Adagrasib

Adagrasib is een selectieve, irreversibele remmer van KRAS G12C, een gemuteerde vorm van het KRAS-eiwit waarin glycine op positie 12 is vervangen door cysteïne. De mutatie houdt KRAS vergrendeld in zijn actieve, aan GTP gebonden vorm en drijft ongecontroleerde celgroei aan. Adagrasib is selectief voor dit gemuteerde eiwit en schakelt het uit.

Werkingsmechanisme

• Normaal KRAS: KRAS werkt als een aan/uit-schakelaar voor celgroei. Binding van guanosinetrifosfaat (GTP) schakelt het in en activeert de MAP-kinaseroute; hydrolyse van GTP tot guanosinedifosfaat (GDP) schakelt het uit.
• KRAS G12C-mutatie: de verandering van glycine in cysteïne verstoort de GTP-hydrolyse, waardoor KRAS actief blijft en blijft signaleren, wat leidt tot ongecontroleerde proliferatie en maligne transformatie.
• Covalente remming: adagrasib bindt covalent aan het gemuteerde cysteïne en vergrendelt KRAS G12C in zijn inactieve, aan GDP gebonden conformatie, waardoor KRAS-afhankelijke signalering verderop in de keten wordt voorkomen.
• Antitumoreffect: het remt de groei en levensvatbaarheid van tumorcellen met KRAS G12C en veroorzaakte regressie in niet-klinische KRAS G12C-positieve tumormodellen, met minimale activiteit buiten het doelwit.
• Elektrofysiologie van het hart: adagrasib verlengt het QTc-interval concentratieafhankelijk. Bij de gemiddelde maximale concentratie bij steady state met 600 mg tweemaal daags was de gemiddelde verandering in QTcF ten opzichte van de uitgangswaarde ongeveer 18 ms (17,93 ms; 90%-betrouwbaarheidsinterval 15,13 tot 20,73 ms).

Farmacokinetiek

• Absorptie: de mediane tijd tot de piekconcentratie is ongeveer 6 uur; de absolute orale biologische beschikbaarheid is niet bekend. AUC en Cmax nemen evenredig met de dosis toe tussen 400 en 600 mg. Bij 600 mg tweemaal daags wordt steady state binnen 8 dagen bereikt, met een accumulatie van ongeveer 6 keer in vergelijking met een enkelvoudige dosis. Een vet- en calorierijke maaltijd heeft geen klinisch significant effect.
• Distributie: eiwitbinding in plasma ongeveer 99%; schijnbaar distributievolume ongeveer 942 l bij gezonde proefpersonen.
• Metabolisme: voornamelijk door CYP3A4, dat adagrasib ook remt, inclusief zijn eigen metabolisme. Bij steady state dragen andere enzymen (CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 en CYP2D6) bij aan het metabolisme ervan.
• Eliminatie: bij steady state bij patiënten is de terminale halfwaardetijd ongeveer 29 uur en de schijnbare orale klaring ongeveer 25,8 l/uur (populatieanalyse). Na een enkelvoudige orale dosis radioactief gemerkt geneesmiddel werd ongeveer 75% teruggevonden in de feces (14% als onveranderd geneesmiddel) en 4,5% in de urine (2% onveranderd).
• Speciale populaties: er werden geen klinisch betekenisvolle verschillen in de farmacokinetiek gezien naar leeftijd (19 tot 89 jaar), geslacht, ras, lichaamsgewicht (36 tot 139 kg), ECOG-performancestatus (0 of 1) of tumorlast. Die worden ook niet verwacht bij lichte tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15 tot minder dan 90 ml/min) of lichte tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klassen A tot C).

Adagrasib wordt alleen gebruikt (monotherapie).

• Gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met een KRAS G12C-mutatie: volwassenen bij wie de ziekte is geprogredieerd na ten minste één eerdere systemische therapie. De KRAS G12C-mutatie moet vóór aanvang van de behandeling met een gevalideerde test worden bevestigd.

• Overgevoeligheid voor adagrasib of voor een van de hulpstoffen.
• Gelijktijdig gebruik van CYP3A-substraten met een smalle therapeutische breedte (adagrasib is een sterke CYP3A4-remmer; zie Geneesmiddelinteracties).

