Adagrasib

Adagrasib ist ein selektiver, irreversibler Inhibitor von KRAS G12C, einer mutierten Form des KRAS-Proteins, bei der das Glycin an Position 12 durch Cystein ersetzt ist. Die Mutation hält KRAS in seiner aktiven, GTP-gebundenen Form fest und treibt ein unkontrolliertes Zellwachstum an. Adagrasib ist für dieses mutierte Protein selektiv und schaltet es aus.

Wirkmechanismus

• Normales KRAS: KRAS wirkt als An-/Aus-Schalter für das Zellwachstum. Die Bindung von Guanosintriphosphat (GTP) schaltet es ein und aktiviert den MAP-Kinase-Signalweg; die Hydrolyse von GTP zu Guanosindiphosphat (GDP) schaltet es aus.
• KRAS-G12C-Mutation: Der Austausch von Glycin gegen Cystein beeinträchtigt die GTP-Hydrolyse, sodass KRAS aktiv bleibt und weiter Signale überträgt, was zu unkontrollierter Proliferation und maligner Transformation führt.
• Kovalente Hemmung: Adagrasib bindet kovalent an das mutierte Cystein und fixiert KRAS G12C in seiner inaktiven, GDP-gebundenen Konformation, wodurch die KRAS-abhängige nachgeschaltete Signalübertragung verhindert wird.
• Antitumorwirkung: Es hemmt das Wachstum und die Lebensfähigkeit von Tumorzellen mit KRAS G12C und bewirkte in nichtklinischen KRAS-G12C-positiven Tumormodellen eine Regression, bei minimaler Off-Target-Aktivität.
• Kardiale Elektrophysiologie: Adagrasib verlängert das QTc-Intervall konzentrationsabhängig. Bei der mittleren maximalen Konzentration im Steady State unter 600 mg zweimal täglich betrug die mittlere Veränderung des QTcF gegenüber dem Ausgangswert etwa 18 ms (17,93 ms; 90-%-Konfidenzintervall 15,13 bis 20,73 ms).

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration beträgt etwa 6 Stunden; die absolute orale Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. AUC und Cmax steigen zwischen 400 und 600 mg proportional zur Dosis an. Bei 600 mg zweimal täglich wird der Steady State innerhalb von 8 Tagen erreicht, mit einer etwa 6-fachen Akkumulation im Vergleich zu einer Einzeldosis. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit hat keinen klinisch signifikanten Effekt.
• Verteilung: Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 99 %; das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt bei gesunden Probanden etwa 942 l.
• Metabolismus: Hauptsächlich durch CYP3A4, das Adagrasib auch hemmt, einschließlich seines eigenen Metabolismus. Im Steady State tragen weitere Enzyme (CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 und CYP2D6) zu seinem Metabolismus bei.
• Elimination: Im Steady State bei Patienten beträgt die terminale Halbwertszeit etwa 29 Stunden und die scheinbare orale Clearance etwa 25,8 l/h (Populationsanalyse). Nach einer oralen Einzeldosis mit radioaktiver Markierung wurden etwa 75 % im Stuhl (14 % als unveränderte Substanz) und 4,5 % im Urin (2 % unverändert) wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Bei Alter (19 bis 89 Jahre), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Körpergewicht (36 bis 139 kg), ECOG-Performance-Status (0 oder 1) oder Tumorlast wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Pharmakokinetik beobachtet. Bei leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 bis unter 90 ml/min) oder leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen A bis C) werden solche Unterschiede ebenfalls nicht erwartet.

Adagrasib wird allein angewendet (Monotherapie).

• Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit KRAS-G12C-Mutation: Erwachsene, deren Erkrankung nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie fortgeschritten ist. Die KRAS-G12C-Mutation muss vor Behandlungsbeginn mit einem validierten Test bestätigt werden.

• Überempfindlichkeit gegen Adagrasib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Substraten mit enger therapeutischer Breite (Adagrasib ist ein starker CYP3A4-Inhibitor; siehe Wechselwirkungen).

