Afatinib

Afatinib es un bloqueador potente, selectivo e irreversible de la familia ErbB de tirosina quinasas receptoras. Ciertas mutaciones en el dominio quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) mantienen el receptor activado, en ocasiones sin ningún ligando unido, y favorecen el crecimiento de las células del cáncer de pulmón no microcítico. Afatinib se une de forma covalente a estos receptores y bloquea por completo su señalización.

Mecanismo de acción

• Bloqueo irreversible de ErbB: afatinib se une de forma covalente a los dominios quinasa y bloquea de forma irreversible la señalización de todos los homodímeros y heterodímeros formados por el EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 y ErbB4, inhibiendo la autofosforilación de la tirosina quinasa.
• Mutaciones sensibles: los tumores de pulmón con las mutaciones activadoras del EGFR más frecuentes (deleciones del exón 19 y la sustitución L858R del exón 21) y con varias menos frecuentes (G719X del exón 18, L861Q del exón 21) son especialmente sensibles. La actividad frente a las mutaciones de inserción del exón 20 es limitada.
• Actividad no clínica: en modelos de enfermedad con una vía ErbB desregulada, afatinib por sí solo bloqueó la señalización de ErbB y provocó inhibición o regresión del crecimiento tumoral. También inhibió la proliferación de líneas celulares que sobreexpresan HER2.
• Resistencia adquirida: una mutación secundaria T790M es un mecanismo importante, presente en alrededor del 50 % de los tumores que progresan con afatinib; entonces pueden considerarse como siguiente tratamiento los inhibidores del EGFR dirigidos contra T790M. También se ha observado clínicamente la amplificación del gen MET.

Farmacocinética

• Absorción: concentraciones plasmáticas máximas unas 2 a 5 horas después de una dosis; la exposición aumenta de forma ligeramente más que proporcional a la dosis entre 20 y 50 mg. Una comida rica en grasas reduce la Cmax en un 50 % y el AUC en un 39 % en comparación con el ayuno y, en un análisis poblacional, la exposición en el estado estacionario fue de media un 26 % menor cuando se ingirieron alimentos durante las 3 horas previas o 1 hora después de una dosis. Por ello los comprimidos se toman sin alimentos.
• Distribución: aproximadamente el 95 % se une a las proteínas plasmáticas humanas in vitro, tanto por unión no covalente habitual como por unión covalente.
• Metabolismo: el metabolismo catalizado por enzimas tiene un papel insignificante in vivo. Los principales metabolitos circulantes son aductos covalentes de afatinib con proteínas.
• Eliminación: principalmente en las heces. Tras una solución oral de 15 mg, se recuperó el 85,4 % de la dosis en las heces y el 4,3 % en la orina, y afatinib sin modificar representó el 88 % de la dosis recuperada. La semivida efectiva es de unas 37 horas; el estado estacionario se alcanza en un plazo de 8 días, con una acumulación de 2,77 veces (AUC) y 2,11 veces (Cmax). En pacientes tratados durante más de 6 meses se estimó una semivida terminal de 344 horas.
• Poblaciones especiales: menos del 5 % de una dosis se excreta por los riñones. Tras una dosis única de 40 mg, la exposición con respecto a voluntarios sanos fue del 101 % (Cmax) y del 122 % (AUC) en la insuficiencia renal moderada, y del 122 % y del 150 % en la insuficiencia renal grave. La exposición también es mayor en mujeres y en pacientes con menor peso corporal. La insuficiencia hepática leve o moderada no modifica significativamente la exposición.

Afatinib está indicado en monoterapia en adultos para:

• CPNM con mutación del EGFR: cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutación(es) activadora(s) del EGFR, en pacientes que no han sido tratados previamente con un inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR.
• CPNM escamoso: CPNM localmente avanzado o metastásico de histología escamosa que progresa durante o después de la quimioterapia basada en platino.

• Hipersensibilidad a afatinib o a alguno de los excipientes.

Los efectos adversos son, en general, los esperables por la inhibición del EGFR. Los más frecuentes son la diarrea y las reacciones cutáneas, junto con la estomatitis y la paroniquia (infección de las uñas). Con 40 mg una vez al día, fue necesario reducir la dosis por efectos adversos en el 57 % de los pacientes del ensayo LUX-Lung 3 y en el 25 % del LUX-Lung 8, y la reducción de la dosis disminuyó la frecuencia de las reacciones frecuentes.

