Afatinib

Afatinib è un bloccante potente, selettivo e irreversibile della famiglia ErbB delle tirosin-chinasi recettoriali. Alcune mutazioni nel dominio chinasico del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) mantengono il recettore attivato, talvolta senza alcun ligando legato, e sostengono la crescita delle cellule del carcinoma polmonare non a piccole cellule. Afatinib si lega in modo covalente a questi recettori e ne interrompe la segnalazione.

Meccanismo d’azione

• Blocco irreversibile di ErbB: afatinib si lega in modo covalente ai domini chinasici e blocca in modo irreversibile la segnalazione di tutti gli omodimeri ed eterodimeri formati da EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 ed ErbB4, inibendo l’autofosforilazione della tirosin-chinasi.
• Mutazioni sensibili: i tumori polmonari con le comuni mutazioni attivanti di EGFR (delezioni dell’esone 19 e sostituzione L858R dell’esone 21) e con diverse mutazioni meno comuni (G719X dell’esone 18, L861Q dell’esone 21) sono particolarmente sensibili. L’attività contro le mutazioni da inserzione dell’esone 20 è limitata.
• Attività non clinica: in modelli di malattia con una via ErbB disregolata, afatinib da solo ha bloccato la segnalazione di ErbB e ha causato inibizione o regressione della crescita tumorale. Ha inoltre inibito la proliferazione di linee cellulari che sovraesprimono HER2.
• Resistenza acquisita: una mutazione secondaria T790M è un meccanismo importante, riscontrata in circa il 50% dei tumori che progrediscono con afatinib; gli inibitori di EGFR diretti contro T790M possono quindi essere presi in considerazione come trattamento successivo. È stata osservata clinicamente anche l’amplificazione del gene MET.

Farmacocinetica

• Assorbimento: picchi di concentrazione plasmatica da 2 a 5 ore circa dopo una dose; l’esposizione aumenta in misura leggermente più che proporzionale alla dose tra 20 e 50 mg. Un pasto ad alto contenuto di grassi riduce la Cmax del 50% e l’AUC del 39% rispetto al digiuno e, in un’analisi di popolazione, l’esposizione allo stato stazionario è risultata in media inferiore del 26% quando il cibo veniva assunto nelle 3 ore precedenti o 1 ora dopo una dose. Le compresse vengono quindi assunte senza cibo.
• Distribuzione: circa il 95% si lega alle proteine plasmatiche umane in vitro, sia mediante legame non covalente ordinario sia mediante legame covalente.
• Metabolismo: il metabolismo catalizzato da enzimi svolge un ruolo trascurabile in vivo. I principali metaboliti circolanti sono addotti covalenti di afatinib con le proteine.
• Eliminazione: principalmente nelle feci. Dopo una soluzione orale da 15 mg, l’85,4% della dose è stato recuperato nelle feci e il 4,3% nelle urine, con afatinib immodificato pari all’88% della dose recuperata. L’emivita effettiva è di circa 37 ore; lo stato stazionario viene raggiunto entro 8 giorni, con un accumulo di 2,77 volte (AUC) e 2,11 volte (Cmax). Nei pazienti trattati per più di 6 mesi è stata stimata un’emivita terminale di 344 ore.
• Popolazioni speciali: meno del 5% di una dose viene escreto per via renale. Dopo una singola dose da 40 mg, l’esposizione rispetto ai volontari sani è risultata pari al 101% (Cmax) e al 122% (AUC) nella compromissione renale moderata e al 122% e al 150% nella compromissione renale grave. L’esposizione è maggiore anche nelle donne e nei pazienti con peso corporeo inferiore. Una compromissione epatica lieve o moderata non modifica significativamente l’esposizione.

Afatinib è indicato come monoterapia negli adulti per:

• NSCLC con mutazione di EGFR: carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazione(i) attivante(i) di EGFR, in pazienti non precedentemente trattati con un inibitore della tirosin-chinasi di EGFR.
• NSCLC squamoso: NSCLC localmente avanzato o metastatico a istologia squamosa che progredisce durante o dopo chemioterapia a base di platino.

• Ipersensibilità ad afatinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Gli effetti indesiderati sono in genere quelli attesi dall’inibizione di EGFR. I più frequenti sono la diarrea e le reazioni cutanee, insieme a stomatite e paronichia (infezione delle unghie). Con 40 mg una volta al giorno, sono state necessarie riduzioni della dose a causa di effetti indesiderati nel 57% dei pazienti dello studio LUX-Lung 3 e nel 25% di LUX-Lung 8, e la riduzione della dose ha ridotto la frequenza delle reazioni comuni.

