Афатиниб

Афатиниб — мощный, селективный и необратимый блокатор семейства ErbB рецепторных тирозинкиназ. Определенные мутации в киназном домене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) удерживают рецептор во включенном состоянии, иногда даже без связанного лиганда, и поддерживают рост клеток немелкоклеточного рака легкого. Афатиниб ковалентно связывается с этими рецепторами и отключает их сигнальную передачу.

Механизм действия

• Необратимая блокада ErbB: афатиниб ковалентно связывается с киназными доменами и необратимо блокирует передачу сигнала от всех гомо- и гетеродимеров, образуемых EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4, подавляя автофосфорилирование тирозинкиназы.
• Чувствительные мутации: опухоли легкого с распространенными активирующими мутациями EGFR (делеции в экзоне 19 и замена L858R в экзоне 21) и с несколькими менее распространенными (G719X в экзоне 18, L861Q в экзоне 21) особенно чувствительны. Активность в отношении мутаций вставки в экзоне 20 ограничена.
• Доклиническая активность: в моделях заболевания с нарушенной регуляцией пути ErbB афатиниб сам по себе блокировал передачу сигнала ErbB и вызывал подавление роста опухоли или ее регрессию. Он также подавлял пролиферацию клеточных линий с гиперэкспрессией HER2.
• Приобретенная резистентность: вторичная мутация T790M — один из основных механизмов; она обнаруживается примерно в 50 % опухолей, прогрессирующих на фоне афатиниба; ингибиторы EGFR, нацеленные на T790M, тогда можно рассматривать как следующее лечение. Клинически наблюдалась также амплификация гена MET.

Фармакокинетика

• Всасывание: максимальные концентрации в плазме достигаются примерно через 2–5 часов после приема дозы; экспозиция растет немного сильнее, чем пропорционально дозе, в диапазоне от 20 до 50 мг. Жирная пища снижает Cmax на 50 %, а AUC на 39 % по сравнению с приемом натощак, а по данным популяционного анализа равновесная экспозиция в среднем была на 26 % ниже, когда пищу принимали в пределах 3 часов до или 1 часа после приема дозы. Поэтому таблетки принимают без пищи.
• Распределение: около 95 % связывается с белками плазмы человека in vitro, как за счет обычного нековалентного связывания, так и за счет ковалентного связывания.
• Метаболизм: ферментативный метаболизм in vivo играет ничтожную роль. Основные циркулирующие метаболиты — ковалентные аддукты афатиниба с белками.
• Выведение: в основном с калом. После приема 15 мг в виде раствора для приема внутрь 85,4 % дозы было выделено с калом и 4,3 % — с мочой, причем неизмененный афатиниб составлял 88 % выделенной дозы. Эффективный период полувыведения составляет около 37 часов; равновесное состояние достигается в течение 8 дней, при этом кумуляция составляет 2,77 раза (AUC) и 2,11 раза (Cmax). У пациентов, получавших лечение более 6 месяцев, расчетный терминальный период полувыведения составил 344 часа.
• Особые группы пациентов: менее 5 % дозы выводится почками. После однократного приема 40 мг экспозиция по сравнению со здоровыми добровольцами составила 101 % (Cmax) и 122 % (AUC) при умеренном нарушении функции почек и 122 % и 150 % при тяжелом нарушении функции почек. Экспозиция также выше у женщин и у пациентов с меньшей массой тела. Легкое или умеренное нарушение функции печени существенно не меняет экспозицию.

Афатиниб показан в качестве монотерапии у взрослых для лечения:

• НМРЛ с мутацией EGFR: местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с активирующей мутацией (активирующими мутациями) EGFR у пациентов, ранее не получавших лечение ингибитором тирозинкиназы EGFR.
• Плоскоклеточный НМРЛ: местнораспространенного или метастатического НМРЛ плоскоклеточного гистологического типа, прогрессирующего во время или после химиотерапии на основе платины.