Muy frecuentes (≥1/10): paroniquia, disminución del apetito, epistaxis, diarrea, estomatitis, náuseas, vómitos, erupción cutánea, dermatitis acneiforme (acné), prurito, sequedad de la piel.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): cistitis, deshidratación, hipopotasemia, disgeusia, conjuntivitis, sequedad ocular, rinorrea, dispepsia, queilitis, aumento de la alanina aminotransferasa y de la aspartato aminotransferasa, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, trastornos de las uñas, espasmos musculares, insuficiencia renal o fallo renal, pirexia, pérdida de peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): queratitis, crecimiento anormal de las pestañas, enfermedad pulmonar intersticial, pancreatitis, perforación gastrointestinal.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (experiencia poscomercialización, en casos con posibles causas alternativas).

Las reacciones graves importantes son las reacciones similares a la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (0,7 % de los pacientes, algunas mortales), la insuficiencia hepática, la perforación gastrointestinal, las afecciones cutáneas graves ampollosas, vesiculosas o exfoliativas, la queratitis y la diarrea que conduce a deshidratación, que raramente resultó mortal. Las enzimas hepáticas elevadas fueron principalmente transitorias y no condujeron a la suspensión del tratamiento.

Afatinib es sustrato de los transportadores glucoproteína P (P-gp) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y apenas es metabolizado por enzimas, por lo que sus interacciones se producen a nivel de los transportadores.

• Inhibidores potentes de la P-gp (ritonavir, ciclosporina, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, verapamilo, quinidina, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, amiodarona): ritonavir administrado 1 hora antes de una dosis de 20 mg aumentó la exposición a afatinib en un 48 % (AUC) y un 39 % (Cmax); administrado al mismo tiempo que una dosis de 40 mg, o 6 horas después, el efecto fue menor (AUC relativa del 119 % y del 111 %). Debe utilizarse una dosificación escalonada, tomando el inhibidor lo más separado posible de afatinib, preferiblemente 6 horas (inhibidores tomados dos veces al día) o 12 horas (tomados una vez al día).
• Inductores potentes de la P-gp (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan): pueden reducir la exposición a afatinib. El pretratamiento con rifampicina redujo el AUC en un 34 % y la Cmax en un 22 %.
• Afatinib como inhibidor: in vitro es un inhibidor moderado de la P-gp, pero se considera improbable que se modifiquen las concentraciones plasmáticas de otros sustratos de la P-gp. También es sustrato e inhibidor de la BCRP in vitro y puede aumentar la biodisponibilidad de los sustratos de la BCRP administrados por vía oral, como rosuvastatina y sulfasalazina.
• Alimentos: una comida rica en grasas reduce la exposición a afatinib en alrededor del 50 % (Cmax) y del 39 % (AUC). Debe tomarse sin alimentos: nada de comer durante al menos 3 horas antes y al menos 1 hora después de la dosis.

El tratamiento debe iniciarlo y supervisarlo un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Debe determinarse el estado de la mutación del EGFR antes de iniciar el tratamiento. Los comprimidos se tragan enteros con agua, sin alimentos: nada de comer durante al menos 3 horas antes y al menos 1 hora después de la dosis. Si no es posible tragar los comprimidos enteros, el comprimido puede echarse, sin triturar, en unos 100 ml de agua potable sin gas (ningún otro líquido) y removerse de vez en cuando durante un máximo de 15 minutos hasta que se disgregue en partículas muy pequeñas. La dispersión se bebe de inmediato, el vaso se enjuaga con unos 100 ml de agua, y esta también se bebe. La dispersión también puede administrarse a través de una sonda gástrica.

Dosis recomendada

• 40 mg una vez al día, continuada hasta la progresión de la enfermedad o hasta que el paciente deje de tolerarla.
• Aumento de la dosis: puede considerarse un máximo de 50 mg al día en pacientes que toleren 40 mg durante el primer ciclo (21 días para el CPNM con mutación del EGFR, 28 días para el CPNM escamoso), es decir, sin diarrea, erupción cutánea, estomatitis ni otras reacciones superiores al grado 1 de los CTCAE. No se hace en pacientes que han tenido una reducción de la dosis. La dosis diaria máxima es de 50 mg.

