Adagrasib

O adagrasib é um inibidor seletivo e irreversível da KRAS G12C, uma forma mutante da proteína KRAS em que a glicina na posição 12 é substituída por cisteína. A mutação mantém a KRAS bloqueada na sua forma ativa, ligada ao GTP, e impulsiona um crescimento celular descontrolado. O adagrasib é seletivo para esta proteína mutante e desliga-a.

Mecanismo de ação

• KRAS normal: a KRAS funciona como um interruptor de ligar/desligar do crescimento celular. A ligação do trifosfato de guanosina (GTP) liga-a e ativa a via das cinases MAP; a hidrólise do GTP a difosfato de guanosina (GDP) desliga-a.
• Mutação KRAS G12C: a alteração de glicina para cisteína compromete a hidrólise do GTP, pelo que a KRAS permanece ativa e continua a emitir sinais, o que conduz a proliferação descontrolada e transformação maligna.
• Inibição covalente: o adagrasib liga-se de forma covalente à cisteína mutante e bloqueia a KRAS G12C na sua conformação inativa, ligada ao GDP, o que impede a sinalização a jusante dependente da KRAS.
• Efeito antitumoral: inibe o crescimento e a viabilidade das células tumorais com KRAS G12C e provocou regressão em modelos tumorais não clínicos positivos para KRAS G12C, com atividade mínima fora do alvo.
• Eletrofisiologia cardíaca: o adagrasib prolonga o intervalo QTc de forma dependente da concentração. Na concentração máxima média no estado estacionário com 600 mg duas vezes por dia, a alteração média do QTcF em relação ao valor inicial foi de cerca de 18 ms (17,93 ms; intervalo de confiança de 90%: 15,13 a 20,73 ms).

Farmacocinética

• Absorção: mediana do tempo até à concentração máxima de cerca de 6 horas; a biodisponibilidade oral absoluta não é conhecida. A AUC e a Cmax aumentam proporcionalmente à dose entre 400 e 600 mg. Com 600 mg duas vezes por dia, o estado estacionário é atingido no prazo de 8 dias, com uma acumulação de cerca de 6 vezes em comparação com uma dose única. Uma refeição rica em gorduras e calorias não tem efeito clinicamente significativo.
• Distribuição: ligação às proteínas plasmáticas de cerca de 99%; volume de distribuição aparente de cerca de 942 l em indivíduos saudáveis.
• Metabolismo: principalmente pela CYP3A4, que o adagrasib também inibe, incluindo o seu próprio metabolismo. No estado estacionário, outras enzimas (CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 e CYP2D6) contribuem para o seu metabolismo.
• Eliminação: no estado estacionário nos doentes, semivida terminal de cerca de 29 horas e depuração oral aparente de cerca de 25,8 l/h (análise da população). Após uma dose oral única radiomarcada, cerca de 75% foram recuperados nas fezes (14% sob a forma de fármaco inalterado) e 4,5% na urina (2% inalterado).
• Populações especiais: não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética com a idade (19 a 89 anos), o sexo, a raça, o peso corporal (36 a 139 kg), o estado de desempenho ECOG (0 ou 1) ou a carga tumoral. Também não são esperadas na compromissão renal ligeira a grave (depuração da creatinina de 15 a menos de 90 ml/min) ou na compromissão hepática ligeira a grave (classes A a C de Child-Pugh).

O adagrasib é utilizado isoladamente (monoterapia).

• Cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado com mutação KRAS G12C: adultos cuja doença progrediu após, pelo menos, uma terapêutica sistémica prévia. A mutação KRAS G12C tem de ser confirmada com um teste validado antes do início do tratamento.

• Hipersensibilidade ao adagrasib ou a qualquer um dos excipientes.
• Utilização concomitante de substratos da CYP3A com margem terapêutica estreita (o adagrasib é um inibidor forte da CYP3A4; ver Interações medicamentosas).

