Адаграсиб

Адаграсиб — селективный необратимый ингибитор KRAS G12C, мутантной формы белка KRAS, у которой глицин в положении 12 заменён на цистеин. Мутация удерживает KRAS в активной, связанной с ГТФ форме и запускает неконтролируемый рост клеток. Адаграсиб избирателен в отношении этого мутантного белка и отключает его.

Механизм действия

• Нормальный KRAS: KRAS работает как переключатель роста клеток «включено/выключено». Связывание гуанозинтрифосфата (ГТФ) включает его и активирует путь MAP-киназ; гидролиз ГТФ до гуанозиндифосфата (ГДФ) выключает его.
• Мутация KRAS G12C: замена глицина на цистеин нарушает гидролиз ГТФ, поэтому KRAS остаётся активным и продолжает передавать сигналы, что приводит к неконтролируемой пролиферации и злокачественной трансформации.
• Ковалентное ингибирование: адаграсиб ковалентно связывается с мутантным цистеином и фиксирует KRAS G12C в неактивной, связанной с ГДФ конформации, что препятствует KRAS-зависимой нисходящей передаче сигналов.
• Противоопухолевое действие: подавляет рост и жизнеспособность опухолевых клеток с KRAS G12C и вызывал регрессию в неклинических моделях опухолей, положительных по KRAS G12C, при минимальной активности в отношении других мишеней.
• Электрофизиология сердца: адаграсиб удлиняет интервал QTc в зависимости от концентрации. При средней максимальной концентрации в равновесном состоянии на фоне приёма 600 мг два раза в сутки среднее изменение QTcF по сравнению с исходным уровнем составило около 18 мс (17,93 мс; 90 % доверительный интервал от 15,13 до 20,73 мс).

Фармакокинетика

• Всасывание: медиана времени до достижения максимальной концентрации составляет около 6 часов; абсолютная биодоступность при приёме внутрь неизвестна. AUC и Cmax возрастают пропорционально дозе в диапазоне от 400 до 600 мг. При приёме 600 мг два раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 8 суток, при этом наблюдается примерно 6-кратная кумуляция по сравнению с однократной дозой. Приём пищи с высоким содержанием жиров и калорий не оказывает клинически значимого влияния.
• Распределение: связывание с белками плазмы около 99 %; кажущийся объём распределения около 942 л у здоровых добровольцев.
• Метаболизм: главным образом при участии CYP3A4, который адаграсиб также ингибирует, в том числе собственный метаболизм. В равновесном состоянии в его метаболизме участвуют и другие ферменты (CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и CYP2D6).
• Выведение: в равновесном состоянии у пациентов конечный период полувыведения составляет около 29 часов, а кажущийся пероральный клиренс — около 25,8 л/ч (популяционный анализ). После однократного приёма внутрь радиоактивно меченого препарата около 75 % было обнаружено в кале (14 % в неизменённом виде) и 4,5 % — в моче (2 % в неизменённом виде).
• Особые группы пациентов: клинически значимых различий фармакокинетики в зависимости от возраста (от 19 до 89 лет), пола, расы, массы тела (от 36 до 139 кг), статуса по шкале ECOG (0 или 1) или опухолевой нагрузки не выявлено. Их не ожидается и при почечной недостаточности лёгкой — тяжёлой степени (клиренс креатинина от 15 до менее 90 мл/мин) или печёночной недостаточности лёгкой — тяжёлой степени (классы от A до C по Чайлд-Пью).

Адаграсиб применяется самостоятельно (монотерапия).

• Распространённый немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) с мутацией KRAS G12C: взрослые, у которых заболевание прогрессировало как минимум после одной предшествующей системной терапии. Мутация KRAS G12C должна быть подтверждена валидированным тестом до начала лечения.

• Гиперчувствительность к адаграсибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременное применение субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (адаграсиб является сильным ингибитором CYP3A4; см. раздел Лекарственные взаимодействия).

