Адаграсиб

Адаграсиб — селективний незворотний інгібітор KRAS G12C, мутантної форми білка KRAS, у якій гліцин у положенні 12 замінений на цистеїн. Мутація утримує KRAS в активній, зв’язаній з ГТФ формі та запускає неконтрольований ріст клітин. Адаграсиб є селективним щодо цього мутантного білка та вимикає його.

Механізм дії

• Нормальний KRAS: KRAS працює як перемикач росту клітин «увімкнено/вимкнено». Зв’язування гуанозинтрифосфату (ГТФ) вмикає його та активує шлях MAP-кіназ; гідроліз ГТФ до гуанозиндифосфату (ГДФ) вимикає його.
• Мутація KRAS G12C: заміна гліцину на цистеїн порушує гідроліз ГТФ, тому KRAS залишається активним і продовжує передавати сигнали, що призводить до неконтрольованої проліферації та злоякісної трансформації.
• Ковалентне інгібування: адаграсиб ковалентно зв’язується з мутантним цистеїном і фіксує KRAS G12C у неактивній, зв’язаній з ГДФ конформації, що запобігає KRAS-залежній низхідній передачі сигналів.
• Протипухлинна дія: пригнічує ріст і життєздатність пухлинних клітин з KRAS G12C та спричиняв регресію в неклінічних моделях пухлин, позитивних за KRAS G12C, за мінімальної активності щодо інших мішеней.
• Електрофізіологія серця: адаграсиб подовжує інтервал QTc залежно від концентрації. За середньої максимальної концентрації в рівноважному стані при прийомі 600 мг двічі на добу середня зміна QTcF порівняно з вихідним рівнем становила близько 18 мс (17,93 мс; 90 % довірчий інтервал від 15,13 до 20,73 мс).

Фармакокінетика

• Всмоктування: медіана часу до досягнення максимальної концентрації становить близько 6 годин; абсолютна біодоступність при пероральному прийомі невідома. AUC і Cmax зростають пропорційно дозі в діапазоні від 400 до 600 мг. При прийомі 600 мг двічі на добу рівноважний стан досягається протягом 8 діб, при цьому спостерігається приблизно 6-кратна кумуляція порівняно з одноразовою дозою. Прийом їжі з високим вмістом жирів і калорій не чинить клінічно значущого впливу.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми близько 99 %; уявний об’єм розподілу близько 942 л у здорових добровольців.
• Метаболізм: головним чином за участі CYP3A4, який адаграсиб також інгібує, зокрема й власний метаболізм. У рівноважному стані в його метаболізмі беруть участь також інші ферменти (CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 і CYP2D6).
• Виведення: у рівноважному стані в пацієнтів термінальний період напіввиведення становить близько 29 годин, а уявний пероральний кліренс — близько 25,8 л/год (популяційний аналіз). Після одноразового перорального прийому радіоактивно міченого препарату близько 75 % було виявлено в калі (14 % у незміненому вигляді) і 4,5 % — у сечі (2 % у незміненому вигляді).
• Особливі групи пацієнтів: клінічно значущих відмінностей фармакокінетики залежно від віку (від 19 до 89 років), статі, раси, маси тіла (від 36 до 139 кг), функціонального статусу за шкалою ECOG (0 або 1) чи пухлинного навантаження не виявлено. Їх не очікується і при нирковій недостатності легкого — тяжкого ступеня (кліренс креатиніну від 15 до менш ніж 90 мл/хв) або печінковій недостатності легкого — тяжкого ступеня (класи від A до C за Чайлд-П’ю).

Адаграсиб застосовується самостійно (монотерапія).

• Поширений недрібноклітинний рак легені (НДРЛ) з мутацією KRAS G12C: дорослі, у яких захворювання прогресувало після щонайменше однієї попередньої системної терапії. Мутацію KRAS G12C необхідно підтвердити валідованим тестом до початку лікування.

• Гіперчутливість до адаграсибу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Одночасне застосування субстратів CYP3A із вузьким терапевтичним індексом (адаграсиб є сильним інгібітором CYP3A4; див. розділ Лікарські взаємодії).