As frequências abaixo provêm de 821 doentes com tumores sólidos positivos para KRAS G12C tratados com adagrasib 600 mg duas vezes por dia (duração mediana de 5,2 meses) em estudos agrupados. São frequências de acontecimentos por qualquer causa, pelo que alguns acontecimentos podem ter outras causas, como a própria doença ou outros medicamentos. As reações mais frequentes foram diarreia (65,2%), náuseas (59,9%), fadiga (54,3%), vómitos (50,3%), diminuição do apetite (32,9%), anemia (32,4%), aumento da creatinina no sangue (31,7%), aumento da AST (29,0%), aumento da ALT (28,3%), edema periférico (23,0%), aumento da fosfatase alcalina (18,1%), tonturas (17,1%) e hiponatremia (17,1%).

Muito frequentes (≥1/10): anemia, hiponatremia, diminuição do apetite, tonturas (incluindo vertigens), prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma, diarreia, náuseas, vómitos, aumento da lipase, aumento da amilase, hepatotoxicidade (termo agrupado que inclui aumento da AST, ALT, fosfatase alcalina, GGT e bilirrubina, lesão hepática induzida por fármacos, hepatite e insuficiência hepática), aumento da creatinina no sangue, fadiga (incluindo astenia), edema periférico.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): diminuição da contagem de linfócitos (incluindo linfocitopenia), pneumonite.

Não são listadas outras reações na tabela de frequências do RCM.

As reações de intensidade grave mais frequentes (grau 3 ou superior) foram fadiga (9,0%), anemia (7,2%), aumento da ALT (6,6%), aumento da lipase (4,8%), aumento da AST (4,6%), hiponatremia (4,0%), diminuição da contagem de linfócitos (3,7%) e prolongamento do intervalo QT (3,4%). As reações graves mais frequentes foram vómitos (2,8%), lesão renal aguda (2,2%), náuseas (2,1%), diarreia (1,3%) e aumento da ALT (1,0%). As reações que levaram à interrupção do tratamento foram pneumonite, náuseas, fadiga, aumento da ALT e aumento da AST (cada uma abaixo de 1%). Os motivos mais frequentes de redução ou interrupção da dose foram náuseas (14,7%), vómitos (13,4%), diarreia (13,3%), fadiga (10,2%), aumento da ALT (10,2%), aumento da AST (7,3%), aumento da creatinina no sangue (6,9%), anemia (3,5%) e prolongamento do intervalo QT (3,4%).

Também foram notificadas reações adversas cutâneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e DRESS), que podem colocar a vida em risco ou ser fatais.

O adagrasib é metabolizado principalmente pela CYP3A4 e é, ele próprio, um inibidor forte e dependente do tempo da CYP3A4. In vitro, é também um inibidor reversível da CYP2B6, da CYP2C9 e da CYP2D6, e inibe a P-gp, a BCRP, a MATE-1/MATE-2K, o OATP1B1 e o OCT1. As interações ocorrem, por isso, nos dois sentidos.

• Indutores fortes da CYP3A: a rifampicina reduziu a Cmax do adagrasib em 88% e a AUC em 95%. Evitar.
• Inibidores fortes da CYP3A: o itraconazol aumentou a Cmax do adagrasib 2,4 vezes e a AUC 4 vezes após uma dose única de 200 mg. Evitar.
• Substratos da CYP3A com margem terapêutica estreita: contraindicados, porque níveis aumentados estão associados a acontecimentos graves ou potencialmente fatais. O RCM refere alfuzosina, amiodarona, cisaprida, pimozida, quinidina, ergotamina, di-hidroergotamina, quetiapina, lovastatina, sinvastatina, sildenafil, sirolímus, midazolam, triazolam, ticagrelor e tacrolímus. A exposição ao midazolam oral aumentou cerca de 21 vezes com adagrasib 400 mg duas vezes por dia, e prevê-se um aumento de cerca de 31 vezes com 600 mg duas vezes por dia.
• Outros substratos sensíveis da CYP3A: evitar, a menos que o RCM do próprio substrato recomende o contrário.
• Substratos da CYP2C9 (inibição in vitro): evitar substratos sensíveis quando pequenas alterações da concentração possam conduzir a reações graves, a menos que o RCM do substrato recomende o contrário.
• Substratos da CYP2D6: a exposição ao dextrometorfano aumentou 1,8 vezes com adagrasib 400 mg duas vezes por dia, e prevê-se um aumento de 2,4 vezes com 600 mg duas vezes por dia. Evitar substratos sensíveis da CYP2D6 quando pequenas alterações da concentração possam conduzir a reações graves, a menos que o RCM do substrato recomende o contrário.
• Substratos da P-gp: uma dose única de 600 mg aumentou a Cmax da digoxina 1,1 vezes e a AUC 1,4 vezes. Evitar substratos da P-gp quando pequenas alterações da concentração possam conduzir a reações graves, a menos que o RCM do substrato recomende o contrário.
• Substratos da BCRP e do OATP1B1: sem diferença clinicamente significativa na farmacocinética da rosuvastatina.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QTc: o efeito da sua associação com o adagrasib é desconhecido. Evitá-los; se a associação não puder ser evitada, é necessária monitorização periódica do ECG.
• Alimentos: o adagrasib pode ser tomado com ou sem alimentos. Uma refeição rica em gorduras e calorias não tem efeito clinicamente significativo na sua farmacocinética.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. Antes da primeira dose, a mutação KRAS G12C tem de ser confirmada com um teste validado. Os comprimidos são engolidos inteiros com água, com ou sem alimentos; tomá-los com alimentos pode melhorar a tolerabilidade.

