Adagrasib

Adagrasib è un inibitore selettivo e irreversibile di KRAS G12C, una forma mutata della proteina KRAS in cui la glicina in posizione 12 è sostituita da cisteina. La mutazione mantiene KRAS bloccata nella sua forma attiva, legata al GTP, e favorisce una crescita cellulare incontrollata. Adagrasib è selettivo per questa proteina mutata e la spegne.

Meccanismo d’azione

• KRAS normale: KRAS funziona come un interruttore di accensione/spegnimento per la crescita cellulare. Il legame con guanosina trifosfato (GTP) lo accende e attiva la via delle MAP chinasi; l’idrolisi del GTP a guanosina difosfato (GDP) lo spegne.
• Mutazione KRAS G12C: la sostituzione della glicina con la cisteina compromette l’idrolisi del GTP, per cui KRAS rimane attiva e continua a trasmettere segnali, il che porta a proliferazione incontrollata e trasformazione maligna.
• Inibizione covalente: adagrasib si lega in modo covalente alla cisteina mutata e blocca KRAS G12C nella sua conformazione inattiva, legata al GDP, il che impedisce la segnalazione a valle dipendente da KRAS.
• Effetto antitumorale: inibisce la crescita e la vitalità delle cellule tumorali con KRAS G12C e ha causato la regressione in modelli tumorali non clinici positivi per KRAS G12C, con un’attività minima fuori bersaglio.
• Elettrofisiologia cardiaca: adagrasib prolunga l’intervallo QTc in modo dipendente dalla concentrazione. Alla concentrazione massima media allo stato stazionario con 600 mg due volte al giorno, la variazione media del QTcF rispetto al basale è stata di circa 18 ms (17,93 ms; intervallo di confidenza al 90% da 15,13 a 20,73 ms).

Farmacocinetica

• Assorbimento: il tempo mediano al picco di concentrazione è di circa 6 ore; la biodisponibilità orale assoluta non è nota. L’AUC e la Cmax aumentano in proporzione alla dose tra 400 e 600 mg. Con 600 mg due volte al giorno, lo stato stazionario viene raggiunto entro 8 giorni, con un accumulo di circa 6 volte rispetto a una dose singola. Un pasto ricco di grassi e di calorie non ha un effetto clinicamente significativo.
• Distribuzione: legame con le proteine plasmatiche di circa il 99%; volume di distribuzione apparente di circa 942 l in soggetti sani.
• Metabolismo: principalmente da parte del CYP3A4, che adagrasib inibisce anche, compreso il proprio metabolismo. Allo stato stazionario, altri enzimi (CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 e CYP2D6) contribuiscono al suo metabolismo.
• Eliminazione: allo stato stazionario nei pazienti, l’emivita terminale è di circa 29 ore e la clearance orale apparente di circa 25,8 l/h (analisi di popolazione). Dopo una singola dose orale radiomarcata, circa il 75% è stato recuperato nelle feci (14% come farmaco immodificato) e il 4,5% nelle urine (2% immodificato).
• Popolazioni speciali: non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica in base a età (da 19 a 89 anni), sesso, razza, peso corporeo (da 36 a 139 kg), performance status ECOG (0 o 1) o carico tumorale. Non se ne attendono nemmeno nella compromissione renale da lieve a grave (clearance della creatinina da 15 a meno di 90 ml/min) o nella compromissione epatica da lieve a grave (classi da A a C di Child-Pugh).

Adagrasib è usato da solo (monoterapia).

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con mutazione di KRAS G12C: adulti la cui malattia è progredita dopo almeno una precedente terapia sistemica. La mutazione di KRAS G12C deve essere confermata con un test validato prima di iniziare il trattamento.

• Ipersensibilità ad adagrasib o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Uso concomitante di substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto (adagrasib è un forte inibitore del CYP3A4; vedere Interazioni farmacologiche).