De onderstaande frequenties zijn afkomstig van 821 patiënten met KRAS G12C-positieve solide tumoren die in gepoolde onderzoeken werden behandeld met adagrasib 600 mg tweemaal daags (mediane duur 5,2 maanden). Het zijn frequenties van voorvallen ongeacht de oorzaak, dus sommige voorvallen kunnen andere oorzaken hebben, zoals de ziekte zelf of andere geneesmiddelen. De meest voorkomende reacties waren diarree (65,2%), misselijkheid (59,9%), vermoeidheid (54,3%), braken (50,3%), verminderde eetlust (32,9%), anemie (32,4%), verhoogd creatinine in het bloed (31,7%), verhoogd ASAT (29,0%), verhoogd ALAT (28,3%), perifeer oedeem (23,0%), verhoogd alkalische fosfatase (18,1%), duizeligheid (17,1%) en hyponatriëmie (17,1%).

Zeer vaak (≥1/10): anemie, hyponatriëmie, verminderde eetlust, duizeligheid (inclusief vertigo), QT-verlenging op het elektrocardiogram, diarree, misselijkheid, braken, verhoogd lipase, verhoogd amylase, hepatotoxiciteit (een verzamelterm die verhoogd ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, GGT en bilirubine, geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging, hepatitis en leverfalen omvat), verhoogd creatinine in het bloed, vermoeidheid (inclusief asthenie), perifeer oedeem.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): verlaagd aantal lymfocyten (inclusief lymfocytopenie), pneumonitis.

Er worden geen andere reacties vermeld in de frequentietabel van de SmPC.

De meest voorkomende zware reacties (graad 3 of hoger) waren vermoeidheid (9,0%), anemie (7,2%), verhoogd ALAT (6,6%), verhoogd lipase (4,8%), verhoogd ASAT (4,6%), hyponatriëmie (4,0%), verlaagd aantal lymfocyten (3,7%) en QT-verlenging (3,4%). De meest voorkomende ernstige reacties waren braken (2,8%), acute nierbeschadiging (2,2%), misselijkheid (2,1%), diarree (1,3%) en verhoogd ALAT (1,0%). Reacties die tot stopzetting van de behandeling leidden, waren pneumonitis, misselijkheid, vermoeidheid, verhoogd ALAT en verhoogd ASAT (elk minder dan 1%). De meest voorkomende redenen voor dosisverlaging of -onderbreking waren misselijkheid (14,7%), braken (13,4%), diarree (13,3%), vermoeidheid (10,2%), verhoogd ALAT (10,2%), verhoogd ASAT (7,3%), verhoogd creatinine in het bloed (6,9%), anemie (3,5%) en QT-verlenging (3,4%).

Ook zijn ernstige cutane bijwerkingen (syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse en DRESS) gemeld, die levensbedreigend of fataal kunnen zijn.

Adagrasib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en is zelf een sterke, tijdsafhankelijke CYP3A4-remmer. In vitro is het ook een reversibele remmer van CYP2B6, CYP2C9 en CYP2D6, en het remt P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 en OCT1. Interacties verlopen dus in beide richtingen.