Molto comuni (≥1/10): paronichia, appetito ridotto, epistassi, diarrea, stomatite, nausea, vomito, eruzione cutanea, dermatite acneiforme (acne), prurito, cute secca.

Comuni (≥1/100, <1/10): cistite, disidratazione, ipopotassiemia, disgeusia, congiuntivite, occhio secco, rinorrea, dispepsia, cheilite, aumento di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, disturbi delle unghie, spasmi muscolari, compromissione renale o insufficienza renale, piressia, perdita di peso.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): cheratite, crescita anomala delle ciglia, malattia polmonare interstiziale, pancreatite, perforazione gastrointestinale.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (esperienza post-marketing, in casi con possibili cause alternative).

Le reazioni gravi importanti sono le reazioni di tipo malattia polmonare interstiziale (ILD) (0,7% dei pazienti, alcune fatali), l’insufficienza epatica, la perforazione gastrointestinale, le condizioni cutanee gravi bollose, vescicolose o esfoliative, la cheratite e la diarrea che porta a disidratazione, che raramente si è rivelata fatale. L’aumento degli enzimi epatici è stato per lo più transitorio e non ha portato a interruzione del trattamento.

Afatinib è un substrato dei trasportatori glicoproteina P (P-gp) e proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP) ed è scarsamente metabolizzato dagli enzimi, per cui le sue interazioni si verificano a livello dei trasportatori.

• Forti inibitori della P-gp (ritonavir, ciclosporina, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, verapamil, chinidina, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, amiodarone): ritonavir somministrato 1 ora prima di una dose da 20 mg ha aumentato l’esposizione ad afatinib del 48% (AUC) e del 39% (Cmax); somministrato contemporaneamente a una dose da 40 mg, o 6 ore dopo, l’effetto è stato minore (AUC relativa 119% e 111%). Utilizzare la somministrazione scaglionata, assumendo l’inibitore il più lontano possibile da afatinib, preferibilmente a distanza di 6 ore (inibitori assunti due volte al giorno) o di 12 ore (assunti una volta al giorno).
• Forti induttori della P-gp (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni): possono ridurre l’esposizione ad afatinib. Il pretrattamento con rifampicina ha ridotto l’AUC del 34% e la Cmax del 22%.
• Afatinib come inibitore: è un inibitore moderato della P-gp in vitro, ma si ritiene improbabile che modifichi i livelli plasmatici di altri substrati della P-gp. È anche un substrato e un inibitore della BCRP in vitro e può aumentare la biodisponibilità di substrati della BCRP somministrati per via orale, come rosuvastatina e sulfasalazina.
• Cibo: un pasto ad alto contenuto di grassi riduce l’esposizione ad afatinib di circa il 50% (Cmax) e del 39% (AUC). Assumerlo senza cibo: niente da mangiare per almeno 3 ore prima e per almeno 1 ora dopo la dose.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Lo stato mutazionale di EGFR deve essere accertato prima dell’inizio del trattamento. Le compresse vengono deglutite intere con acqua, senza cibo: niente da mangiare per almeno 3 ore prima e per almeno 1 ora dopo la dose. Se non è possibile deglutire compresse intere, la compressa può essere lasciata cadere, senza romperla, in circa 100 ml di acqua potabile non gassata (nessun altro liquido) e mescolata di tanto in tanto per un massimo di 15 minuti fino a che si disgrega in particelle molto piccole. La dispersione viene bevuta immediatamente, il bicchiere viene sciacquato con circa 100 ml di acqua e anche questa viene bevuta. La dispersione può essere somministrata anche attraverso un sondino gastrico.

Dose raccomandata

• 40 mg una volta al giorno, proseguita fino alla progressione della malattia o finché il paziente non è più in grado di tollerarla.
• Aumento della dose: può essere preso in considerazione un massimo di 50 mg al giorno nei pazienti che tollerano 40 mg durante il primo ciclo (21 giorni per l’NSCLC con mutazione di EGFR, 28 giorni per l’NSCLC squamoso), ossia in assenza di diarrea, eruzione cutanea, stomatite o altre reazioni superiori al grado 1 secondo i CTCAE. Non viene effettuato nei pazienti che hanno avuto una riduzione della dose. La dose massima giornaliera è di 50 mg.