Наведені нижче частоти отримано за даними 821 пацієнта з солідними пухлинами, позитивними за KRAS G12C, які отримували адаграсиб у дозі 600 мг двічі на добу (медіана тривалості 5,2 місяця), в об’єднаних дослідженнях. Це частоти подій будь-якої причини, тому деякі події можуть мати інші причини, як-от саме захворювання чи інші лікарські засоби. Найчастішими реакціями були діарея (65,2 %), нудота (59,9 %), втома (54,3 %), блювання (50,3 %), зниження апетиту (32,9 %), анемія (32,4 %), підвищення креатиніну в крові (31,7 %), підвищення АСТ (29,0 %), підвищення АЛТ (28,3 %), периферичні набряки (23,0 %), підвищення лужної фосфатази (18,1 %), запаморочення (17,1 %) та гіпонатріємія (17,1 %).

Дуже часті (≥1/10): анемія, гіпонатріємія, зниження апетиту, запаморочення (включно з вертиго), подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, діарея, нудота, блювання, підвищення ліпази, підвищення амілази, гепатотоксичність (узагальнений термін, що охоплює підвищення АСТ, АЛТ, лужної фосфатази, ГГТ і білірубіну, лікарське ураження печінки, гепатит і печінкову недостатність), підвищення креатиніну в крові, втома (включно з астенією), периферичні набряки.

Часті (≥1/100 до <1/10): зниження кількості лімфоцитів (включно з лімфоцитопенією), пневмоніт.

У таблиці частот SmPC інші реакції не наведено.

Найчастішими тяжкими реакціями (3-го ступеня або вище) були втома (9,0 %), анемія (7,2 %), підвищення АЛТ (6,6 %), підвищення ліпази (4,8 %), підвищення АСТ (4,6 %), гіпонатріємія (4,0 %), зниження кількості лімфоцитів (3,7 %) та подовження інтервалу QT (3,4 %). Найчастішими серйозними реакціями були блювання (2,8 %), гостре ураження нирок (2,2 %), нудота (2,1 %), діарея (1,3 %) та підвищення АЛТ (1,0 %). Реакціями, що призвели до припинення лікування, були пневмоніт, нудота, втома, підвищення АЛТ і підвищення АСТ (кожна менше 1 %). Найчастішими причинами зниження дози або перерви в лікуванні були нудота (14,7 %), блювання (13,4 %), діарея (13,3 %), втома (10,2 %), підвищення АЛТ (10,2 %), підвищення АСТ (7,3 %), підвищення креатиніну в крові (6,9 %), анемія (3,5 %) та подовження інтервалу QT (3,4 %).

Також повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції (синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і DRESS), які можуть бути небезпечними для життя або летальними.

Адаграсиб метаболізується переважно CYP3A4 і сам є сильним часозалежним інгібітором CYP3A4. In vitro він також є оборотним інгібітором CYP2B6, CYP2C9 і CYP2D6 та інгібує P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 і OCT1. Отже, взаємодії виникають в обох напрямках.

• Сильні індуктори CYP3A: рифампіцин знижував Cmax адаграсибу на 88 % та AUC на 95 %. Уникати.
• Сильні інгібітори CYP3A: ітраконазол підвищував Cmax адаграсибу в 2,4 раза та AUC у 4 рази після одноразової дози 200 мг. Уникати.
• Субстрати CYP3A із вузьким терапевтичним індексом: протипоказані, оскільки підвищені рівні пов’язані із серйозними або життєзагрозливими подіями. У SmPC названо альфузозин, аміодарон, цизаприд, пімозид, хінідин, ерготамін, дигідроерготамін, кветіапін, ловастатин, симвастатин, силденафіл, сиролімус, мідазолам, тріазолам, тикагрелор і такролімус. Експозиція перорального мідазоламу зростала приблизно в 21 раз на тлі адаграсибу 400 мг двічі на добу, а при дозі 600 мг двічі на добу прогнозується приблизно 31-кратне підвищення.
• Інші чутливі субстрати CYP3A: уникати, якщо в SmPC самого субстрату не зазначено інше.
• Субстрати CYP2C9 (інгібується in vitro): уникати чутливих субстратів, при застосуванні яких невеликі зміни концентрації можуть призводити до серйозних реакцій, якщо в SmPC субстрату не зазначено інше.
• Субстрати CYP2D6: експозиція декстрометорфану зростала в 1,8 раза на тлі адаграсибу 400 мг двічі на добу, а при дозі 600 мг двічі на добу прогнозується підвищення в 2,4 раза. Уникати чутливих субстратів CYP2D6, при застосуванні яких невеликі зміни концентрації можуть призводити до серйозних реакцій, якщо в SmPC субстрату не зазначено інше.
• Субстрати P-gp: одноразова доза 600 мг підвищувала Cmax дигоксину в 1,1 раза та AUC в 1,4 раза. Уникати субстратів P-gp, при застосуванні яких невеликі зміни концентрації можуть призводити до серйозних реакцій, якщо в SmPC субстрату не зазначено інше.
• Субстрати BCRP та OATP1B1: клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці розувастатину не виявлено.
• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QTc: ефект їх поєднання з адаграсибом невідомий. Уникати їх; якщо уникнути поєднання неможливо, потрібен періодичний контроль ЕКГ.
• Їжа: адаграсиб можна приймати незалежно від прийому їжі. Прийом їжі з високим вмістом жирів і калорій не чинить клінічно значущого впливу на його фармакокінетику.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Мутацію KRAS G12C необхідно підтвердити валідованим тестом до першої дози. Таблетки ковтають цілими, запиваючи водою, незалежно від прийому їжі; прийом з їжею може покращити переносимість.