Die nachstehenden Häufigkeiten stammen von 821 Patienten mit KRAS-G12C-positiven soliden Tumoren, die in gepoolten Studien mit Adagrasib 600 mg zweimal täglich behandelt wurden (mediane Dauer 5,2 Monate). Es handelt sich um Häufigkeiten von Ereignissen jeglicher Ursache, sodass manche Ereignisse andere Ursachen haben können, etwa die Erkrankung selbst oder andere Arzneimittel. Die häufigsten Reaktionen waren Diarrhö (65,2 %), Übelkeit (59,9 %), Fatigue (54,3 %), Erbrechen (50,3 %), verminderter Appetit (32,9 %), Anämie (32,4 %), erhöhtes Kreatinin im Blut (31,7 %), erhöhte AST (29,0 %), erhöhte ALT (28,3 %), periphere Ödeme (23,0 %), erhöhte alkalische Phosphatase (18,1 %), Schwindel (17,1 %) und Hyponatriämie (17,1 %).

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, Hyponatriämie, verminderter Appetit, Schwindel (einschließlich Vertigo), QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, Hepatotoxizität (ein zusammenfassender Begriff, der erhöhte AST, ALT, alkalische Phosphatase, GGT und Bilirubin, arzneimittelinduzierte Leberschädigung, Hepatitis und Leberversagen umfasst), erhöhtes Kreatinin im Blut, Fatigue (einschließlich Asthenie), periphere Ödeme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): verminderte Lymphozytenzahl (einschließlich Lymphozytopenie), Pneumonitis.

Weitere Reaktionen sind in der Häufigkeitstabelle der Fachinformation nicht aufgeführt.

Die häufigsten schweren Reaktionen (Grad 3 oder höher) waren Fatigue (9,0 %), Anämie (7,2 %), erhöhte ALT (6,6 %), erhöhte Lipase (4,8 %), erhöhte AST (4,6 %), Hyponatriämie (4,0 %), verminderte Lymphozytenzahl (3,7 %) und QT-Verlängerung (3,4 %). Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen waren Erbrechen (2,8 %), akute Nierenschädigung (2,2 %), Übelkeit (2,1 %), Diarrhö (1,3 %) und erhöhte ALT (1,0 %). Reaktionen, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren Pneumonitis, Übelkeit, Fatigue, erhöhte ALT und erhöhte AST (jeweils unter 1 %). Die häufigsten Gründe für eine Dosisreduktion oder -unterbrechung waren Übelkeit (14,7 %), Erbrechen (13,4 %), Diarrhö (13,3 %), Fatigue (10,2 %), erhöhte ALT (10,2 %), erhöhte AST (7,3 %), erhöhtes Kreatinin im Blut (6,9 %), Anämie (3,5 %) und QT-Verlängerung (3,4 %).

Schwere kutane Nebenwirkungen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden ebenfalls berichtet.

Adagrasib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert und ist selbst ein starker, zeitabhängiger CYP3A4-Inhibitor. In vitro ist es außerdem ein reversibler Inhibitor von CYP2B6, CYP2C9 und CYP2D6 und hemmt P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 und OCT1. Wechselwirkungen verlaufen daher in beide Richtungen.

• Starke CYP3A-Induktoren: Rifampicin senkte die Cmax von Adagrasib um 88 % und die AUC um 95 %. Vermeiden.
• Starke CYP3A-Inhibitoren: Itraconazol erhöhte die Cmax von Adagrasib nach einer Einzeldosis von 200 mg auf das 2,4-Fache und die AUC auf das 4-Fache. Vermeiden.
• CYP3A-Substrate mit enger therapeutischer Breite: kontraindiziert, da erhöhte Spiegel mit schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Ereignissen in Verbindung gebracht werden. Die Fachinformation nennt Alfuzosin, Amiodaron, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Dihydroergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Sirolimus, Midazolam, Triazolam, Ticagrelor und Tacrolimus. Die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam stieg unter Adagrasib 400 mg zweimal täglich auf etwa das 21-Fache, und bei 600 mg zweimal täglich wird etwa das 31-Fache vorhergesagt.
• Andere empfindliche CYP3A-Substrate: vermeiden, sofern die Fachinformation des Substrats selbst nichts anderes empfiehlt.
• CYP2C9-Substrate (in vitro gehemmt): empfindliche Substrate vermeiden, bei denen geringe Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden Reaktionen führen können, sofern die Fachinformation des Substrats nichts anderes empfiehlt.
• CYP2D6-Substrate: Die Exposition gegenüber Dextromethorphan stieg unter Adagrasib 400 mg zweimal täglich auf das 1,8-Fache, und bei 600 mg zweimal täglich wird das 2,4-Fache vorhergesagt. Empfindliche CYP2D6-Substrate vermeiden, bei denen geringe Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden Reaktionen führen können, sofern die Fachinformation des Substrats nichts anderes empfiehlt.
• P-gp-Substrate: Eine Einzeldosis von 600 mg erhöhte die Cmax von Digoxin auf das 1,1-Fache und die AUC auf das 1,4-Fache. P-gp-Substrate vermeiden, bei denen geringe Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden Reaktionen führen können, sofern die Fachinformation des Substrats nichts anderes empfiehlt.
• BCRP- und OATP1B1-Substrate: kein klinisch signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Rosuvastatin.
• QTc-verlängernde Arzneimittel: Die Wirkung ihrer Kombination mit Adagrasib ist unbekannt. Sie vermeiden; wenn die Kombination nicht vermieden werden kann, ist eine regelmäßige EKG-Überwachung erforderlich.
• Nahrung: Adagrasib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit hat keinen klinisch signifikanten Effekt auf seine Pharmakokinetik.

Die Behandlung sollte von einem in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Vor der ersten Dosis muss eine KRAS-G12C-Mutation mit einem validierten Test bestätigt werden. Die Tabletten werden unzerkaut mit Wasser geschluckt, mit oder ohne Nahrung; die Einnahme mit Nahrung kann die Verträglichkeit verbessern.

Empfohlene Dosis

• 600 mg (drei 200-mg-Tabletten) zweimal täglich.
• Die Behandlung wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Dosisstufen: erste Reduktion auf 400 mg (zwei 200-mg-Tabletten) zweimal täglich; zweite Reduktion auf 600 mg (drei 200-mg-Tabletten) einmal täglich.
• Allgemeine Regel: Schwere (zum Beispiel Grad 3) oder nicht tolerierbare Reaktionen erfordern eine Unterbrechung bis zur ausreichenden Besserung, danach wird die Dosierung wieder aufgenommen. Die Graduierung folgt NCI CTCAE Version 5.0.
• Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö trotz angemessener unterstützender Behandlung (Grad 3 oder 4): bis zur Besserung auf Grad 1 oder weniger oder auf den Ausgangswert aussetzen, dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortsetzen.
• Hepatotoxizität: Bei AST oder ALT Grad 2 (das 3- bis 5-Fache der Obergrenze des Normbereichs) auf die nächstniedrigere Dosisstufe reduzieren. Bei Grad 3 oder 4 (über dem 5-Fachen der Obergrenze) bis zur Besserung auf Grad 1 oder weniger oder auf den Ausgangswert aussetzen, dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortsetzen. Bei AST oder ALT über dem 3-Fachen der Obergrenze mit Gesamtbilirubin über dem 2-Fachen der Obergrenze und ohne alternative Ursache dauerhaft absetzen.
• QTc-Verlängerung: Bei Grad 3 (QTc 501 ms oder mehr oder ein Anstieg um mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert) bis zur Besserung auf Grad 1 oder weniger oder auf den Ausgangswert aussetzen, dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortsetzen. Bei Grad 4 (ventrikuläre Arrhythmie) dauerhaft absetzen.
• Andere Reaktionen von Grad 3 oder 4: bis zur Besserung auf Grad 1 oder weniger oder auf den Ausgangswert aussetzen, dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortsetzen.

Patienten, die Tabletten nicht schlucken können

Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken fester Nahrung können die Tabletten, ohne sie zu zerdrücken, in 120 ml kohlensäurefreiem Wasser bei Raumtemperatur dispergieren. Es darf keine andere Flüssigkeit verwendet werden. Rühren, bis die Tabletten dispergiert sind, und sofort trinken. Die Mischung kann weiß mit kleinen Tablettenstücken aussehen, die nicht gekaut werden dürfen. Das Gefäß mit weiteren 120 ml Wasser ausspülen und dieses sofort trinken.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: kein klinisch relevanter Unterschied zwischen Patienten über und unter 65 Jahren; bei Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter sind die Daten begrenzt. Keine Dosisanpassung.
• Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh-Klassen A bis C).
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Verspätete, vergessene oder erbrochene Dosis

• Wenn seit dem vorgesehenen Zeitpunkt weniger als 4 Stunden vergangen sind, die Dosis wie üblich einnehmen.
• Wenn eine Dosis um mehr als 4 Stunden verspätet ist, diese auslassen und die nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen.
• Wenn nach einer Dosis Erbrechen auftritt, keine zusätzliche Dosis einnehmen; die nächste Dosis wie verordnet einnehmen.