Aggiustamenti della dose in caso di effetti indesiderati

• Reazioni di grado 1 o 2: nessuna interruzione e nessuna modifica della dose. In caso di diarrea, un medicinale antidiarroico come loperamide viene assunto subito e proseguito in caso di diarrea persistente fino alla cessazione delle feci molli.
• Reazioni di grado 2 prolungate o non tollerabili, e reazioni più gravi: interrompere fino a quando la reazione è di grado 0 o 1, quindi riprendere con la dose ridotta a passi di 10 mg. L’RCP definisce il carattere prolungato in base alla durata per la diarrea e l’eruzione cutanea (vedere la Tabella 1 dell’RCP). Se 20 mg al giorno non possono essere tollerati, deve essere preso in considerazione l’interruzione definitiva.
• Sospetta malattia polmonare interstiziale: interrompere il trattamento in attesa di valutazione e sospenderlo definitivamente se viene diagnosticata ILD.
• Inibitori della P-gp: utilizzare la somministrazione scaglionata (vedere Interazioni farmacologiche).

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessuna modifica della dose iniziale nella compromissione lieve (eGFR 60–89), moderata (eGFR 30–59) o grave (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²); i pazienti con compromissione grave vengono monitorati e la dose viene aggiustata se non è tollerata. Il trattamento non è raccomandato quando l’eGFR è inferiore a 15 ml/min/1,73 m² o nei pazienti in dialisi.
• Compromissione epatica: nessuna modifica nella compromissione lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). Afatinib non è stato studiato nella compromissione grave (Child-Pugh C) e in tal caso il trattamento non è raccomandato.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante nell’NSCLC e la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite; il trattamento non è raccomandato.

Dose dimenticata

Una dose dimenticata viene assunta nello stesso giorno non appena ci si ricorda. Se la dose successiva è prevista entro 8 ore, la dose dimenticata viene saltata.

Test per le mutazioni di EGFR

Per accertare lo stato mutazionale di EGFR deve essere utilizzato un metodo robusto e ben validato, al fine di evitare risultati falsi negativi o falsi positivi.

Diarrea

La diarrea, compresa quella grave, è comune. Può portare a disidratazione, con o senza compromissione renale, e in rari casi è stata fatale. Compare di solito entro le prime 2 settimane e la diarrea di grado 3 più spesso entro le prime 6 settimane. La gestione deve essere proattiva, in particolare in queste prime 6 settimane: un’adeguata idratazione più un medicinale antidiarroico (per esempio loperamide, aumentata se necessario fino alla dose massima raccomandata autorizzata), iniziato ai primi segni e proseguito fino a quando le feci molli sono cessate da 12 ore. I pazienti devono avere a portata di mano il medicinale antidiarroico. La diarrea grave può richiedere interruzione e riduzione della dose o sospensione, e i pazienti disidratati possono aver bisogno di liquidi ed elettroliti per via endovenosa.

Reazioni cutanee

L’eruzione cutanea e l’acne sono in genere un’eruzione eritematosa acneiforme lieve o moderata che può comparire o peggiorare nelle aree esposte al sole, per cui sono consigliabili indumenti protettivi e filtri solari. Il trattamento precoce (emollienti, antibiotici) aiuta i pazienti a proseguire la terapia. Le reazioni gravi possono richiedere interruzione, riduzione della dose, un trattamento aggiuntivo e l’invio a uno specialista delle reazioni cutanee. Sono state segnalate condizioni bollose, vescicolose ed esfoliative, compresi rari casi indicativi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica; il trattamento viene interrotto o sospeso se sono gravi.

Donne, basso peso corporeo e compromissione renale

L’esposizione ad afatinib è maggiore nelle pazienti di sesso femminile, nei pazienti con peso corporeo inferiore e in quelli con compromissione renale preesistente, il che può aumentare il rischio di diarrea, eruzione cutanea o acne e stomatite. Si raccomanda un monitoraggio più stretto.

Malattia polmonare interstiziale

Sono state segnalate ILD o reazioni di tipo ILD (infiltrazione polmonare, polmonite, sindrome da distress respiratorio acuto, alveolite allergica), alcune fatali. Si sono verificate nello 0,7% dei pazienti in tutti gli studi clinici, con lo 0,5% di grado 3 o superiore. I pazienti con anamnesi di ILD non sono stati studiati. Qualsiasi comparsa acuta o peggioramento inspiegato dei sintomi respiratori (dispnea, tosse, febbre) richiede un’attenta valutazione; il trattamento viene interrotto durante gli accertamenti e sospeso definitivamente se viene diagnosticata ILD.