Рекомендована доза

• 600 мг (три таблетки по 200 мг) двічі на добу.
• Лікування продовжують до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Корекція дози при побічних ефектах

• Рівні дози: перше зниження до 400 мг (дві таблетки по 200 мг) двічі на добу; друге зниження до 600 мг (три таблетки по 200 мг) один раз на добу.
• Загальне правило: тяжкі (наприклад, 3-го ступеня) або непереносимі реакції потребують переривання лікування до достатнього покращення, після чого прийом відновлюють. Ступінь тяжкості оцінюють за NCI CTCAE версії 5.0.
• Нудота, блювання або діарея, незважаючи на належну підтримувальну терапію (3-го або 4-го ступеня): призупинити прийом до відновлення до 1-го ступеня або нижче чи до вихідного рівня, потім відновити на наступному нижчому рівні дози.
• Гепатотоксичність: при підвищенні АСТ або АЛТ 2-го ступеня (від 3 до 5 разів вище верхньої межі норми) знизити дозу до наступного нижчого рівня. При 3-му або 4-му ступені (більш ніж у 5 разів вище верхньої межі) призупинити прийом до відновлення до 1-го ступеня або нижче чи до вихідного рівня, потім відновити на наступному нижчому рівні дози. При підвищенні АСТ або АЛТ більш ніж у 3 рази вище верхньої межі разом із загальним білірубіном більш ніж у 2 рази вище верхньої межі та за відсутності іншої причини лікування припинити назавжди.
• Подовження інтервалу QTc: при 3-му ступені (QTc 501 мс або більше чи збільшення більш ніж на 60 мс порівняно з вихідним рівнем) призупинити прийом до відновлення до 1-го ступеня або нижче чи до вихідного рівня, потім відновити на наступному нижчому рівні дози. При 4-му ступені (шлуночкова аритмія) припинити назавжди.
• Інші реакції 3-го або 4-го ступеня: призупинити прийом до відновлення до 1-го ступеня або нижче чи до вихідного рівня, потім відновити на наступному нижчому рівні дози.

Пацієнти, які не можуть проковтнути таблетки

Пацієнти, яким важко ковтати тверду їжу, можуть розчинити (диспергувати) таблетки, не подрібнюючи їх, у 120 мл негазованої води кімнатної температури. Жодну іншу рідину використовувати не можна. Перемішувати до повного диспергування таблеток і випити відразу. Суміш може виглядати білою з дрібними шматочками таблеток, які не можна розжовувати. Сполоснути ємність ще 120 мл води та відразу випити її.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: клінічно значущої різниці між пацієнтами старше й молодше 65 років немає; дані щодо пацієнтів віком від 75 років обмежені. Корекція дози не потрібна.
• Порушення функції печінки: корекція дози не потрібна при легкому, помірному чи тяжкому порушенні (класи від A до C за Чайлд-П’ю).
• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна при легкому, помірному чи тяжкому порушенні.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у дітей віком від 0 до 18 років не встановлено; дані відсутні.