• Sterke CYP3A-inductoren: rifampicine verlaagde de Cmax van adagrasib met 88% en de AUC met 95%. Vermijden.
• Sterke CYP3A-remmers: itraconazol verhoogde de Cmax van adagrasib 2,4 keer en de AUC 4 keer na een enkelvoudige dosis van 200 mg. Vermijden.
• CYP3A-substraten met een smalle therapeutische breedte: gecontra-indiceerd, omdat verhoogde spiegels in verband worden gebracht met ernstige of levensbedreigende voorvallen. De SmPC noemt alfuzosine, amiodaron, cisapride, pimozide, kinidine, ergotamine, dihydro-ergotamine, quetiapine, lovastatine, simvastatine, sildenafil, sirolimus, midazolam, triazolam, ticagrelor en tacrolimus. De blootstelling aan oraal midazolam nam ongeveer 21 keer toe met adagrasib 400 mg tweemaal daags, en bij 600 mg tweemaal daags wordt ongeveer 31 keer voorspeld.
• Andere gevoelige CYP3A-substraten: vermijden, tenzij de SmPC van het substraat zelf anders aanbeveelt.
• CYP2C9-substraten (in vitro geremd): vermijd gevoelige substraten waarbij kleine veranderingen in de concentratie tot ernstige reacties kunnen leiden, tenzij de SmPC van het substraat anders aanbeveelt.
• CYP2D6-substraten: de blootstelling aan dextromethorfan nam 1,8 keer toe met adagrasib 400 mg tweemaal daags, en bij 600 mg tweemaal daags wordt 2,4 keer voorspeld. Vermijd gevoelige CYP2D6-substraten waarbij kleine veranderingen in de concentratie tot ernstige reacties kunnen leiden, tenzij de SmPC van het substraat anders aanbeveelt.
• P-gp-substraten: een enkelvoudige dosis van 600 mg verhoogde de Cmax van digoxine 1,1 keer en de AUC 1,4 keer. Vermijd P-gp-substraten waarbij kleine veranderingen in de concentratie tot ernstige reacties kunnen leiden, tenzij de SmPC van het substraat anders aanbeveelt.
• BCRP- en OATP1B1-substraten: geen klinisch significant verschil in de farmacokinetiek van rosuvastatine.
• Geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen: het effect van combinatie met adagrasib is onbekend. Vermijd ze; als de combinatie niet kan worden vermeden, is periodieke ECG-controle nodig.
• Voedsel: adagrasib kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Een vet- en calorierijke maaltijd heeft geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek ervan.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Een KRAS G12C-mutatie moet vóór de eerste dosis worden bevestigd met een gevalideerde test. De tabletten worden in zijn geheel met water doorgeslikt, met of zonder voedsel; inname met voedsel kan de verdraagbaarheid verbeteren.

Aanbevolen dosis

• 600 mg (drie tabletten van 200 mg) tweemaal daags.
• De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Dosisniveaus: eerste verlaging naar 400 mg (twee tabletten van 200 mg) tweemaal daags; tweede verlaging naar 600 mg (drie tabletten van 200 mg) eenmaal daags.
• Algemene regel: zware (bijvoorbeeld graad 3) of onaanvaardbare reacties vereisen onderbreking tot voldoende verbetering, waarna de dosering wordt hervat. De gradering volgt NCI CTCAE versie 5.0.
• Misselijkheid, braken of diarree ondanks adequate ondersteunende zorg (graad 3 of 4): onderbreken tot herstel naar graad 1 of lager, of tot de uitgangswaarde, en daarna hervatten op het eerstvolgende lagere dosisniveau.
• Hepatotoxiciteit: bij ASAT of ALAT van graad 2 (3 tot 5 keer de bovengrens van normaal) verlagen naar het eerstvolgende lagere dosisniveau. Bij graad 3 of 4 (meer dan 5 keer de bovengrens) onderbreken tot herstel naar graad 1 of lager, of tot de uitgangswaarde, en daarna hervatten op het eerstvolgende lagere dosisniveau. Bij ASAT of ALAT meer dan 3 keer de bovengrens met totaal bilirubine meer dan 2 keer de bovengrens en zonder alternatieve oorzaak definitief stoppen.
• QTc-verlenging: bij graad 3 (QTc 501 ms of meer, of een stijging van meer dan 60 ms ten opzichte van de uitgangswaarde) onderbreken tot herstel naar graad 1 of lager, of tot de uitgangswaarde, en daarna hervatten op het eerstvolgende lagere dosisniveau. Bij graad 4 (ventriculaire aritmie) definitief stoppen.
• Andere reacties van graad 3 of 4: onderbreken tot herstel naar graad 1 of lager, of tot de uitgangswaarde, en daarna hervatten op het eerstvolgende lagere dosisniveau.

Patiënten die tabletten niet kunnen doorslikken

Patiënten die moeite hebben met het doorslikken van vaste stoffen kunnen de tabletten, zonder ze fijn te maken, laten uiteenvallen in 120 ml niet-koolzuurhoudend water van kamertemperatuur. Er mag geen andere vloeistof worden gebruikt. Roer tot de tabletten zijn gedispergeerd en drink onmiddellijk. Het mengsel kan wit lijken met kleine stukjes tablet, die niet gekauwd mogen worden. Spoel het bakje om met nog eens 120 ml water en drink dat onmiddellijk.

