionsstörung: keine Änderung bei leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung. Afatinib wurde bei schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und die Behandlung wird dort nicht empfohlen.
• Kinder und Jugendliche: Es gibt keine relevante Anwendung beim NSCLC, und Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen; die Behandlung wird nicht empfohlen.

Vergessene Dosis

Eine vergessene Dosis wird noch am selben Tag eingenommen, sobald man sich daran erinnert. Wenn die nächste Dosis innerhalb von 8 Stunden fällig ist, wird die vergessene Dosis ausgelassen.

EGFR-Mutationstest

Zur Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus sollte eine gut validierte, robuste Methode verwendet werden, um falsch negative oder falsch positive Ergebnisse zu vermeiden.

Diarrhö

Diarrhö, einschließlich schwerer Diarrhö, ist häufig. Sie kann zu Dehydratation mit oder ohne Nierenfunktionsstörung führen und verlief in seltenen Fällen tödlich. Sie tritt meist innerhalb der ersten 2 Wochen auf, Diarrhö vom Grad 3 am häufigsten innerhalb der ersten 6 Wochen. Das Management sollte proaktiv erfolgen, insbesondere in diesen ersten 6 Wochen: ausreichende Flüssigkeitszufuhr plus ein Antidiarrhoikum (zum Beispiel Loperamid, bei Bedarf bis zur höchsten empfohlenen zugelassenen Dosis gesteigert), das bei den ersten Anzeichen begonnen und fortgesetzt wird, bis 12 Stunden lang keine dünnen Stühle mehr aufgetreten sind. Die Patienten sollten das Antidiarrhoikum griffbereit haben. Bei schwerer Diarrhö können eine Unterbrechung und Dosisreduktion oder ein Abbruch erforderlich sein, und dehydrierte Patienten benötigen möglicherweise intravenös Flüssigkeit und Elektrolyte.

Hautreaktionen

Hautausschlag und Akne äußern sich meist als leichter oder mäßiger erythematöser, akneiformer Ausschlag, der an sonnenexponierten Stellen auftreten oder sich verschlimmern kann; daher sind Schutzkleidung und Sonnenschutzmittel ratsam. Eine frühzeitige Behandlung (Emollienzien, Antibiotika) hilft den Patienten, die Therapie fortzusetzen. Schwere Reaktionen können eine Unterbrechung, eine Dosisreduktion, eine zusätzliche Behandlung und die Überweisung an einen auf Hautreaktionen spezialisierten Arzt erfordern. Über bullöse, blasenbildende und exfoliative Hauterkrankungen, einschließlich seltener Fälle, die auf ein Stevens-Johnson-Syndrom und eine toxische epidermale Nekrolyse hindeuten, wurde berichtet; die Behandlung wird unterbrochen oder abgebrochen, wenn sie schwer sind.

Frauen, niedriges Körpergewicht und Nierenfunktionsstörung

Die Exposition gegenüber Afatinib ist bei Patientinnen, bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht und bei Patienten mit zugrunde liegender Nierenfunktionsstörung höher, was das Risiko für Diarrhö, Hautausschlag oder Akne und Stomatitis erhöhen kann. Eine engmaschigere Überwachung wird empfohlen.

Interstitielle Lungenerkrankung

Über ILD oder ILD-ähnliche Reaktionen (Lungeninfiltration, Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom, allergische Alveolitis), einige davon tödlich, wurde berichtet. Sie traten in allen klinischen Studien bei 0,7 % der Patienten auf, wobei 0,5 % Grad 3 oder höher hatten. Patienten mit ILD in der Vorgeschichte wurden nicht untersucht. Jedes akute Auftreten oder jede unerklärliche Verschlechterung respiratorischer Symptome (Dyspnoe, Husten, Fieber) erfordert eine sorgfältige Abklärung; die Behandlung wird während der Untersuchung unterbrochen und dauerhaft abgebrochen, wenn eine ILD diagnostiziert wird.

Leberfunktion

Leberversagen, einschließlich tödlicher Fälle, trat bei weniger als 1 % der Patienten auf, mit Störfaktoren wie vorbestehender Lebererkrankung und Fortschreiten der Krebserkrankung. Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung sollte die Leberfunktion regelmäßig kontrolliert werden. Anstiege von ALT und AST vom Grad 3 traten bei 2,4 % (LUX-Lung 3) und 1,6 % (LUX-Lung 8) der Patienten mit normalen Leberwerten zu Studienbeginn unter 40 mg pro Tag auf. Die Behandlung muss möglicherweise unterbrochen werden, wenn sich die Leberfunktion verschlechtert, und wird abgebrochen, wenn sich eine schwere Leberfunktionsstörung entwickelt.