Gastrointestinale Reaktionen

Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen können auftreten. Die Patienten werden überwacht und mit unterstützenden Maßnahmen behandelt, etwa mit Antidiarrhoika, Antiemetika oder Flüssigkeitsersatz. Je nach Schweregrad wird die Dosis reduziert oder bis zur Besserung auf Grad 1 oder den Ausgangswert ausgesetzt und dann mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen.

Hepatotoxizität

Bei behandelten Patienten traten erhöhte Transaminasen auf. Die Leberwerte (AST, ALT, alkalische Phosphatase und Bilirubin) werden vor der Behandlung, in den ersten 3 Monaten monatlich und danach nach klinischer Indikation kontrolliert, bei ansteigenden Transaminasen- oder alkalischen Phosphatasewerten häufiger. Je nach Schweregrad wird die Dosis reduziert, ausgesetzt und mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen oder dauerhaft abgesetzt.

QT-Verlängerung

• Überwachung: Ein Ausgangs-Elektrokardiogramm (EKG) wird bei allen Patienten vor der Behandlung und erneut während der Behandlung empfohlen.
• Nach Möglichkeit vermeiden bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom, gleichzeitiger QTc-Verlängerung oder früherer Episode von Torsades de pointes.
• Zusätzliche Kontrollen: Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz oder Elektrolytstörungen oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, regelmäßige EKG- und Elektrolytkontrollen in Betracht ziehen und solche Arzneimittel vermeiden.
• Wenn eine QTc-Verlängerung auftritt: Nach Korrektur einer Elektrolytstörung kann die Behandlung mit reduzierter Dosis fortgesetzt oder unterbrochen und mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden. Dauerhaft absetzen, wenn die QTc-Verlängerung mit Anzeichen oder Symptomen einer lebensbedrohlichen Arrhythmie einhergeht.

CYP3A-Substrate

Adagrasib ist ein starker CYP3A4-Inhibitor. Die Gabe zusammen mit Arzneimitteln, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und bei denen erhöhte Spiegel mit schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Ereignissen in Verbindung gebracht werden, ist kontraindiziert (siehe Wechselwirkungen für die in der Fachinformation genannten Beispiele).

Schwere kutane Nebenwirkungen

Schwere kutane Nebenwirkungen, darunter Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), wurden berichtet und können lebensbedrohlich oder tödlich sein. Die Patienten sollten die Anzeichen und Symptome kennen und werden engmaschig auf Hautreaktionen überwacht. Bei Verdacht auf eine solche Reaktion wird Adagrasib ausgesetzt und der Patient an eine spezialisierte Einrichtung überwiesen. Wird ein mit Adagrasib zusammenhängendes Stevens-Johnson-Syndrom, eine toxische epidermale Nekrolyse oder ein DRESS bestätigt, wird die Behandlung dauerhaft abgesetzt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, wird nicht empfohlen. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 5 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor, und Tierstudien sind im Hinblick auf eine Reproduktionstoxizität unzureichend. Adagrasib wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Adagrasib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für gestillte Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden, und Adagrasib sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• Fertilität: Zu möglichen Auswirkungen auf die Fertilität liegen keine klinischen Daten vor.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Adagrasib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es können Schwindel (einschließlich Vertigo) und Fatigue auftreten. Betroffene Patienten sollten kein Fahrzeug führen, keine Maschinen bedienen und nicht an Aktivitäten teilnehmen, bei denen sie sich selbst oder andere gefährden würden.

Krazati-Tabletten erfordern keine besonderen Temperaturbedingungen für die Lagerung. In der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen, und die Flasche fest verschlossen halten. Jede Flasche enthält zwei Trockenmittelbehälter mit Kieselgel. Außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren.

2 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), mit eingeschränkter ärztlicher Verschreibung. Die Behandlung wird von einem in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet, nachdem ein validierter Test die KRAS-G12C-Mutation bestätigt hat. Adagrasib wird als Tabletten zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.