Le frequenze riportate di seguito derivano da 821 pazienti con tumori solidi positivi per KRAS G12C trattati con adagrasib 600 mg due volte al giorno (durata mediana 5,2 mesi) in studi aggregati. Sono frequenze di eventi di qualsiasi causa, per cui alcuni eventi possono avere altre cause, come la malattia stessa o altri medicinali. Le reazioni più comuni sono state diarrea (65,2%), nausea (59,9%), affaticamento (54,3%), vomito (50,3%), appetito ridotto (32,9%), anemia (32,4%), aumento della creatinina ematica (31,7%), aumento dell’AST (29,0%), aumento dell’ALT (28,3%), edema periferico (23,0%), aumento della fosfatasi alcalina (18,1%), capogiro (17,1%) e iponatriemia (17,1%).

Molto comuni (≥1/10): anemia, iponatriemia, appetito ridotto, capogiro (compreso vertigine), prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma, diarrea, nausea, vomito, aumento della lipasi, aumento dell’amilasi, epatotossicità (termine aggregato che comprende aumento di AST, ALT, fosfatasi alcalina, GGT e bilirubina, danno epatico indotto da farmaci, epatite e insufficienza epatica), aumento della creatinina ematica, affaticamento (compresa astenia), edema periferico.

Comuni (≥1/100, <1/10): conta linfocitaria diminuita (compresa linfocitopenia), pneumonite.

Nessun’altra reazione è elencata nella tabella delle frequenze del RCP.

Le reazioni severe più comuni (grado 3 o superiore) sono state affaticamento (9,0%), anemia (7,2%), aumento dell’ALT (6,6%), aumento della lipasi (4,8%), aumento dell’AST (4,6%), iponatriemia (4,0%), conta linfocitaria diminuita (3,7%) e prolungamento dell’intervallo QT (3,4%). Le reazioni gravi più comuni sono state vomito (2,8%), danno renale acuto (2,2%), nausea (2,1%), diarrea (1,3%) e aumento dell’ALT (1,0%). Le reazioni che hanno portato alla sospensione del trattamento sono state pneumonite, nausea, affaticamento, aumento dell’ALT e aumento dell’AST (ciascuna inferiore all’1%). I motivi più comuni di riduzione o interruzione della dose sono stati nausea (14,7%), vomito (13,4%), diarrea (13,3%), affaticamento (10,2%), aumento dell’ALT (10,2%), aumento dell’AST (7,3%), aumento della creatinina ematica (6,9%), anemia (3,5%) e prolungamento dell’intervallo QT (3,4%).

Sono state segnalate anche reazioni avverse cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali.

Adagrasib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 ed è esso stesso un forte inibitore del CYP3A4, tempo-dipendente. In vitro è anche un inibitore reversibile di CYP2B6, CYP2C9 e CYP2D6 e inibisce P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 e OCT1. Le interazioni avvengono quindi in entrambe le direzioni.

