Adagrazyb

Adagrazyb jest selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem KRAS G12C, zmutowanej postaci białka KRAS, w której glicyna w pozycji 12 została zastąpiona cysteiną. Mutacja utrzymuje KRAS zablokowany w jego aktywnej postaci związanej z GTP i napędza niekontrolowany wzrost komórek. Adagrazyb jest selektywny wobec tego zmutowanego białka i je wyłącza.

Mechanizm działania

• Prawidłowy KRAS: KRAS działa jak przełącznik włącz/wyłącz dla wzrostu komórek. Związanie trifosforanu guanozyny (GTP) włącza go i aktywuje szlak kinaz MAP; hydroliza GTP do difosforanu guanozyny (GDP) wyłącza go.
• Mutacja KRAS G12C: zamiana glicyny na cysteinę zaburza hydrolizę GTP, przez co KRAS pozostaje aktywny i nadal przekazuje sygnały, co prowadzi do niekontrolowanej proliferacji i transformacji złośliwej.
• Hamowanie kowalencyjne: adagrazyb wiąże się kowalencyjnie ze zmutowaną cysteiną i blokuje KRAS G12C w jego nieaktywnej konformacji związanej z GDP, co zapobiega zależnej od KRAS sygnalizacji w dół szlaku.
• Działanie przeciwnowotworowe: hamuje wzrost i żywotność komórek nowotworowych z KRAS G12C oraz powodował regresję w nieklinicznych modelach guzów KRAS G12C-dodatnich, przy minimalnej aktywności poza docelowym miejscem działania.
• Elektrofizjologia serca: adagrazyb wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od stężenia. Przy średnim maksymalnym stężeniu w stanie stacjonarnym po dawce 600 mg dwa razy na dobę średnia zmiana QTcF w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła około 18 ms (17,93 ms; 90% przedział ufności od 15,13 do 20,73 ms).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi około 6 godzin; bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym nie jest znana. AUC i Cmax rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie od 400 do 600 mg. Przy dawce 600 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 8 dni, z około 6-krotną kumulacją w porównaniu z dawką pojedynczą. Posiłek bogaty w tłuszcze i kalorie nie ma klinicznie istotnego wpływu.
• Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza około 99%; pozorna objętość dystrybucji około 942 l u zdrowych osób.
• Metabolizm: głównie przez CYP3A4, który adagrazyb również hamuje, w tym własny metabolizm. W stanie stacjonarnym w jego metabolizmie uczestniczą także inne enzymy (CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 i CYP2D6).
• Eliminacja: w stanie stacjonarnym u pacjentów końcowy okres półtrwania wynosi około 29 godzin, a pozorny klirens po podaniu doustnym około 25,8 l/h (analiza populacyjna). Po pojedynczej doustnej dawce znakowanej radioaktywnie około 75% odzyskano w kale (14% w postaci niezmienionej) i 4,5% w moczu (2% w postaci niezmienionej).
• Szczególne grupy pacjentów: nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce w zależności od wieku (od 19 do 89 lat), płci, rasy, masy ciała (od 36 do 139 kg), stanu sprawności według ECOG (0 lub 1) ani obciążenia nowotworowego. Nie oczekuje się ich również w łagodnych do ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do poniżej 90 ml/min) ani w łagodnych do ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasy od A do C według Child-Pugha).

Adagrazyb jest stosowany samodzielnie (monoterapia).

• Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) z mutacją KRAS G12C: dorośli, u których choroba postępowała po co najmniej jednym wcześniejszym leczeniu ogólnoustrojowym. Mutację KRAS G12C należy potwierdzić zwalidowanym testem przed rozpoczęciem leczenia.

• Nadwrażliwość na adagrazyb lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Jednoczesne stosowanie substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (adagrazyb jest silnym inhibitorem CYP3A4; patrz Interakcje lekowe).