Приведённые ниже частоты получены по данным 821 пациента с солидными опухолями, положительными по KRAS G12C, получавшего адаграсиб в дозе 600 мг два раза в сутки (медиана длительности 5,2 месяца), в объединённых исследованиях. Это частоты нежелательных явлений любой причины, поэтому некоторые явления могут иметь другие причины, например само заболевание или другие препараты. Наиболее частыми реакциями были диарея (65,2 %), тошнота (59,9 %), утомляемость (54,3 %), рвота (50,3 %), снижение аппетита (32,9 %), анемия (32,4 %), повышение креатинина в крови (31,7 %), повышение АСТ (29,0 %), повышение АЛТ (28,3 %), периферические отёки (23,0 %), повышение щелочной фосфатазы (18,1 %), головокружение (17,1 %) и гипонатриемия (17,1 %).

Очень частые (≥1/10): анемия, гипонатриемия, снижение аппетита, головокружение (включая вертиго), удлинение интервала QT на электрокардиограмме, диарея, тошнота, рвота, повышение липазы, повышение амилазы, гепатотоксичность (сводный термин, включающий повышение АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, ГГТ и билирубина, лекарственное поражение печени, гепатит и печёночную недостаточность), повышение креатинина в крови, утомляемость (включая астению), периферические отёки.

Частые (≥1/100 до <1/10): снижение числа лимфоцитов (включая лимфоцитопению), пневмонит.

В таблице частот в SmPC другие реакции не указаны.

Наиболее частыми тяжёлыми реакциями (3-й степени или выше) были утомляемость (9,0 %), анемия (7,2 %), повышение АЛТ (6,6 %), повышение липазы (4,8 %), повышение АСТ (4,6 %), гипонатриемия (4,0 %), снижение числа лимфоцитов (3,7 %) и удлинение интервала QT (3,4 %). Наиболее частыми серьёзными реакциями были рвота (2,8 %), острое повреждение почек (2,2 %), тошнота (2,1 %), диарея (1,3 %) и повышение АЛТ (1,0 %). Реакциями, которые привели к прекращению лечения, были пневмонит, тошнота, утомляемость, повышение АЛТ и повышение АСТ (каждая менее 1 %). Наиболее частыми причинами снижения дозы или перерыва в лечении были тошнота (14,7 %), рвота (13,4 %), диарея (13,3 %), утомляемость (10,2 %), повышение АЛТ (10,2 %), повышение АСТ (7,3 %), повышение креатинина в крови (6,9 %), анемия (3,5 %) и удлинение интервала QT (3,4 %).

Также сообщалось о тяжёлых кожных нежелательных реакциях (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS), которые могут быть опасными для жизни или смертельными.

Адаграсиб метаболизируется главным образом CYP3A4 и сам является сильным времязависимым ингибитором CYP3A4. In vitro он также является обратимым ингибитором CYP2B6, CYP2C9 и CYP2D6 и ингибирует P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 и OCT1. Таким образом, взаимодействия возникают в обоих направлениях.