• Forti induttori del CYP3A: la rifampicina ha ridotto la Cmax di adagrasib dell’88% e l’AUC del 95%. Evitare.
• Forti inibitori del CYP3A: l’itraconazolo ha aumentato la Cmax di adagrasib di 2,4 volte e l’AUC di 4 volte dopo una singola dose da 200 mg. Evitare.
• Substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto: controindicati, perché livelli elevati sono associati a eventi gravi o pericolosi per la vita. Il RCP cita alfuzosina, amiodarone, cisapride, pimozide, chinidina, ergotamina, diidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, sildenafil, sirolimus, midazolam, triazolam, ticagrelor e tacrolimus. L’esposizione al midazolam orale è aumentata di circa 21 volte con adagrasib 400 mg due volte al giorno, e a 600 mg due volte al giorno è previsto un aumento di circa 31 volte.
• Altri substrati sensibili del CYP3A: evitare, a meno che il RCP del substrato stesso non raccomandi diversamente.
• Substrati del CYP2C9 (inibizione in vitro): evitare i substrati sensibili quando piccole variazioni di concentrazione possono portare a reazioni gravi, a meno che il RCP del substrato non raccomandi diversamente.
• Substrati del CYP2D6: l’esposizione al destrometorfano è aumentata di 1,8 volte con adagrasib 400 mg due volte al giorno, e a 600 mg due volte al giorno è previsto un aumento di 2,4 volte. Evitare i substrati sensibili del CYP2D6 quando piccole variazioni di concentrazione possono portare a reazioni gravi, a meno che il RCP del substrato non raccomandi diversamente.
• Substrati della P-gp: una singola dose da 600 mg ha aumentato la Cmax della digossina di 1,1 volte e l’AUC di 1,4 volte. Evitare i substrati della P-gp quando piccole variazioni di concentrazione possono portare a reazioni gravi, a meno che il RCP del substrato non raccomandi diversamente.
• Substrati di BCRP e OATP1B1: nessuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica della rosuvastatina.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QTc: l’effetto della loro associazione con adagrasib non è noto. Evitarli; se l’associazione non può essere evitata, è necessario un monitoraggio periodico dell’ECG.
• Cibo: adagrasib può essere assunto con o senza cibo. Un pasto ricco di grassi e di calorie non ha un effetto clinicamente significativo sulla sua farmacocinetica.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Una mutazione di KRAS G12C deve essere confermata con un test validato prima della prima dose. Le compresse vengono deglutite intere con acqua, con o senza cibo; assumerle con il cibo può migliorare la tollerabilità.

Dose raccomandata

• 600 mg (tre compresse da 200 mg) due volte al giorno.
• Il trattamento prosegue fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Aggiustamenti della dose in caso di effetti indesiderati

• Livelli di dose: prima riduzione a 400 mg (due compresse da 200 mg) due volte al giorno; seconda riduzione a 600 mg (tre compresse da 200 mg) una volta al giorno.
• Regola generale: le reazioni severe (per esempio di grado 3) o non tollerabili richiedono l’interruzione fino a un miglioramento sufficiente, dopodiché la somministrazione viene ripresa. La classificazione in gradi segue la versione 5.0 dei NCI CTCAE.
• Nausea, vomito o diarrea nonostante un’adeguata terapia di supporto (grado 3 o 4): sospendere fino al ritorno al grado 1 o inferiore, o al basale, quindi riprendere al livello di dose immediatamente inferiore.
• Epatotossicità: per AST o ALT di grado 2 (da 3 a 5 volte il limite superiore della norma), ridurre al livello di dose immediatamente inferiore. Per il grado 3 o 4 (oltre 5 volte il limite superiore), sospendere fino al ritorno al grado 1 o inferiore, o al basale, quindi riprendere al livello di dose immediatamente inferiore. Per AST o ALT oltre 3 volte il limite superiore con bilirubina totale oltre 2 volte il limite superiore e in assenza di una causa alternativa, interrompere definitivamente.
• Prolungamento dell’intervallo QTc: per il grado 3 (QTc di 501 ms o più, oppure aumento di oltre 60 ms rispetto al basale), sospendere fino al ritorno al grado 1 o inferiore, o al basale, quindi riprendere al livello di dose immediatamente inferiore. Per il grado 4 (aritmia ventricolare), interrompere definitivamente.
• Altre reazioni di grado 3 o 4: sospendere fino al ritorno al grado 1 o inferiore, o al basale, quindi riprendere al livello di dose immediatamente inferiore.

Pazienti che non riescono a deglutire le compresse

I pazienti che hanno difficoltà a deglutire i solidi possono disperdere le compresse, senza frantumarle, in 120 ml di acqua non gassata a temperatura ambiente. Non deve essere usato nessun altro liquido. Mescolare fino a quando le compresse sono disperse e bere immediatamente. La miscela può apparire bianca con piccoli pezzi di compressa, che non devono essere masticati. Sciacquare il contenitore con altri 120 ml di acqua e berli immediatamente.