Dose recomendada

• 600 mg (três comprimidos de 200 mg) duas vezes por dia.
• O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

• Níveis de dose: primeira redução para 400 mg (dois comprimidos de 200 mg) duas vezes por dia; segunda redução para 600 mg (três comprimidos de 200 mg) uma vez por dia.
• Regra geral: as reações graves (por exemplo, de grau 3) ou intoleráveis exigem interrupção até melhoria suficiente, após o que a administração é retomada. A classificação segue a versão 5.0 dos NCI CTCAE.
• Náuseas, vómitos ou diarreia apesar de cuidados de suporte adequados (grau 3 ou 4): suspender até à recuperação para o grau 1 ou inferior, ou para o valor inicial, e depois retomar no nível de dose imediatamente inferior.
• Hepatotoxicidade: para AST ou ALT de grau 2 (3 a 5 vezes o limite superior do normal), reduzir para o nível de dose imediatamente inferior. Para o grau 3 ou 4 (acima de 5 vezes o limite superior), suspender até à recuperação para o grau 1 ou inferior, ou para o valor inicial, e depois retomar no nível de dose imediatamente inferior. Para AST ou ALT acima de 3 vezes o limite superior com bilirrubina total acima de 2 vezes o limite superior e sem causa alternativa, parar definitivamente.
• Prolongamento do intervalo QTc: para o grau 3 (QTc de 501 ms ou mais, ou aumento de mais de 60 ms em relação ao valor inicial), suspender até à recuperação para o grau 1 ou inferior, ou para o valor inicial, e depois retomar no nível de dose imediatamente inferior. Para o grau 4 (arritmia ventricular), parar definitivamente.
• Outras reações de grau 3 ou 4: suspender até à recuperação para o grau 1 ou inferior, ou para o valor inicial, e depois retomar no nível de dose imediatamente inferior.

Doentes que não conseguem engolir comprimidos

Os doentes com dificuldade em engolir sólidos podem dispersar os comprimidos, sem os esmagar, em 120 ml de água sem gás à temperatura ambiente. Não pode ser utilizado qualquer outro líquido. Mexer até os comprimidos estarem dispersos e beber imediatamente. A mistura pode ter um aspeto branco com pequenos pedaços de comprimido, que não devem ser mastigados. Enxaguar o recipiente com mais 120 ml de água e beber imediatamente.

Populações especiais

• Doentes idosos: sem diferença clinicamente relevante entre doentes com mais e menos de 65 anos; os dados são limitados em doentes com 75 anos ou mais. Sem ajuste da dose.
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro, moderado ou grave (classes A a C de Child-Pugh).
• Compromisso renal: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro, moderado ou grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em crianças com idades entre os 0 e os 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose atrasada, esquecida ou vomitada

• Se tiverem passado menos de 4 horas desde a hora programada, tomar a dose normalmente.
• Se uma dose estiver atrasada mais de 4 horas, omiti-la e tomar a dose seguinte à hora programada.
• Se ocorrerem vómitos após uma dose, não tomar uma dose adicional; tomar a dose seguinte conforme prescrito.