• Сильные индукторы CYP3A: рифампицин снижал Cmax адаграсиба на 88 % и AUC на 95 %. Избегать.
• Сильные ингибиторы CYP3A: итраконазол повышал Cmax адаграсиба в 2,4 раза и AUC в 4 раза после однократной дозы 200 мг. Избегать.
• Субстраты CYP3A с узким терапевтическим индексом: противопоказаны, поскольку повышенные уровни связаны с серьёзными или угрожающими жизни явлениями. В SmPC названы альфузозин, амиодарон, цизаприд, пимозид, хинидин, эрготамин, дигидроэрготамин, кветиапин, ловастатин, симвастатин, силденафил, сиролимус, мидазолам, триазолам, тикагрелор и такролимус. Экспозиция перорального мидазолама возрастала примерно в 21 раз на фоне адаграсиба 400 мг два раза в сутки, а при дозе 600 мг два раза в сутки прогнозируется примерно 31-кратное повышение.
• Другие чувствительные субстраты CYP3A: избегать, если в SmPC самого субстрата не указано иное.
• Субстраты CYP2C9 (ингибируется in vitro): избегать чувствительных субстратов, при применении которых небольшие изменения концентрации могут приводить к серьёзным реакциям, если в SmPC субстрата не указано иное.
• Субстраты CYP2D6: экспозиция декстрометорфана возрастала в 1,8 раза на фоне адаграсиба 400 мг два раза в сутки, а при дозе 600 мг два раза в сутки прогнозируется повышение в 2,4 раза. Избегать чувствительных субстратов CYP2D6, при применении которых небольшие изменения концентрации могут приводить к серьёзным реакциям, если в SmPC субстрата не указано иное.
• Субстраты P-gp: однократная доза 600 мг повышала Cmax дигоксина в 1,1 раза и AUC в 1,4 раза. Избегать субстратов P-gp, при применении которых небольшие изменения концентрации могут приводить к серьёзным реакциям, если в SmPC субстрата не указано иное.
• Субстраты BCRP и OATP1B1: клинически значимых различий в фармакокинетике розувастатина не выявлено.
• Препараты, удлиняющие интервал QTc: эффект их сочетания с адаграсибом неизвестен. Избегать их; если избежать сочетания невозможно, необходим периодический контроль ЭКГ.
• Пища: адаграсиб можно принимать независимо от приёма пищи. Приём пищи с высоким содержанием жиров и калорий не оказывает клинически значимого влияния на его фармакокинетику.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Мутация KRAS G12C должна быть подтверждена валидированным тестом до приёма первой дозы. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, независимо от приёма пищи; приём с пищей может улучшить переносимость.

Рекомендуемая доза

• 600 мг (три таблетки по 200 мг) два раза в сутки.
• Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Уровни дозы: первое снижение до 400 мг (две таблетки по 200 мг) два раза в сутки; второе снижение до 600 мг (три таблетки по 200 мг) один раз в сутки.
• Общее правило: тяжёлые (например, 3-й степени) или непереносимые реакции требуют прерывания лечения до достаточного улучшения, после чего приём возобновляют. Степень тяжести оценивают по NCI CTCAE версии 5.0.
• Тошнота, рвота или диарея, несмотря на адекватную поддерживающую терапию (3-й или 4-й степени): приостановить приём до восстановления до 1-й степени или ниже либо до исходного уровня, затем возобновить на следующем более низком уровне дозы.
• Гепатотоксичность: при повышении АСТ или АЛТ 2-й степени (от 3 до 5 раз выше верхней границы нормы) снизить дозу до следующего более низкого уровня. При 3-й или 4-й степени (более чем в 5 раз выше верхней границы) приостановить приём до восстановления до 1-й степени или ниже либо до исходного уровня, затем возобновить на следующем более низком уровне дозы. При повышении АСТ или АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы одновременно с общим билирубином более чем в 2 раза выше верхней границы и при отсутствии другой причины лечение прекратить навсегда.
• Удлинение интервала QTc: при 3-й степени (QTc 501 мс или более либо увеличение более чем на 60 мс от исходного уровня) приостановить приём до восстановления до 1-й степени или ниже либо до исходного уровня, затем возобновить на следующем более низком уровне дозы. При 4-й степени (желудочковая аритмия) прекратить навсегда.
• Другие реакции 3-й или 4-й степени: приостановить приём до восстановления до 1-й степени или ниже либо до исходного уровня, затем возобновить на следующем более низком уровне дозы.

Пациенты, не способные проглотить таблетки

Пациенты, испытывающие затруднения при проглатывании твёрдой пищи, могут развести таблетки, не измельчая их, в 120 мл негазированной воды комнатной температуры. Другие жидкости использовать нельзя. Перемешивать до полного диспергирования таблеток и выпить сразу. Смесь может выглядеть белой с мелкими кусочками таблеток, которые нельзя разжёвывать. Ополоснуть ёмкость ещё 120 мл воды и сразу выпить её.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: клинически значимых различий между пациентами старше и младше 65 лет нет; данные у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены. Коррекции дозы не требуется.
• Нарушение функции печени: коррекции дозы не требуется при лёгкой, умеренной или тяжёлой степени нарушения (классы от A до C по Чайлд-Пью).
• Нарушение функции почек: коррекции дозы не требуется при лёгкой, умеренной или тяжёлой степени нарушения.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Опоздание с приёмом, пропуск дозы или рвота после приёма

• Если с запланированного времени прошло менее 4 часов, принять дозу как обычно.
• Если приём дозы опоздал более чем на 4 часа, пропустить её и принять следующую дозу в запланированное время.
• Если после приёма дозы возникла рвота, дополнительную дозу не принимать; следующую дозу принять по назначению.