• Гиперчувствительность к афатинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Побочные эффекты в целом соответствуют ожидаемым при ингибировании EGFR. Наиболее частые — диарея и кожные реакции, а также стоматит и паронихия (инфекция ногтей). При дозе 40 мг один раз в сутки снижение дозы из-за побочных эффектов потребовалось 57 % пациентов в исследовании LUX-Lung 3 и 25 % — в LUX-Lung 8, причем снижение дозы уменьшало частоту распространенных реакций.

Очень частые (≥1/10): паронихия, снижение аппетита, носовое кровотечение, диарея, стоматит, тошнота, рвота, сыпь, акнеформный дерматит (акне), зуд, сухость кожи.

Частые (≥1/100 до <1/10): цистит, обезвоживание, гипокалиемия, дисгевзия, конъюнктивит, сухость глаз, ринорея, диспепсия, хейлит, повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, нарушения со стороны ногтей, мышечные спазмы, нарушение функции почек или почечная недостаточность, лихорадка, снижение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): кератит, аномальный рост ресниц, интерстициальное заболевание легких, панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (опыт пострегистрационного применения, в случаях с возможными альтернативными причинами).

Важными серьезными реакциями являются реакции, подобные интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ) (0,7 % пациентов, некоторые со смертельным исходом), печеночная недостаточность, перфорация желудочно-кишечного тракта, тяжелые буллезные, пузырчатые или эксфолиативные поражения кожи, кератит и диарея, приводящая к обезвоживанию, которая редко заканчивалась смертью. Повышение активности печеночных ферментов было в основном преходящим и не приводило к отмене лечения.

Афатиниб является субстратом транспортеров P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и практически не метаболизируется ферментами, поэтому его взаимодействия возникают на уровне транспортеров.

• Сильные ингибиторы P-gp (ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир, амиодарон): ритонавир, принятый за 1 час до дозы 20 мг, повысил экспозицию афатиниба на 48 % (AUC) и 39 % (Cmax); при приеме одновременно с дозой 40 мг или через 6 часов после нее эффект был меньше (относительная AUC 119 % и 111 %). Следует использовать разнесенный по времени прием, принимая ингибитор как можно дальше по времени от афатиниба, предпочтительно с интервалом 6 часов (ингибиторы, принимаемые два раза в сутки) или 12 часов (принимаемые один раз в сутки).
• Сильные индукторы P-gp (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный): могут снижать экспозицию афатиниба. Предварительное лечение рифампицином снизило AUC на 34 %, а Cmax на 22 %.
• Афатиниб как ингибитор: он является умеренным ингибитором P-gp in vitro, но изменения концентраций других субстратов P-gp в плазме считаются маловероятными. Он также является субстратом и ингибитором BCRP in vitro и может повышать биодоступность субстратов BCRP, принимаемых внутрь, таких как розувастатин и сульфасалазин.
• Пища: жирная пища снижает экспозицию афатиниба примерно на 50 % (Cmax) и 39 % (AUC). Принимайте препарат без пищи: ничего не есть как минимум за 3 часа до и как минимум 1 час после приема дозы.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Мутационный статус EGFR следует определить до начала лечения. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, без пищи: ничего не есть как минимум за 3 часа до и как минимум 1 час после приема дозы. Если проглотить таблетки целиком невозможно, таблетку можно, не измельчая, опустить примерно в 100 мл негазированной питьевой воды (никакой другой жидкости) и время от времени помешивать до 15 минут, пока она не распадется на очень мелкие частицы. Полученную дисперсию выпивают сразу, стакан ополаскивают примерно 100 мл воды, и эту воду тоже выпивают. Дисперсию можно также вводить через желудочный зонд.