Poniższe częstości pochodzą od 821 pacjentów z guzami litymi KRAS G12C-dodatnimi, leczonych adagrazybem w dawce 600 mg dwa razy na dobę (mediana czasu trwania 5,2 miesiąca) w połączonych badaniach. Są to częstości zdarzeń o dowolnej przyczynie, więc niektóre zdarzenia mogą mieć inne przyczyny, takie jak sama choroba lub inne leki. Najczęstszymi reakcjami były biegunka (65,2%), nudności (59,9%), zmęczenie (54,3%), wymioty (50,3%), zmniejszony apetyt (32,9%), niedokrwistość (32,4%), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (31,7%), zwiększona aktywność AspAT (29,0%), zwiększona aktywność AlAT (28,3%), obrzęk obwodowy (23,0%), zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej (18,1%), zawroty głowy (17,1%) i hiponatremia (17,1%).

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, hiponatremia, zmniejszony apetyt, zawroty głowy (w tym zawroty głowy typu vertigo), wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, biegunka, nudności, wymioty, zwiększona aktywność lipazy, zwiększona aktywność amylazy, hepatotoksyczność (termin zbiorczy obejmujący zwiększoną aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej, GGT oraz zwiększone stężenie bilirubiny, polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby i niewydolność wątroby), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zmęczenie (w tym astenia), obrzęk obwodowy.

Częste (≥1/100 do <1/10): zmniejszona liczba limfocytów (w tym limfocytopenia), pneumonitis.

W tabeli częstości w SmPC nie wymieniono innych reakcji.

Najczęstsze ciężkie reakcje (stopnia 3. lub wyższego) to zmęczenie (9,0%), niedokrwistość (7,2%), zwiększona aktywność AlAT (6,6%), zwiększona aktywność lipazy (4,8%), zwiększona aktywność AspAT (4,6%), hiponatremia (4,0%), zmniejszona liczba limfocytów (3,7%) i wydłużenie odstępu QT (3,4%). Najczęstsze poważne reakcje to wymioty (2,8%), ostre uszkodzenie nerek (2,2%), nudności (2,1%), biegunka (1,3%) i zwiększona aktywność AlAT (1,0%). Reakcjami, które doprowadziły do przerwania leczenia, były pneumonitis, nudności, zmęczenie, zwiększona aktywność AlAT i zwiększona aktywność AspAT (każda poniżej 1%). Najczęstszymi przyczynami zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia były nudności (14,7%), wymioty (13,4%), biegunka (13,3%), zmęczenie (10,2%), zwiększona aktywność AlAT (10,2%), zwiększona aktywność AspAT (7,3%), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (6,9%), niedokrwistość (3,5%) i wydłużenie odstępu QT (3,4%).

Zgłaszano również ciężkie skórne działania niepożądane (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.

Adagrazyb jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i sam jest silnym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4. In vitro jest również odwracalnym inhibitorem CYP2B6, CYP2C9 i CYP2D6 oraz hamuje P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 i OCT1. Interakcje występują zatem w obu kierunkach.

• Silne induktory CYP3A: ryfampicyna zmniejszyła Cmax adagrazybu o 88%, a AUC o 95%. Unikać.
• Silne inhibitory CYP3A: itrakonazol zwiększył Cmax adagrazybu 2,4-krotnie, a AUC 4-krotnie po pojedynczej dawce 200 mg. Unikać.
• Substraty CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym: przeciwwskazane, ponieważ zwiększone stężenia wiążą się z poważnymi lub zagrażającymi życiu zdarzeniami. W SmPC wymieniono alfuzosynę, amiodaron, cyzapryd, pimozyd, chinidynę, ergotaminę, dihydroergotaminę, kwetiapinę, lowastatynę, symwastatynę, sildenafil, syrolimus, midazolam, triazolam, tikagrelor i takrolimus. Ekspozycja na midazolam podawany doustnie zwiększyła się około 21-krotnie podczas stosowania adagrazybu w dawce 400 mg dwa razy na dobę, a przy dawce 600 mg dwa razy na dobę przewiduje się wzrost około 31-krotny.
• Inne wrażliwe substraty CYP3A: unikać, chyba że SmPC samego substratu zaleca inaczej.
• Substraty CYP2C9 (hamowany in vitro): unikać wrażliwych substratów, w przypadku których niewielkie zmiany stężenia mogą prowadzić do poważnych reakcji, chyba że SmPC substratu zaleca inaczej.
• Substraty CYP2D6: ekspozycja na dekstrometorfan zwiększyła się 1,8-krotnie podczas stosowania adagrazybu w dawce 400 mg dwa razy na dobę, a przy dawce 600 mg dwa razy na dobę przewiduje się wzrost 2,4-krotny. Unikać wrażliwych substratów CYP2D6, w przypadku których niewielkie zmiany stężenia mogą prowadzić do poważnych reakcji, chyba że SmPC substratu zaleca inaczej.
• Substraty P-gp: pojedyncza dawka 600 mg zwiększyła Cmax digoksyny 1,1-krotnie, a AUC 1,4-krotnie. Unikać substratów P-gp, w przypadku których niewielkie zmiany stężenia mogą prowadzić do poważnych reakcji, chyba że SmPC substratu zaleca inaczej.
• Substraty BCRP i OATP1B1: brak klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce rozuwastatyny.
• Leki wydłużające odstęp QTc: wpływ ich łączenia z adagrazybem nie jest znany. Unikać ich; jeśli nie można uniknąć takiego połączenia, konieczne jest okresowe monitorowanie EKG.
• Pokarm: adagrazyb można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Posiłek bogaty w tłuszcze i kalorie nie ma klinicznie istotnego wpływu na jego farmakokinetykę.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Mutację KRAS G12C należy potwierdzić zwalidowanym testem przed podaniem pierwszej dawki. Tabletki połyka się w całości, popijając wodą, z jedzeniem lub bez jedzenia; przyjmowanie z jedzeniem może poprawić tolerancję.

Zalecana dawka

• 600 mg (trzy tabletki po 200 mg) dwa razy na dobę.
• Leczenie jest kontynuowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Zmiany dawki z powodu działań niepożądanych

• Poziomy dawki: pierwsze zmniejszenie do 400 mg (dwie tabletki po 200 mg) dwa razy na dobę; drugie zmniejszenie do 600 mg (trzy tabletki po 200 mg) raz na dobę.
• Zasada ogólna: ciężkie (na przykład stopnia 3.) lub nietolerowane reakcje wymagają przerwania leczenia do czasu wystarczającej poprawy, po czym dawkowanie jest wznawiane. Stopniowanie jest zgodne z NCI CTCAE w wersji 5.0.
• Nudności, wymioty lub biegunka mimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (stopnia 3. lub 4.): wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia do stopnia 1. lub niższego albo do wartości wyjściowej, a następnie wznowić na następnym niższym poziomie dawki.
• Hepatotoksyczność: w przypadku zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT stopnia 2. (3 do 5 razy powyżej górnej granicy normy) zmniejszyć dawkę do następnego niższego poziomu. W przypadku stopnia 3. lub 4. (ponad 5 razy powyżej górnej granicy) wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia do stopnia 1. lub niższego albo do wartości wyjściowej, a następnie wznowić na następnym niższym poziomie dawki. W przypadku zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT ponad 3 razy powyżej górnej granicy przy stężeniu bilirubiny całkowitej ponad 2 razy powyżej górnej granicy i braku innej przyczyny przerwać leczenie na stałe.
• Wydłużenie odstępu QTc: w przypadku stopnia 3. (QTc 501 ms lub więcej albo zwiększenie o ponad 60 ms w stosunku do wartości wyjściowej) wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia do stopnia 1. lub niższego albo do wartości wyjściowej, a następnie wznowić na następnym niższym poziomie dawki. W przypadku stopnia 4. (arytmia komorowa) przerwać leczenie na stałe.
• Inne reakcje stopnia 3. lub 4.: wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia do stopnia 1. lub niższego albo do wartości wyjściowej, a następnie wznowić na następnym niższym poziomie dawki.

Pacjenci, którzy nie mogą połykać tabletek

Pacjenci, którzy mają trudności z połykaniem pokarmów stałych, mogą rozproszyć tabletki, bez ich kruszenia, w 120 ml niegazowanej wody o temperaturze pokojowej. Nie wolno używać żadnego innego płynu. Mieszać do rozproszenia tabletek i wypić natychmiast. Mieszanina może wyglądać na białą z drobnymi kawałkami tabletek, których nie wolno żuć. Opłukać pojemnik kolejnymi 120 ml wody i natychmiast wypić.

Szczególne grupy pacjentów

• Pacjenci w podeszłym wieku: brak klinicznie istotnej różnicy między pacjentami starszymi i młodszymi niż 65 lat; dane u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych są ograniczone. Nie ma potrzeby dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie ma potrzeby dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich (klasy od A do C według Child-Pugha).
• Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci w wieku od 0 do 18 lat; brak dostępnych danych.

Opóźniona, pominięta lub zwymiotowana dawka

• Jeśli od zaplanowanego czasu upłynęło mniej niż 4 godziny, przyjąć dawkę jak zwykle.
• Jeśli dawka jest opóźniona o ponad 4 godziny, pominąć ją i przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanym czasie.
• Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, nie przyjmować dodatkowej dawki; następną dawkę przyjąć zgodnie z zaleceniem.

Reakcje żołądkowo-jelitowe

Mogą wystąpić biegunka, nudności i wymioty. Pacjenci są monitorowani i otrzymują leczenie wspomagające, takie jak leki przeciwbiegunkowe, leki przeciwwymiotne lub uzupełnianie płynów. W zależności od ciężkości dawkę zmniejsza się lub wstrzymuje leczenie do czasu ustąpienia do stopnia 1. albo do wartości wyjściowej, a następnie wznawia je w zmniejszonej dawce.

Hepatotoksyczność

U leczonych pacjentów wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz. Parametry czynności wątroby (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa i bilirubina) sprawdza się przed leczeniem, co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące oraz według wskazań klinicznych, a częściej, jeśli rośnie aktywność aminotransferaz lub fosfatazy zasadowej. W zależności od ciężkości dawkę zmniejsza się, wstrzymuje i wznawia w zmniejszonej dawce albo przerywa leczenie na stałe.

Wydłużenie odstępu QT

• Monitorowanie: u wszystkich pacjentów zaleca się wykonanie wyjściowego elektrokardiogramu (EKG) przed leczeniem oraz ponownie w trakcie leczenia.
• Unikać, jeśli to możliwe, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, współistniejącym wydłużeniem odstępu QTc lub przebytym epizodem torsades de pointes.
• Dodatkowe kontrole: rozważyć okresowe wykonywanie EKG i kontrolę elektrolitów u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zaburzeniami elektrolitowymi albo przyjmujących leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, i unikać takich leków.
• Jeśli wystąpi wydłużenie odstępu QTc: po skorygowaniu ewentualnych zaburzeń elektrolitowych leczenie można kontynuować w zmniejszonej dawce albo przerwać i wznowić w zmniejszonej dawce. Przerwać leczenie na stałe, jeśli wydłużeniu odstępu QTc towarzyszą objawy przedmiotowe lub podmiotowe zagrażającej życiu arytmii.

Substraty CYP3A

Adagrazyb jest silnym inhibitorem CYP3A4. Podawanie go z lekami, których klirens w dużym stopniu zależy od CYP3A, a zwiększone stężenia wiążą się z poważnymi lub zagrażającymi życiu zdarzeniami, jest przeciwwskazane (przykłady wymienione w SmPC patrz Interakcje lekowe).

Ciężkie skórne działania niepożądane

Zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjenci powinni znać objawy przedmiotowe i podmiotowe oraz są ściśle monitorowani pod kątem reakcji skórnych. W przypadku podejrzenia takiej reakcji wstrzymuje się podawanie adagrazybu, a pacjenta kieruje się do wyspecjalizowanej jednostki. Jeśli potwierdzono zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub DRESS związane z adagrazybem, leczenie przerywa się na stałe.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji, nie jest zalecane. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 5 dni po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania adagrazybu w czasie ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy adagrazyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią noworodków i niemowląt, a adagrazybu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
• Płodność: brak danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu na płodność.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Adagrazyb wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić zawroty głowy (w tym zawroty głowy typu vertigo) i zmęczenie. Pacjenci, u których one wystąpią, nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani brać udziału w czynnościach, w których stanowiłoby to zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób.

Tabletki Krazati nie wymagają specjalnych warunków przechowywania dotyczących temperatury. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią, a butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą. Każda butelka zawiera dwa pojemniki z pochłaniaczem wilgoci (żel krzemionkowy). Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

2 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem lekarskim. Leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych, po potwierdzeniu mutacji KRAS G12C zwalidowanym testem. Adagrazyb jest przyjmowany w domu w postaci tabletek, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.