Ajustes de la dosis por efectos adversos

• Reacciones de grado 1 o 2: sin interrupción ni cambio de la dosis. En caso de diarrea, se toma de inmediato un medicamento antidiarreico como loperamida y, si la diarrea persiste, se continúa hasta que cesen las deposiciones blandas.
• Reacciones de grado 2 prolongadas o intolerables, y las más graves: interrumpir hasta que la reacción sea de grado 0 o 1 y reanudar después con la dosis reducida en escalones de 10 mg. La ficha técnica define qué se considera prolongada según la duración para la diarrea y la erupción cutánea (véase la tabla 1 de la ficha técnica). Si no se toleran 20 mg al día, debe considerarse la suspensión definitiva.
• Sospecha de enfermedad pulmonar intersticial: interrumpir el tratamiento hasta su evaluación y suspenderlo definitivamente si se diagnostica EPI.
• Inhibidores de la P-gp: utilizar una dosificación escalonada (véase Interacciones farmacológicas).

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: sin cambios en la dosis inicial en la insuficiencia leve (FGe 60–89), moderada (FGe 30–59) o grave (FGe 15–29 ml/min/1,73 m²); los pacientes con insuficiencia grave se vigilan y la dosis se ajusta si no la toleran. No se recomienda el tratamiento cuando la FGe es inferior a 15 ml/min/1,73 m² ni en pacientes en diálisis.
• Insuficiencia hepática: sin cambios en la insuficiencia leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B). Afatinib no se ha estudiado en la insuficiencia grave (Child-Pugh C), y en ella no se recomienda el tratamiento.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en el CPNM, y no se han establecido la seguridad ni la eficacia; no se recomienda el tratamiento.

Dosis omitida

Una dosis omitida se toma el mismo día en cuanto se recuerde. Si la siguiente dosis debe tomarse en un plazo de 8 horas, se omite la dosis olvidada.

Pruebas de mutación de EGFR

Debe utilizarse un método robusto y bien validado para determinar el estado de la mutación del EGFR, a fin de evitar resultados falsos negativos o falsos positivos.

Diarrea

La diarrea, incluida la diarrea grave, es frecuente. Puede provocar deshidratación, con o sin insuficiencia renal, y en casos raros ha sido mortal. Suele aparecer durante las primeras 2 semanas, y la diarrea de grado 3 con más frecuencia durante las primeras 6 semanas. El tratamiento debe ser proactivo, en particular en esas primeras 6 semanas: hidratación adecuada más un medicamento antidiarreico (por ejemplo, loperamida, aumentada si es necesario hasta la dosis máxima autorizada recomendada), iniciado a la primera señal y continuado hasta que las deposiciones blandas hayan cesado durante 12 horas. Los pacientes deben tener el medicamento antidiarreico a mano. La diarrea grave puede requerir interrupción y reducción de la dosis o suspensión, y los pacientes deshidratados pueden necesitar líquidos y electrolitos por vía intravenosa.

Reacciones cutáneas

La erupción cutánea y el acné suelen ser una erupción eritematosa acneiforme leve o moderada que puede aparecer o empeorar en las zonas expuestas al sol, por lo que se aconsejan ropa protectora y protector solar. El tratamiento precoz (emolientes, antibióticos) ayuda a los pacientes a mantener el tratamiento. Las reacciones graves pueden requerir interrupción, reducción de la dosis, tratamiento adicional y derivación a un especialista en reacciones cutáneas. Se han notificado afecciones ampollosas, vesiculosas y exfoliativas, incluidos casos raros indicativos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica; el tratamiento se interrumpe o se suspende si son graves.

Mujeres, bajo peso corporal e insuficiencia renal

La exposición a afatinib es mayor en las pacientes de sexo femenino, en los pacientes con menor peso corporal y en los que tienen una insuficiencia renal subyacente, lo que puede aumentar el riesgo de diarrea, erupción cutánea o acné y estomatitis. Se recomienda una vigilancia más estrecha.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado EPI o reacciones similares a la EPI (infiltración pulmonar, neumonitis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, alveolitis alérgica), algunas mortales. Se produjeron en el 0,7 % de los pacientes en el conjunto de los ensayos clínicos, siendo el 0,5 % de grado 3 o superior. No se han estudiado pacientes con antecedentes de EPI. Cualquier aparición aguda o empeoramiento inexplicado de los síntomas respiratorios (disnea, tos, fiebre) requiere una evaluación cuidadosa; el tratamiento se interrumpe durante la investigación y se suspende definitivamente si se diagnostica EPI.