Рекомендуемая доза

• 40 мг один раз в сутки, до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не перестанет переносить лечение.
• Повышение дозы: максимальную дозу 50 мг в сутки можно рассмотреть у пациентов, переносящих 40 мг в течение первого цикла (21 день при НМРЛ с мутацией EGFR, 28 дней при плоскоклеточном НМРЛ), то есть без диареи, сыпи, стоматита и других реакций выше 1-й степени по CTCAE. У пациентов, у которых дозу снижали, этого не делают. Максимальная суточная доза составляет 50 мг.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Реакции 1-й или 2-й степени: без прерывания и без изменения дозы. При диарее противодиарейный препарат, такой как лоперамид, принимают сразу и при сохраняющейся диарее продолжают до прекращения жидкого стула.
• Длительные или непереносимые реакции 2-й степени и более тяжелые: прервать до снижения реакции до 0-й или 1-й степени, затем возобновить с дозой, сниженной шагами по 10 мг. SmPC определяет по продолжительности для диареи и сыпи, какие реакции считаются длительными (см. таблицу 1 SmPC). Если 20 мг в сутки не переносятся, следует рассмотреть окончательную отмену.
• Подозрение на интерстициальное заболевание легких: прервать лечение до оценки и окончательно прекратить его, если диагностировано ИЗЛ.
• Ингибиторы P-gp: использовать разнесенный по времени прием (см. Лекарственные взаимодействия).

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек: изменение начальной дозы не требуется при легком (рСКФ 60–89), умеренном (рСКФ 30–59) или тяжелом (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) нарушении; за пациентами с тяжелым нарушением наблюдают, а дозу корректируют, если она не переносится. Лечение не рекомендуется при рСКФ ниже 15 мл/мин/1,73 м² и у пациентов, находящихся на диализе.
• Нарушение функции печени: изменений не требуется при легком (Child-Pugh A) или умеренном (Child-Pugh B) нарушении. Афатиниб не изучался при тяжелом (Child-Pugh C) нарушении, и в этом случае лечение не рекомендуется.
• Дети и подростки: значимого применения при НМРЛ нет, безопасность и эффективность не установлены; лечение не рекомендуется.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу принимают в тот же день, как только о ней вспомнили. Если следующая доза должна быть принята в течение 8 часов, пропущенную дозу пропускают.

Тестирование на мутации EGFR

Для определения мутационного статуса EGFR следует использовать хорошо валидированный надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Диарея

Диарея, включая тяжелую, возникает часто. Она может приводить к обезвоживанию, с нарушением функции почек или без него, и в редких случаях заканчивалась смертью. Обычно она появляется в течение первых 2 недель, а диарея 3-й степени — чаще всего в течение первых 6 недель. Ведение должно быть упреждающим, особенно в эти первые 6 недель: достаточная гидратация плюс противодиарейный препарат (например, лоперамид, при необходимости с повышением до наибольшей рекомендуемой разрешенной дозы), начатый при первом признаке и продолжаемый до тех пор, пока жидкий стул не прекратится на 12 часов. У пациентов должен быть противодиарейный препарат под рукой. Тяжелая диарея может потребовать прерывания и снижения дозы либо отмены, а пациентам с обезвоживанием могут понадобиться внутривенные жидкости и электролиты.

Кожные реакции

Сыпь и акне обычно представляют собой эритематозную акнеформную сыпь легкой или умеренной степени, которая может появляться или усиливаться на участках, подверженных действию солнца, поэтому целесообразны защитная одежда и солнцезащитные средства. Раннее лечение (эмоленты, антибиотики) помогает пациентам продолжать терапию. Тяжелые реакции могут потребовать прерывания, снижения дозы, дополнительного лечения и направления к специалисту по кожным реакциям. Сообщалось о буллезных, пузырчатых и эксфолиативных состояниях, включая редкие случаи, позволяющие заподозрить синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; лечение прерывают или прекращают, если они тяжелые.

Женщины, низкая масса тела и нарушение функции почек

Экспозиция афатиниба выше у пациенток женского пола, у пациентов с меньшей массой тела и у пациентов с сопутствующим нарушением функции почек, что может повышать риск диареи, сыпи или акне и стоматита. Рекомендуется более тщательное наблюдение.

Интерстициальное заболевание легких

Сообщалось об ИЗЛ или реакциях, подобных ИЗЛ (легочная инфильтрация, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), некоторые из них со смертельным исходом. Они возникали у 0,7 % пациентов во всех клинических исследованиях, причем 0,5 % составляли реакции 3-й степени или выше. Пациенты с ИЗЛ в анамнезе не изучались. Любое острое начало или необъяснимое ухудшение респираторных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) требует тщательной оценки; лечение прерывают на время обследования и окончательно прекращают, если диагностировано ИЗЛ.