Speciale populaties

• Oudere patiënten: geen klinisch relevant verschil tussen patiënten ouder en jonger dan 65 jaar; de gegevens zijn beperkt bij patiënten van 75 jaar of ouder. Geen dosisaanpassing.
• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis (Child-Pugh-klassen A tot C).
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Vertraagde, gemiste of uitgebraakte dosis

• Als er minder dan 4 uur zijn verstreken sinds het geplande tijdstip, neem de dosis dan zoals gewoonlijk in.
• Als een dosis meer dan 4 uur te laat is, sla die dan over en neem de volgende dosis op het geplande tijdstip in.
• Als er na een dosis braken optreedt, neem dan geen extra dosis in; neem de volgende dosis in zoals voorgeschreven.

Gastro-intestinale reacties

Diarree, misselijkheid en braken kunnen optreden. Patiënten worden gecontroleerd en behandeld met ondersteunende zorg, zoals middelen tegen diarree, anti-emetica of vochtsuppletie. Afhankelijk van de ernst wordt de dosis verlaagd, of onderbroken tot herstel naar graad 1 of de uitgangswaarde en daarna hervat met een verlaagde dosis.

Hepatotoxiciteit

Bij behandelde patiënten kwamen verhoogde transaminasen voor. Leverfunctietests (ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en bilirubine) worden gecontroleerd vóór de behandeling, maandelijks gedurende de eerste 3 maanden en zoals klinisch geïndiceerd, en vaker als de transaminase- of alkalische fosfatasewaarden stijgen. Afhankelijk van de ernst wordt de dosis verlaagd, onderbroken en hervat met een verlaagde dosis, of definitief gestaakt.

QT-verlenging

• Controle: een elektrocardiogram (ECG) bij aanvang wordt aanbevolen voor alle patiënten vóór de behandeling en opnieuw tijdens de behandeling.
• Indien mogelijk vermijden bij patiënten met het congenitale lange-QT-syndroom, gelijktijdige QTc-verlenging of een eerdere episode van torsades de pointes.
• Extra controles: overweeg periodieke ECG’s en elektrolytencontroles bij patiënten met congestief hartfalen of elektrolytstoornissen, of die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, en vermijd dergelijke geneesmiddelen.
• Als QTc-verlenging optreedt: na correctie van een eventuele elektrolytstoornis kan de behandeling worden voortgezet met een verlaagde dosis, of worden onderbroken en hervat met een verlaagde dosis. Definitief stoppen als de QTc-verlenging gepaard gaat met tekenen of symptomen van een levensbedreigende aritmie.

CYP3A-substraten

Adagrasib is een sterke CYP3A4-remmer. Toediening samen met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde spiegels in verband worden gebracht met ernstige of levensbedreigende voorvallen, is gecontra-indiceerd (zie Geneesmiddelinteracties voor de voorbeelden die in de SmPC worden genoemd).

Ernstige cutane bijwerkingen

Ernstige cutane bijwerkingen, waaronder syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), zijn gemeld en kunnen levensbedreigend of fataal zijn. Patiënten moeten de tekenen en symptomen kennen en worden nauwlettend gecontroleerd op huidreacties. Bij vermoeden van zo’n reactie wordt adagrasib onderbroken en wordt de patiënt doorverwezen naar een gespecialiseerde afdeling. Als syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse of DRESS in verband met adagrasib wordt bevestigd, wordt de behandeling definitief gestaakt.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken, wordt niet aanbevolen. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 5 dagen na de laatste dosis een effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens over het gebruik bij zwangere vrouwen en dierstudies zijn onvoldoende wat betreft reproductietoxiciteit. Adagrasib wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
• Borstvoeding: het is niet bekend of adagrasib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen. Een risico voor pasgeborenen en zuigelingen die borstvoeding krijgen kan niet worden uitgesloten, en adagrasib mag niet worden gebruikt tijdens borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over mogelijke effecten op de vruchtbaarheid.

Effect op het rijden

Adagrasib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid (inclusief vertigo) en vermoeidheid kunnen optreden. Patiënten die hier last van hebben, mogen niet rijden, geen machines bedienen en niet deelnemen aan activiteiten waarbij dit henzelf of anderen in gevaar zou brengen.

Krazati-tabletten vereisen geen bijzondere temperatuurcondities voor bewaring. Bewaar ze in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht en houd de fles goed gesloten. Elke fles bevat twee droogmiddelhouders met silicagel. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

2 jaar. Niet gebruiken na de vervaldatum die op de verpakking staat.

Alleen op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift. De behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker, nadat een gevalideerde test de KRAS G12C-mutatie heeft bevestigd. Adagrasib wordt thuis ingenomen in de vorm van tabletten, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.