Reações gastrointestinais

Podem ocorrer diarreia, náuseas e vómitos. Os doentes são monitorizados e tratados com cuidados de suporte, como antidiarreicos, antieméticos ou reposição de líquidos. Consoante a gravidade, a dose é reduzida ou suspensa até à recuperação para o grau 1 ou o valor inicial e depois retomada com uma dose reduzida.

Hepatotoxicidade

Ocorreram aumentos das transaminases nos doentes tratados. As provas hepáticas (AST, ALT, fosfatase alcalina e bilirrubina) são verificadas antes do tratamento, mensalmente durante os primeiros 3 meses e conforme clinicamente indicado, e com maior frequência se os níveis de transaminases ou de fosfatase alcalina aumentarem. Consoante a gravidade, a dose é reduzida, suspensa e retomada com uma dose reduzida, ou interrompida definitivamente.

Prolongamento do intervalo QT

• Monitorização: recomenda-se um eletrocardiograma (ECG) inicial em todos os doentes antes do tratamento e novamente durante o tratamento.
• Evitar, sempre que possível, em doentes com síndrome do QT longo congénito, prolongamento concomitante do QTc ou antecedentes de um episódio de torsades de pointes.
• Verificações adicionais: considerar ECG e verificações dos eletrólitos periódicos em doentes com insuficiência cardíaca congestiva ou alterações eletrolíticas, ou que tomem medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc, e evitar esses medicamentos.
• Se ocorrer prolongamento do QTc: após a correção de qualquer alteração eletrolítica, o tratamento pode continuar com uma dose reduzida, ou ser interrompido e retomado com uma dose reduzida. Parar definitivamente se o prolongamento do QTc surgir acompanhado de sinais ou sintomas de arritmia com risco de vida.

Substratos da CYP3A

O adagrasib é um inibidor forte da CYP3A4. A sua administração com medicamentos que dependem fortemente da CYP3A para a depuração e cujos níveis aumentados estão associados a acontecimentos graves ou potencialmente fatais está contraindicada (ver Interações medicamentosas para os exemplos referidos no RCM).

Reações adversas cutâneas graves

Foram notificadas reações adversas cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), que podem colocar a vida em risco ou ser fatais. Os doentes devem conhecer os sinais e sintomas e são monitorizados de perto quanto a reações cutâneas. Se houver suspeita de uma, o adagrasib é suspenso e o doente é encaminhado para uma unidade especializada. Se for confirmada síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica ou DRESS relacionada com o adagrasib, o tratamento é interrompido definitivamente.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: a utilização em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar contraceção não é recomendada. As doentes com potencial para engravidar têm de utilizar um método contracetivo eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 5 dias após a última dose.
• Gravidez: não existem dados sobre a sua utilização em mulheres grávidas, e os estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade reprodutiva. O adagrasib não é recomendado durante a gravidez.
• Amamentação: desconhece-se se o adagrasib ou os seus metabolitos passam para o leite humano. Não se pode excluir o risco para recém-nascidos e lactentes amamentados, e o adagrasib não deve ser utilizado durante a amamentação.
• Fertilidade: não existem dados clínicos sobre possíveis efeitos na fertilidade.

Efeito na condução

O adagrasib tem uma influência pequena na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Podem ocorrer tonturas (incluindo vertigens) e fadiga. Os doentes afetados não devem conduzir, utilizar máquinas nem participar em atividades em que tal colocasse em risco eles próprios ou outras pessoas.

Os comprimidos de Krazati não necessitam de quaisquer condições especiais de conservação relativas à temperatura. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade e manter o frasco bem fechado. Cada frasco contém dois recipientes de exsicante de sílica gel. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

2 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a prescrição médica restrita. O tratamento é iniciado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos, depois de um teste validado ter confirmado a mutação KRAS G12C. O adagrasib é tomado em casa sob a forma de comprimidos, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.