Функция печени

Печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом, возникала менее чем у 1 % пациентов при наличии искажающих факторов, таких как ранее существовавшее заболевание печени и прогрессирование рака. У пациентов с ранее существовавшим заболеванием печени функцию печени следует проверять периодически. Повышение АЛТ и АСТ 3-й степени возникало у 2,4 % (LUX-Lung 3) и 1,6 % (LUX-Lung 8) пациентов с нормальными исходными показателями функции печени при приеме 40 мг в сутки. Лечение, возможно, придется прервать при ухудшении функции печени, а при развитии тяжелого нарушения функции печени его прекращают.

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Перфорация, включая случаи со смертельным исходом, возникала у 0,2 % пациентов во всех рандомизированных контролируемых исследованиях, в основном у пациентов с другими факторами риска: кортикостероиды, НПВП или антиангиогенные препараты, изъязвления желудочно-кишечного тракта, дивертикулярная болезнь, возраст или метастазы в кишечник. При ее возникновении лечение прекращают окончательно.

Кератит

При остром или усиливающемся воспалении глаза, слезотечении, светочувствительности, нечеткости зрения, боли в глазу или покраснении глаза пациента следует незамедлительно направить к офтальмологу. Лечение прерывают или прекращают, если подтвержден язвенный кератит, а если диагностирован кератит, взвешивают пользу и риски продолжения. Применять с осторожностью у пациентов с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе. Ношение контактных линз также является фактором риска.

Функция левого желудочка

Дисфункция левого желудочка связана с ингибированием HER2. Данные исследований не указывают на влияние на сократимость сердца, но пациенты с нарушенной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) или значимым кардиологическим анамнезом не изучались. У пациентов с сердечными факторами риска или состояниями, которые могут влиять на ФВЛЖ, следует рассмотреть кардиологический мониторинг, включая определение ФВЛЖ до начала и во время лечения. Если ФВЛЖ ниже нижней границы нормы для учреждения, следует рассмотреть консультацию кардиолога и прерывание или прекращение лечения.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам детородного возраста следует избегать наступления беременности и использовать надежную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 1 месяца после последней дозы.
• Беременность: исходя из механизма действия, все препараты, нацеленные на EGFR, могут причинять вред плоду. Исследования на животных не выявили прямой или непрямой репродуктивной токсичности и тератогенности вплоть до доз, летальных для матери, но экспозиции были сходными с таковыми у пациентов или ниже. Данных о применении у беременных женщин мало или нет совсем, поэтому риск неизвестен; пациентку, у которой наступила беременность, следует предупредить о возможной опасности для плода.
• Грудное вскармливание: афатиниб выделяется с молоком животных и, вероятно, выделяется с грудным молоком человека. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя, и матерям рекомендуется не кормить грудью во время лечения.
• Фертильность: исследований у людей нет. Данные на животных показали влияние на репродуктивные органы при более высоких дозах, поэтому влияние на фертильность человека исключить нельзя.

Лактоза

Каждая таблетка содержит лактозы моногидрат (118 мг в таблетке 20 мг, 176 мг в таблетке 30 мг, 235 мг в таблетке 40 мг и 294 мг в таблетке 50 мг). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать препарат не следует.

Влияние на вождение

Афатиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о реакциях со стороны глаз (конъюнктивит, сухость глаз, кератит), которые могут влиять на эту способность.

Блистеры: хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света. Флаконы: хранить плотно закрытыми для защиты от влаги и в оригинальной упаковке для защиты от света. SmPC не устанавливает температурных ограничений. Хранить в недоступном для детей месте. Giotrif поставляется в блистерах по 7 × 1, 14 × 1 или 28 × 1 таблетки (каждый блистер упакован с пакетиком осушителя в алюминиевый пакет) или во флаконе с 30 таблетками с осушителем в крышке; не все размеры упаковок могут быть в обращении.

3 года, в блистере или флаконе. После вскрытия флакона таблетки необходимо использовать в течение 2 месяцев.

Только по рецепту (Rx). Лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Таблетки афатиниба принимают дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту.