Afatinib

L’afatinib est un bloqueur puissant, sélectif et irréversible de la famille ErbB des récepteurs à activité tyrosine kinase. Certaines mutations du domaine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) maintiennent le récepteur activé, parfois sans ligand lié, et favorisent la croissance des cellules du cancer bronchique non à petites cellules. L’afatinib se lie de façon covalente à ces récepteurs et interrompt leur signalisation.

Mécanisme d’action

• Blocage irréversible d’ErbB : l’afatinib se lie de façon covalente aux domaines kinases et bloque de façon irréversible la signalisation de tous les homodimères et hétérodimères formés par l’EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 et ErbB4, inhibant l’autophosphorylation de la tyrosine kinase.
• Mutations sensibles : les tumeurs pulmonaires porteuses des mutations activatrices courantes de l’EGFR (délétions de l’exon 19 et substitution L858R de l’exon 21) et de plusieurs mutations moins fréquentes (G719X de l’exon 18, L861Q de l’exon 21) sont particulièrement sensibles. L’activité contre les mutations par insertion de l’exon 20 est limitée.
• Activité non clinique : dans des modèles de maladie présentant une voie ErbB dérégulée, l’afatinib seul a bloqué la signalisation ErbB et provoqué une inhibition de la croissance tumorale ou une régression tumorale. Il a également inhibé la prolifération de lignées cellulaires surexprimant HER2.
• Résistance acquise : une mutation secondaire T790M en est un mécanisme majeur, retrouvée dans environ 50 % des tumeurs qui progressent sous afatinib ; les inhibiteurs de l’EGFR ciblant T790M peuvent alors être envisagés comme traitement suivant. Une amplification du gène MET a également été observée en clinique.

Pharmacocinétique

• Absorption : pics de concentration plasmatique environ 2 à 5 heures après une dose ; l’exposition augmente un peu plus que proportionnellement à la dose entre 20 et 50 mg. Un repas riche en graisses diminue la Cmax de 50 % et l’ASC de 39 % par rapport au jeûne et, dans une analyse de population, l’exposition à l’état d’équilibre était en moyenne inférieure de 26 % lorsque des aliments étaient consommés dans les 3 heures avant ou 1 heure après une dose. Les comprimés sont donc pris en dehors des repas.
• Distribution : environ 95 % lié aux protéines plasmatiques humaines in vitro, à la fois par liaison non covalente ordinaire et par liaison covalente.
• Métabolisme : le métabolisme catalysé par des enzymes joue un rôle négligeable in vivo. Les principaux métabolites circulants sont des adduits covalents de l’afatinib avec des protéines.
• Élimination : principalement dans les fèces. Après une solution orale de 15 mg, 85,4 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 4,3 % dans les urines, l’afatinib inchangé représentant 88 % de la dose retrouvée. La demi-vie effective est d’environ 37 heures ; l’état d’équilibre est atteint en 8 jours, avec une accumulation de 2,77 fois (ASC) et de 2,11 fois (Cmax). Chez les patients traités pendant plus de 6 mois, une demi-vie terminale de 344 heures a été estimée.
• Populations particulières : moins de 5 % d’une dose sont excrétés par les reins. Après une dose unique de 40 mg, l’exposition par rapport aux volontaires sains était de 101 % (Cmax) et de 122 % (ASC) en cas d’insuffisance rénale modérée, et de 122 % et 150 % en cas d’insuffisance rénale sévère. L’exposition est également plus élevée chez les femmes et chez les patients de faible poids corporel. Une insuffisance hépatique légère ou modérée ne modifie pas significativement l’exposition.

L’afatinib est indiqué en monothérapie chez les adultes pour :

• CBNPC avec mutation de l’EGFR : cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutation(s) activatrice(s) de l’EGFR, chez les patients n’ayant jamais été traités par un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR.
• CBNPC de type épidermoïde : CBNPC localement avancé ou métastatique de type épidermoïde, en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de platine.

• Hypersensibilité à l’afatinib ou à l’un des excipients.

Les effets indésirables sont généralement ceux attendus de l’inhibition de l’EGFR. Les plus fréquents sont la diarrhée et les réactions cutanées, ainsi que la stomatite et la paronychie (infection des ongles). À 40 mg une fois par jour, des réductions de dose pour effets indésirables ont été nécessaires chez 57 % des patients dans l’essai LUX-Lung 3 et chez 25 % dans LUX-Lung 8, et la réduction de dose a diminué la fréquence des réactions fréquentes.

Très fréquents (≥1/10) : paronychie, diminution de l’appétit, épistaxis, diarrhée, stomatite, nausées, vomissements, éruption cutanée, dermatite acnéiforme (acné), prurit, sécheresse cutanée.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : cystite, déshydratation, hypokaliémie, dysgueusie, conjonctivite, sécheresse oculaire, rhinorrhée, dyspepsie, chéilite, augmentation de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, anomalies des ongles, spasmes musculaires, altération de la fonction rénale ou insuffisance rénale, pyrexie, perte de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : kératite, croissance anormale des cils, pneumopathie interstitielle diffuse, pancréatite, perforation gastro-intestinale.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (expérience après commercialisation, dans des cas où d’autres causes sont possibles).

Les réactions graves importantes sont les réactions de type pneumopathie interstitielle diffuse (PID) (0,7 % des patients, certaines d’issue fatale), l’insuffisance hépatique, la perforation gastro-intestinale, les affections cutanées sévères bulleuses, vésiculeuses ou exfoliatives, la kératite et la diarrhée entraînant une déshydratation, qui a rarement été d’issue fatale. L’élévation des enzymes hépatiques était principalement transitoire et n’a pas entraîné d’arrêt du traitement.

L’afatinib est un substrat des transporteurs glycoprotéine P (P-gp) et protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et n’est pratiquement pas métabolisé par des enzymes ; ses interactions surviennent donc au niveau des transporteurs.

• Inhibiteurs puissants de la P-gp (ritonavir, ciclosporine, kétoconazole, itraconazole, érythromycine, vérapamil, quinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, amiodarone) : le ritonavir administré 1 heure avant une dose de 20 mg a augmenté l’exposition à l’afatinib de 48 % (ASC) et de 39 % (Cmax) ; administré en même temps qu’une dose de 40 mg, ou 6 heures après, l’effet était plus faible (ASC relative de 119 % et 111 %). Il convient d’utiliser une administration échelonnée, en prenant l’inhibiteur le plus à distance possible de l’afatinib, de préférence 6 heures (inhibiteurs pris deux fois par jour) ou 12 heures (pris une fois par jour).
• Inducteurs puissants de la P-gp (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis) : peuvent diminuer l’exposition à l’afatinib. Un prétraitement par la rifampicine a réduit l’ASC de 34 % et la Cmax de 22 %.
• Afatinib en tant qu’inhibiteur : c’est un inhibiteur modéré de la P-gp in vitro, mais des modifications des concentrations plasmatiques d’autres substrats de la P-gp sont considérées comme peu probables. C’est aussi un substrat et un inhibiteur de la BCRP in vitro et il peut augmenter la biodisponibilité des substrats de la BCRP administrés par voie orale, comme la rosuvastatine et la sulfasalazine.
• Aliments : un repas riche en graisses réduit l’exposition à l’afatinib d’environ 50 % (Cmax) et de 39 % (ASC). Il se prend en dehors des repas : rien à manger pendant au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Le statut mutationnel de l’EGFR doit être établi avant le début du traitement. Les comprimés sont avalés entiers avec de l’eau, en dehors des repas : rien à manger pendant au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise. S’il n’est pas possible d’avaler les comprimés entiers, le comprimé peut être déposé, sans être écrasé, dans environ 100 ml d’eau potable non gazeuse (aucun autre liquide) et remué de temps en temps pendant 15 minutes au maximum jusqu’à ce qu’il se désagrège en très petites particules. La dispersion est bue immédiatement, le verre est rincé avec environ 100 ml d’eau, qui est bue également. La dispersion peut aussi être administrée par une sonde gastrique.

Dose recommandée

• 40 mg une fois par jour, poursuivie jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce que le patient ne puisse plus la tolérer.
• Augmentation de la dose : une dose maximale de 50 mg par jour peut être envisagée chez les patients qui tolèrent 40 mg pendant le premier cycle (21 jours pour le CBNPC avec mutation de l’EGFR, 28 jours pour le CBNPC de type épidermoïde), c’est-à-dire sans diarrhée, éruption cutanée, stomatite ni autre réaction de grade supérieur à 1 selon les CTCAE. Elle n’est pas réalisée chez les patients ayant eu une réduction de dose. La dose quotidienne maximale est de 50 mg.

Ajustements de la dose en cas d’effets indésirables

• Réactions de grade 1 ou 2 : pas d’interruption ni de modification de la dose. En cas de diarrhée, un médicament antidiarrhéique comme le lopéramide est pris immédiatement et poursuivi en cas de diarrhée persistante jusqu’à l’arrêt des selles molles.
• Réactions de grade 2 prolongées ou intolérables, et réactions plus sévères : interrompre jusqu’à ce que la réaction soit de grade 0 ou 1, puis reprendre avec la dose réduite par paliers de 10 mg. Le RCP définit le caractère prolongé par la durée pour la diarrhée et l’éruption cutanée (voir le tableau 1 du RCP). Si 20 mg par jour ne peuvent pas être tolérés, l’arrêt définitif doit être envisagé.
• Suspicion de pneumopathie interstitielle diffuse : interrompre le traitement dans l’attente de l’évaluation et l’arrêter définitivement si une PID est diagnostiquée.
• Inhibiteurs de la P-gp : utiliser une administration échelonnée (voir Interactions médicamenteuses).

Populations particulières

• Insuffisance rénale : pas de modification de la dose initiale en cas d’insuffisance légère (DFGe 60–89), modérée (DFGe 30–59) ou sévère (DFGe 15–29 ml/min/1,73 m²) ; les patients présentant une insuffisance sévère sont surveillés et la dose est ajustée si elle n’est pas tolérée. Le traitement n’est pas recommandé lorsque le DFGe est inférieur à 15 ml/min/1,73 m² ou chez les patients dialysés.
• Insuffisance hépatique : pas de modification en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). L’afatinib n’a pas été étudié en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C), et le traitement n’y est pas recommandé.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée dans le CBNPC, et la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies ; le traitement n’est pas recommandé.

Oubli d’une dose

Une dose oubliée est prise le jour même dès qu’on s’en souvient. Si la dose suivante doit être prise dans les 8 heures, la dose oubliée est omise.

Recherche de mutations de l’EGFR

Une méthode robuste et bien validée doit être utilisée pour établir le statut mutationnel de l’EGFR, afin d’éviter des résultats faussement négatifs ou faussement positifs.

Diarrhée

La diarrhée, y compris sévère, est fréquente. Elle peut entraîner une déshydratation, avec ou sans altération de la fonction rénale, et a été d’issue fatale dans de rares cas. Elle apparaît généralement au cours des 2 premières semaines, et la diarrhée de grade 3 le plus souvent au cours des 6 premières semaines. La prise en charge doit être proactive, en particulier pendant ces 6 premières semaines : hydratation adéquate associée à un médicament antidiarrhéique (par exemple le lopéramide, augmenté si nécessaire jusqu’à la dose maximale recommandée autorisée), débuté dès le premier signe et poursuivi jusqu’à l’arrêt des selles molles pendant 12 heures. Les patients doivent avoir le médicament antidiarrhéique à portée de main. Une diarrhée sévère peut nécessiter une interruption et une réduction de la dose ou un arrêt, et les patients déshydratés peuvent avoir besoin de liquides et d’électrolytes par voie intraveineuse.

Réactions cutanées

L’éruption cutanée et l’acné se présentent généralement sous la forme d’une éruption érythémateuse acnéiforme légère ou modérée, susceptible d’apparaître ou de s’aggraver dans les zones exposées au soleil ; des vêtements protecteurs et un écran solaire sont donc conseillés. Un traitement précoce (émollients, antibiotiques) aide les patients à poursuivre le traitement. Les réactions sévères peuvent nécessiter une interruption, une réduction de la dose, un traitement supplémentaire et l’orientation vers un spécialiste des réactions cutanées. Des affections bulleuses, vésiculeuses et exfoliatives, y compris de rares cas évocateurs d’un syndrome de Stevens-Johnson et d’une nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées ; le traitement est interrompu ou arrêté si elles sont sévères.

Femmes, faible poids corporel et insuffisance rénale

L’exposition à l’afatinib est plus élevée chez les patientes, chez les patients de faible poids corporel et chez ceux présentant une insuffisance rénale sous-jacente, ce qui peut augmenter le risque de diarrhée, d’éruption cutanée ou d’acné et de stomatite. Une surveillance plus étroite est recommandée.

Pneumopathie interstitielle diffuse

Des PID ou des réactions de type PID (infiltration pulmonaire, pneumonite, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique), dont certaines d’issue fatale, ont été rapportées. Elles sont survenues chez 0,7 % des patients dans l’ensemble des essais cliniques, 0,5 % étant de grade 3 ou supérieur. Les patients ayant des antécédents de PID n’ont pas été étudiés. Toute apparition aiguë ou aggravation inexpliquée de symptômes respiratoires (dyspnée, toux, fièvre) nécessite une évaluation attentive ; le traitement est interrompu pendant les investigations et arrêté définitivement si une PID est diagnostiquée.