Желудочно-кишечные реакции

Могут возникать диарея, тошнота и рвота. За пациентами наблюдают и проводят поддерживающую терапию, например противодиарейные препараты, противорвотные средства или восполнение жидкости. В зависимости от тяжести дозу снижают либо приостанавливают приём до восстановления до 1-й степени или до исходного уровня, а затем возобновляют в сниженной дозе.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших лечение, отмечалось повышение трансаминаз. Показатели функции печени (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза и билирубин) проверяют перед лечением, ежемесячно в течение первых 3 месяцев и по клиническим показаниям, а при повышении трансаминаз или щелочной фосфатазы — чаще. В зависимости от тяжести дозу снижают, приостанавливают приём и возобновляют в сниженной дозе или прекращают лечение навсегда.

Удлинение интервала QT

• Мониторинг: исходная электрокардиограмма (ЭКГ) рекомендуется всем пациентам перед лечением и повторно во время лечения.
• По возможности избегать у пациентов с врождённым синдромом удлинённого интервала QT, одновременным удлинением QTc или эпизодом пируэтной тахикардии (torsades de pointes) в анамнезе.
• Дополнительный контроль: рассмотреть периодическое проведение ЭКГ и контроль электролитов у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или электролитными нарушениями либо принимающих препараты, о которых известно, что они удлиняют интервал QTc, и избегать таких препаратов.
• При удлинении интервала QTc: после коррекции любого электролитного нарушения лечение можно продолжить в сниженной дозе либо прервать и возобновить в сниженной дозе. Прекратить навсегда, если удлинение интервала QTc сопровождается признаками или симптомами жизнеугрожающей аритмии.

Субстраты CYP3A

Адаграсиб является сильным ингибитором CYP3A4. Его применение вместе с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от CYP3A и повышенные уровни которых связаны с серьёзными или угрожающими жизни явлениями, противопоказано (примеры, названные в SmPC, см. в разделе Лекарственные взаимодействия).

Тяжёлые кожные нежелательные реакции

Сообщалось о тяжёлых кожных нежелательных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS); они могут быть опасными для жизни или смертельными. Пациенты должны знать признаки и симптомы, а за кожными реакциями проводится тщательное наблюдение. При подозрении на такую реакцию приём адаграсиба приостанавливают, а пациента направляют в специализированное отделение. Если синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS, связанные с адаграсибом, подтверждены, лечение прекращают навсегда.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: применение у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующих контрацепцию, не рекомендуется. Пациентки с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и не менее 5 дней после последней дозы.
• Беременность: данные о применении у беременных женщин отсутствуют, а исследования на животных недостаточны в отношении репродуктивной токсичности. Адаграсиб не рекомендуется при беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли адаграсиб или его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорождённых и младенцев, находящихся на грудном вскармливании, исключить нельзя, и адаграсиб не следует применять в период грудного вскармливания.
• Фертильность: клинические данные о возможном влиянии на фертильность отсутствуют.

Влияние на вождение

Адаграсиб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Могут возникать головокружение (включая вертиго) и утомляемость. Пациентам, у которых они возникли, не следует управлять транспортными средствами, работать с механизмами или заниматься деятельностью, при которой это создаст риск для них самих или для других лиц.

Таблетки Krazati не требуют особых температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги, флакон держать плотно закрытым. Каждый флакон содержит две ёмкости с осушителем (силикагелем). Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением. Лечение начинает врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов, после того как валидированный тест подтвердил мутацию KRAS G12C. Адаграсиб принимают дома в виде таблеток, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.