Gastrointestinale Perforation

Perforationen, einschließlich tödlicher Fälle, traten in allen randomisierten kontrollierten Studien bei 0,2 % der Patienten auf, überwiegend bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren: Kortikosteroide, NSAR oder antiangiogene Wirkstoffe, gastrointestinale Ulzeration, Divertikelerkrankung, Alter oder Darmmetastasen. Die Behandlung wird dauerhaft abgebrochen, wenn sie auftritt.

Keratitis

Patienten mit akuter oder sich verschlechternder Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, verschwommenem Sehen, Augenschmerzen oder gerötetem Auge sollten umgehend an einen Augenarzt überwiesen werden. Die Behandlung wird unterbrochen oder abgebrochen, wenn eine ulzerative Keratitis bestätigt wird, und bei diagnostizierter Keratitis werden Nutzen und Risiko einer Fortsetzung abgewogen. Bei Patienten mit Keratitis, ulzerativer Keratitis oder schwerem trockenem Auge in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Das Tragen von Kontaktlinsen ist ebenfalls ein Risikofaktor.

Linksventrikuläre Funktion

Eine linksventrikuläre Dysfunktion wurde mit einer HER2-Hemmung in Verbindung gebracht. Studiendaten deuten nicht auf eine Wirkung auf die Herzkontraktilität hin, doch Patienten mit einer abnormen linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) oder einer bedeutsamen Herzanamnese wurden nicht untersucht. Bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren oder Erkrankungen, die die LVEF beeinflussen können, sollte eine kardiale Überwachung einschließlich der LVEF zu Beginn und während der Behandlung erwogen werden. Liegt die LVEF unter der unteren Normgrenze der Einrichtung, sollten eine kardiologische Konsultation und eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft vermeiden und während der Behandlung sowie mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Aufgrund ihres Wirkmechanismus können alle gegen den EGFR gerichteten Arzneimittel den Fötus schädigen. Tierstudien zeigten bis zu mütterlich letalen Dosen keine direkte oder indirekte Reproduktionstoxizität und keine Teratogenität, die Expositionen waren jedoch ähnlich wie oder niedriger als bei Patienten. Es liegen nur wenige oder keine Daten bei schwangeren Frauen vor, sodass das Risiko unbekannt ist; eine Patientin, die schwanger wird, sollte über die mögliche Gefahr für den Fötus informiert werden.
• Stillzeit: Afatinib wird in die Milch von Tieren ausgeschieden und geht wahrscheinlich in die Muttermilch über. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, und Müttern wird geraten, während der Behandlung nicht zu stillen.
• Fertilität: Es liegen keine Studien am Menschen vor. Tierdaten zeigten bei höheren Dosen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane, sodass eine Wirkung auf die Fertilität beim Menschen nicht ausgeschlossen werden kann.

Lactose

Jede Tablette enthält Lactose-Monohydrat (118 mg in der 20-mg-Tablette, 176 mg in der 30-mg-Tablette, 235 mg in der 40-mg-Tablette und 294 mg in der 50-mg-Tablette). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Afatinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Über Augenreaktionen (Konjunktivitis, trockenes Auge, Keratitis) wurde berichtet; sie können diese Fähigkeit beeinträchtigen.

Blisterpackungen: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen. Flaschen: Fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen, und in der Originalverpackung aufbewahren, um ihn vor Licht zu schützen. Die Fachinformation legt keine Temperaturgrenze fest. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Giotrif wird in Blisterpackungen zu 7 × 1, 14 × 1 oder 28 × 1 Tabletten (jeder Blister zusammen mit einem Trockenmittelbeutel in einem Aluminiumbeutel verpackt) oder in einer Flasche mit 30 Tabletten mit einem Trockenmittel im Verschluss geliefert; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

3 Jahre, in Blister oder Flasche. Nach dem Öffnen einer Flasche müssen die Tabletten innerhalb von 2 Monaten verbraucht werden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Die Behandlung wird von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht. Afatinib-Tabletten werden zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.