Fonction hépatique

Une insuffisance hépatique, y compris des cas d’issue fatale, est survenue chez moins de 1 % des patients, avec des facteurs de confusion tels qu’une maladie hépatique préexistante et la progression du cancer. La fonction hépatique doit être évaluée périodiquement chez les patients ayant une maladie hépatique préexistante. Des élévations des ALAT et ASAT de grade 3 sont survenues chez 2,4 % (LUX-Lung 3) et 1,6 % (LUX-Lung 8) des patients ayant des tests hépatiques initiaux normaux sous 40 mg par jour. Le traitement peut devoir être interrompu en cas d’aggravation de la fonction hépatique et il est arrêté en cas d’insuffisance hépatique sévère.

Perforation gastro-intestinale

Des perforations, y compris des cas d’issue fatale, sont survenues chez 0,2 % des patients dans l’ensemble des essais contrôlés randomisés, le plus souvent chez des patients présentant d’autres facteurs de risque : corticoïdes, AINS ou agents antiangiogéniques, ulcération gastro-intestinale, diverticulose, âge ou métastases intestinales. Le traitement est arrêté définitivement en cas de survenue.

Kératite

En cas d’inflammation oculaire aiguë ou qui s’aggrave, de larmoiement, de sensibilité à la lumière, de vision floue, de douleur oculaire ou d’œil rouge, le patient doit être adressé rapidement à un ophtalmologiste. Le traitement est interrompu ou arrêté si une kératite ulcéreuse est confirmée, et les bénéfices et les risques de la poursuite sont évalués si une kératite est diagnostiquée. À utiliser avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. Le port de lentilles de contact est également un facteur de risque.

Fonction ventriculaire gauche

Un dysfonctionnement ventriculaire gauche a été associé à l’inhibition de HER2. Les données des essais ne suggèrent pas d’effet sur la contractilité cardiaque, mais les patients présentant une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) anormale ou des antécédents cardiaques importants n’ont pas été étudiés. Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaque ou des affections susceptibles d’affecter la FEVG, une surveillance cardiaque incluant la FEVG à l’initiation et pendant le traitement doit être envisagée. Si la FEVG est inférieure à la limite inférieure de la normale de l’établissement, une consultation de cardiologie et une interruption ou un arrêt du traitement doivent être envisagés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse et utiliser une contraception adéquate pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
• Grossesse : du fait de leur mécanisme d’action, tous les médicaments ciblant l’EGFR peuvent être néfastes pour le fœtus. Les études chez l’animal n’ont montré aucune toxicité directe ou indirecte sur la reproduction ni aucun effet tératogène jusqu’à des doses létales pour la mère, mais les expositions étaient similaires ou inférieures à celles observées chez les patients. Les données chez la femme enceinte sont rares voire inexistantes, de sorte que le risque est inconnu ; une patiente qui débute une grossesse doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : l’afatinib est excrété dans le lait chez l’animal et est probablement excrété dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu, et il est conseillé aux mères de ne pas allaiter pendant le traitement.
• Fertilité : pas d’études chez l’homme. Les données chez l’animal ont montré des effets sur les organes reproducteurs à doses plus élevées ; un effet sur la fertilité humaine ne peut donc être exclu.

Lactose

Chaque comprimé contient du lactose monohydraté (118 mg dans le comprimé à 20 mg, 176 mg dans celui à 30 mg, 235 mg dans celui à 40 mg et 294 mg dans le comprimé à 50 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Effet sur la conduite

L’afatinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des réactions oculaires (conjonctivite, sécheresse oculaire, kératite) ont été rapportées et peuvent affecter cette aptitude.

Plaquettes : conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et de la lumière. Flacons : conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité et dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Le RCP ne fixe aucune limite de température. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants. Giotrif est présenté en plaquettes de 7 × 1, 14 × 1 ou 28 × 1 comprimés (chaque plaquette étant emballée avec un sachet déshydratant dans une pochette en aluminium) ou en flacon de 30 comprimés avec un déshydratant dans le bouchon ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

3 ans, en plaquette ou en flacon. Une fois le flacon ouvert, les comprimés doivent être utilisés dans les 2 mois.

Sur prescription médicale uniquement (Rx). Le traitement est instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Les comprimés d’afatinib sont pris à domicile ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur prescription.