Popolazioni speciali

• Pazienti anziani: nessuna differenza clinicamente rilevante tra pazienti di età superiore e inferiore a 65 anni; i dati sono limitati nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve, moderata o grave (classi da A a C di Child-Pugh).
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve, moderata o grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose ritardata, dimenticata o vomitata

• Se sono trascorse meno di 4 ore dall’orario previsto, assumere la dose normalmente.
• Se una dose è in ritardo di oltre 4 ore, saltarla e assumere la dose successiva all’orario previsto.
• Se si verifica vomito dopo una dose, non assumere una dose aggiuntiva; assumere la dose successiva come prescritto.

Reazioni gastrointestinali

Possono verificarsi diarrea, nausea e vomito. I pazienti vengono monitorati e trattati con terapia di supporto, come antidiarroici, antiemetici o reintegrazione di liquidi. A seconda della gravità, la dose viene ridotta oppure sospesa fino al ritorno al grado 1 o al basale e poi ripresa a una dose ridotta.

Epatotossicità

Nei pazienti trattati si sono verificati aumenti delle transaminasi. I test di funzionalità epatica (AST, ALT, fosfatasi alcalina e bilirubina) vengono controllati prima del trattamento, ogni mese per i primi 3 mesi e secondo indicazione clinica, e più spesso se i livelli di transaminasi o di fosfatasi alcalina aumentano. A seconda della gravità, la dose viene ridotta, sospesa e ripresa a una dose ridotta, oppure interrotta definitivamente.

Prolungamento dell’intervallo QT

• Monitoraggio: si raccomanda un elettrocardiogramma (ECG) basale in tutti i pazienti prima del trattamento e nuovamente durante il trattamento.
• Evitare ove possibile nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita, prolungamento concomitante del QTc o un precedente episodio di torsades de pointes.
• Controlli aggiuntivi: considerare ECG ed esami degli elettroliti periodici nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o alterazioni elettrolitiche, o che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc, ed evitare tali medicinali.
• Se si verifica un prolungamento del QTc: dopo la correzione di qualsiasi alterazione elettrolitica, il trattamento può proseguire a una dose ridotta, oppure essere interrotto e ripreso a una dose ridotta. Interrompere definitivamente se il prolungamento del QTc si accompagna a segni o sintomi di aritmia pericolosa per la vita.

Substrati del CYP3A

Adagrasib è un forte inibitore del CYP3A4. La somministrazione con medicinali che dipendono in larga misura dal CYP3A per la clearance e i cui livelli elevati sono associati a eventi gravi o pericolosi per la vita è controindicata (vedere Interazioni farmacologiche per gli esempi citati nel RCP).

Reazioni avverse cutanee gravi

Sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi, tra cui sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali. I pazienti devono conoscere i segni e i sintomi e vengono monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Se ne è sospettata una, adagrasib viene sospeso e il paziente viene inviato a un’unità specializzata. Se viene confermata una sindrome di Stevens-Johnson, una necrolisi epidermica tossica o una DRESS correlata ad adagrasib, il trattamento viene interrotto definitivamente.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: l’uso nelle donne in età fertile che non utilizzano la contraccezione non è raccomandato. Le pazienti in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 5 giorni dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non ci sono dati sul suo uso nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva. Adagrasib non è raccomandato durante la gravidanza.
• Allattamento: non è noto se adagrasib o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Non si può escludere un rischio per i neonati e i lattanti allattati al seno, e adagrasib non deve essere usato durante l’allattamento.
• Fertilità: non sono disponibili dati clinici sui possibili effetti sulla fertilità.

Effetto sulla guida

Adagrasib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Possono verificarsi capogiro (compreso vertigine) e affaticamento. I pazienti interessati non devono guidare, usare macchinari o partecipare ad attività in cui ciò esporrebbe a rischio sé stessi o altri.

Le compresse di Krazati non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione per quanto riguarda la temperatura. Conservarle nella confezione originale per proteggerle dall’umidità e tenere il flacone ben chiuso. Ogni flacone contiene due contenitori di essiccante in gel di silice. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

2 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa. Il trattamento viene iniziato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali, dopo che un test validato ha confermato la mutazione di KRAS G12C. Adagrasib viene assunto a domicilio sotto forma di compresse, perciò viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.