Запізнення з прийомом, пропущена доза або блювання після прийому

• Якщо від запланованого часу минуло менше 4 годин, прийняти дозу як зазвичай.
• Якщо доза запізнюється більш ніж на 4 години, пропустити її та прийняти наступну дозу у запланований час.
• Якщо після прийому дози виникло блювання, додаткову дозу не приймати; наступну дозу прийняти згідно з призначенням.

Шлунково-кишкові реакції

Можуть виникати діарея, нудота та блювання. За пацієнтами спостерігають і проводять підтримувальну терапію, наприклад протидіарейні засоби, протиблювотні засоби або відновлення рідини. Залежно від тяжкості дозу знижують або призупиняють прийом до відновлення до 1-го ступеня чи до вихідного рівня, а потім відновлюють зі зниженою дозою.

Гепатотоксичність

У пацієнтів, які отримували лікування, відзначалося підвищення трансаміназ. Печінкові проби (АСТ, АЛТ, лужна фосфатаза та білірубін) перевіряють перед лікуванням, щомісяця протягом перших 3 місяців і за клінічними показаннями, а при підвищенні рівнів трансаміназ або лужної фосфатази — частіше. Залежно від тяжкості дозу знижують, призупиняють прийом і відновлюють зі зниженою дозою або припиняють лікування назавжди.

Подовження інтервалу QT

• Моніторинг: вихідна електрокардіограма (ЕКГ) рекомендована всім пацієнтам перед лікуванням і повторно під час лікування.
• Уникати, коли це можливо, у пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, супутнім подовженням QTc або епізодом torsades de pointes в анамнезі.
• Додаткові перевірки: розглянути періодичне проведення ЕКГ і контроль електролітів у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю чи електролітними порушеннями або тих, хто приймає препарати, про які відомо, що вони подовжують інтервал QTc, і уникати таких препаратів.
• Якщо виникає подовження інтервалу QTc: після корекції будь-якого електролітного порушення лікування можна продовжити зі зниженою дозою або перервати й відновити зі зниженою дозою. Припинити назавжди, якщо подовження інтервалу QTc супроводжується ознаками чи симптомами життєзагрозливої аритмії.

Субстрати CYP3A

Адаграсиб є сильним інгібітором CYP3A4. Його застосування разом із препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від CYP3A і підвищені рівні яких пов’язані із серйозними або життєзагрозливими подіями, протипоказане (приклади, названі в SmPC, див. у розділі Лікарські взаємодії).

Тяжкі шкірні побічні реакції

Повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, зокрема синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і лікарську реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS); вони можуть бути небезпечними для життя або летальними. Пацієнти повинні знати ознаки та симптоми, а за шкірними реакціями здійснюється ретельний нагляд. У разі підозри на таку реакцію прийом адаграсибу призупиняють, а пацієнта скеровують до спеціалізованого відділення. Якщо синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз або DRESS, пов’язані з адаграсибом, підтверджено, лікування припиняють назавжди.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: застосування в жінок репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію, не рекомендоване. Пацієнтки репродуктивного віку повинні використовувати ефективний метод контрацепції під час лікування та щонайменше 5 днів після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах недостатні щодо репродуктивної токсичності. Адаграсиб не рекомендований під час вагітності.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають адаграсиб або його метаболіти в грудне молоко людини. Ризик для новонароджених і немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, не можна виключити, і адаграсиб не слід застосовувати під час годування груддю.
• Фертильність: клінічні дані щодо можливого впливу на фертильність відсутні.

Вплив на керування транспортними засобами

Адаграсиб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Можуть виникати запаморочення (включно з вертиго) та втома. Пацієнтам, у яких вони виникли, не слід керувати транспортними засобами, працювати з механізмами чи займатися діяльністю, де це створило б ризик для них самих або для інших осіб.

Таблетки Krazati не потребують особливих температурних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи, флакон тримати щільно закритим. Кожен флакон містить дві ємності з осушувачем (силікагелем). Зберігати в недоступному для дітей місці.

2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим призначенням лікаря. Лікування розпочинає лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів, після того як валідований тест підтвердив мутацію KRAS G12C. Адаграсиб приймають удома у вигляді таблеток, тому його постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.