Función hepática

Se produjo insuficiencia hepática, incluidos casos mortales, en menos del 1 % de los pacientes, con factores de confusión como una hepatopatía preexistente y la progresión del cáncer. Debe realizarse un control periódico de la función hepática en pacientes con hepatopatía preexistente. Se produjeron aumentos de ALT y AST de grado 3 en el 2,4 % (LUX-Lung 3) y el 1,6 % (LUX-Lung 8) de los pacientes con pruebas hepáticas basales normales con 40 mg al día. Puede ser necesario interrumpir el tratamiento si empeora la función hepática, y se suspende si se desarrolla insuficiencia hepática grave.

Perforación gastrointestinal

Se produjo perforación, incluidos casos mortales, en el 0,2 % de los pacientes en todos los ensayos controlados aleatorizados, sobre todo en pacientes con otros factores de riesgo: corticosteroides, AINE o antiangiogénicos, ulceración gastrointestinal, enfermedad diverticular, edad o metástasis intestinales. El tratamiento se suspende definitivamente si ocurre.

Queratitis

Ante una inflamación ocular aguda o que empeora, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular u ojo rojo, debe derivarse sin demora al paciente a un oftalmólogo. El tratamiento se interrumpe o se suspende si se confirma una queratitis ulcerosa, y se sopesan los beneficios y los riesgos de continuar si se diagnostica queratitis. Debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa u ojo seco grave. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo.

Función ventricular izquierda

La disfunción ventricular izquierda se ha asociado con la inhibición de HER2. Los datos de los ensayos no sugieren un efecto sobre la contractilidad cardíaca, pero no se han estudiado pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) anormal o con antecedentes cardíacos significativos. En pacientes con factores de riesgo cardíaco o con enfermedades que puedan afectar a la FEVI, debe considerarse la monitorización cardíaca, incluida la FEVI al inicio y durante el tratamiento. Si la FEVI es inferior al límite inferior de la normalidad del centro, debe considerarse la consulta con cardiología y la interrupción o suspensión del tratamiento.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas y utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante al menos 1 mes después de la última dosis.
• Embarazo: por su mecanismo de acción, todos los medicamentos dirigidos contra el EGFR pueden causar daño fetal. Los estudios en animales no mostraron toxicidad para la reproducción directa ni indirecta ni teratogenicidad hasta dosis letales para la madre, pero las exposiciones fueron similares o inferiores a las de los pacientes. Hay pocos datos, o ninguno, en mujeres embarazadas, por lo que el riesgo es desconocido; a una paciente que se quede embarazada se le debe informar del peligro potencial para el feto.
• Lactancia: afatinib se excreta en la leche de animales y es probable que se excrete en la leche humana. No se puede excluir un riesgo para el niño amamantado, y se aconseja a las madres no dar el pecho durante el tratamiento.
• Fertilidad: no hay estudios en humanos. Los datos en animales mostraron efectos sobre los órganos reproductores a dosis más altas, por lo que no se puede excluir un efecto sobre la fertilidad humana.

Lactosa

Cada comprimido contiene lactosa monohidrato (118 mg en el comprimido de 20 mg, 176 mg en el de 30 mg, 235 mg en el de 40 mg y 294 mg en el comprimido de 50 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, déficit total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Efecto sobre la conducción

Afatinib tiene una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado reacciones oculares (conjuntivitis, sequedad ocular, queratitis) que pueden afectar a esta capacidad.

Blísteres: conservar en el envase original para protegerlo de la humedad y de la luz. Frascos: mantener bien cerrado para protegerlo de la humedad y conservar en el envase original para protegerlo de la luz. La ficha técnica no establece ningún límite de temperatura. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños. Giotrif se presenta en blísteres de 7 × 1, 14 × 1 o 28 × 1 comprimidos (cada blíster envasado con una bolsita desecante en una bolsa de aluminio) o en un frasco de 30 comprimidos con un desecante en el tapón; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

3 años, en blíster o frasco. Una vez abierto el frasco, los comprimidos deben utilizarse en un plazo de 2 meses.

Solo con receta médica (Rx). El tratamiento lo inicia y lo supervisa un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Los comprimidos de afatinib se toman en el domicilio, por lo que se suministran con receta al paciente o a la clínica que lo trata.