Funzionalità epatica

L’insufficienza epatica, compresi casi fatali, si è verificata in meno dell’1% dei pazienti, con fattori confondenti come una malattia epatica preesistente e la progressione del cancro. La funzionalità epatica deve essere controllata periodicamente nei pazienti con malattia epatica preesistente. Aumenti di grado 3 di ALT e AST si sono verificati nel 2,4% (LUX-Lung 3) e nell’1,6% (LUX-Lung 8) dei pazienti con test epatici basali normali con 40 mg al giorno. Il trattamento può dover essere interrotto se la funzionalità epatica peggiora ed è sospeso se si sviluppa una compromissione epatica grave.

Perforazione gastrointestinale

La perforazione, compresi casi fatali, si è verificata nello 0,2% dei pazienti in tutti gli studi controllati randomizzati, soprattutto in pazienti con altri fattori di rischio: corticosteroidi, FANS o agenti antiangiogenici, ulcerazione gastrointestinale, malattia diverticolare, età o metastasi intestinali. Il trattamento viene sospeso definitivamente se si verifica.

Cheratite

In caso di infiammazione oculare acuta o in peggioramento, lacrimazione, sensibilità alla luce, visione offuscata, dolore oculare o occhio rosso, il paziente deve essere inviato tempestivamente a un oculista. Il trattamento viene interrotto o sospeso se viene confermata una cheratite ulcerativa e, se viene diagnosticata una cheratite, si valutano i benefici e i rischi della prosecuzione. Usare con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o grave occhio secco. Anche l’uso di lenti a contatto è un fattore di rischio.

Funzione ventricolare sinistra

La disfunzione ventricolare sinistra è stata associata all’inibizione di HER2. I dati degli studi non suggeriscono un effetto sulla contrattilità cardiaca, ma i pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) anomala o con un’anamnesi cardiaca significativa non sono stati studiati. Nei pazienti con fattori di rischio cardiaco o con condizioni che possono influire sulla LVEF, deve essere considerato un monitoraggio cardiaco, compresa la LVEF al basale e durante il trattamento. Se la LVEF è inferiore al limite inferiore della norma dell’istituto, devono essere considerati una consulenza cardiologica e l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza e usare una contraccezione adeguata durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: dal punto di vista del meccanismo d’azione, tutti i medicinali che hanno come bersaglio EGFR possono causare danni al feto. Gli studi sugli animali non hanno mostrato tossicità riproduttiva diretta o indiretta né teratogenicità fino a dosi letali per la madre, ma le esposizioni erano simili o inferiori a quelle dei pazienti. I dati nelle donne in gravidanza sono scarsi o assenti, per cui il rischio è sconosciuto; una paziente che inizia una gravidanza deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.
• Allattamento: afatinib viene escreto nel latte degli animali ed è probabile che venga escreto nel latte umano. Un rischio per il bambino allattato non può essere escluso e si consiglia alle madri di non allattare durante il trattamento.
• Fertilità: nessuno studio nell’uomo. I dati sugli animali hanno mostrato effetti sugli organi riproduttivi a dosi più elevate, per cui non si può escludere un effetto sulla fertilità umana.

Lattosio

Ogni compressa contiene lattosio monoidrato (118 mg nella compressa da 20 mg, 176 mg in quella da 30 mg, 235 mg in quella da 40 mg e 294 mg nella compressa da 50 mg). I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Effetto sulla guida

Afatinib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono state segnalate reazioni oculari (congiuntivite, occhio secco, cheratite) che possono influire su tale capacità.

Blister: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità e dalla luce. Flaconi: tenere il flacone ben chiuso per proteggerlo dall’umidità e conservare nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. L’RCP non stabilisce alcun limite di temperatura. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Giotrif è fornito in blister da 7 × 1, 14 × 1 o 28 × 1 compresse (ciascun blister confezionato con una bustina di essiccante in un sacchetto di alluminio) o in un flacone da 30 compresse con un essiccante nel tappo; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

3 anni, in blister o in flacone. Una volta aperto il flacone, le compresse devono essere utilizzate entro 2 mesi.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il trattamento viene iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Le compresse di afatinib vengono assunte a domicilio, quindi vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.