Adagrasib

L’adagrasib est un inhibiteur sélectif et irréversible de KRAS G12C, une forme mutante de la protéine KRAS dans laquelle la glycine en position 12 est remplacée par une cystéine. La mutation maintient KRAS verrouillée dans sa forme active, liée au GTP, et favorise une croissance cellulaire incontrôlée. L’adagrasib est sélectif de cette protéine mutante et la désactive.

Mécanisme d’action

• KRAS normale : KRAS fonctionne comme un interrupteur marche/arrêt de la croissance cellulaire. La liaison de la guanosine triphosphate (GTP) l’active et active la voie des MAP kinases ; l’hydrolyse du GTP en guanosine diphosphate (GDP) l’inactive.
• Mutation KRAS G12C : le remplacement de la glycine par une cystéine altère l’hydrolyse du GTP, de sorte que KRAS reste active et continue d’émettre des signaux, ce qui conduit à une prolifération incontrôlée et à une transformation maligne.
• Inhibition covalente : l’adagrasib se lie de manière covalente à la cystéine mutante et verrouille KRAS G12C dans sa conformation inactive, liée au GDP, ce qui empêche la signalisation en aval dépendante de KRAS.
• Effet antitumoral : il inhibe la croissance et la viabilité des cellules tumorales porteuses de KRAS G12C et a entraîné une régression dans des modèles tumoraux non cliniques positifs pour KRAS G12C, avec une activité minimale hors cible.
• Électrophysiologie cardiaque : l’adagrasib allonge l’intervalle QTc de façon dépendante de la concentration. À la concentration maximale moyenne à l’état d’équilibre avec 600 mg deux fois par jour, la variation moyenne du QTcF par rapport à l’état initial était d’environ 18 ms (17,93 ms ; intervalle de confiance à 90 % : 15,13 à 20,73 ms).

Pharmacocinétique

• Absorption : le temps médian jusqu’à la concentration maximale est d’environ 6 heures ; la biodisponibilité orale absolue n’est pas connue. L’ASC et la Cmax augmentent proportionnellement à la dose entre 400 et 600 mg. À 600 mg deux fois par jour, l’état d’équilibre est atteint en 8 jours, avec une accumulation d’environ 6 fois par rapport à une dose unique. Un repas riche en graisses et en calories n’a pas d’effet cliniquement significatif.
• Distribution : liaison aux protéines plasmatiques d’environ 99 % ; volume de distribution apparent d’environ 942 l chez des sujets sains.
• Métabolisme : principalement par le CYP3A4, que l’adagrasib inhibe également, y compris pour son propre métabolisme. À l’état d’équilibre, d’autres enzymes (CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 et CYP2D6) contribuent à son métabolisme.
• Élimination : à l’état d’équilibre chez les patients, la demi-vie terminale est d’environ 29 heures et la clairance orale apparente d’environ 25,8 l/h (analyse de population). Après une dose orale unique radiomarquée, environ 75 % ont été retrouvés dans les fèces (14 % sous forme de médicament inchangé) et 4,5 % dans les urines (2 % sous forme inchangée).
• Populations particulières : aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique n’a été observée selon l’âge (19 à 89 ans), le sexe, l’origine ethnique, le poids corporel (36 à 139 kg), l’indice de performance ECOG (0 ou 1) ou la charge tumorale. Aucune n’est attendue non plus en cas d’insuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatinine de 15 à moins de 90 ml/min) ou d’insuffisance hépatique légère à sévère (classes A à C de Child-Pugh).

L’adagrasib est utilisé seul (monothérapie).

• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec mutation de KRAS G12C : adultes dont la maladie a progressé après au moins un traitement systémique antérieur. La mutation de KRAS G12C doit être confirmée par un test validé avant le début du traitement.

• Hypersensibilité à l’adagrasib ou à l’un des excipients.
• Utilisation concomitante de substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (l’adagrasib est un inhibiteur puissant du CYP3A4 ; voir Interactions médicamenteuses).

Les fréquences ci-dessous proviennent de 821 patients atteints de tumeurs solides positives pour KRAS G12C traités par l’adagrasib 600 mg deux fois par jour (durée médiane de 5,2 mois) dans des études groupées. Il s’agit de fréquences d’événements toutes causes confondues, de sorte que certains événements peuvent avoir d’autres causes, telles que la maladie elle-même ou d’autres médicaments. Les réactions les plus fréquentes ont été la diarrhée (65,2 %), les nausées (59,9 %), la fatigue (54,3 %), les vomissements (50,3 %), la diminution de l’appétit (32,9 %), l’anémie (32,4 %), l’augmentation de la créatinine sanguine (31,7 %), l’augmentation des ASAT (29,0 %), l’augmentation des ALAT (28,3 %), l’œdème périphérique (23,0 %), l’augmentation des phosphatases alcalines (18,1 %), les sensations vertigineuses (17,1 %) et l’hyponatrémie (17,1 %).

Très fréquents (≥1/10) : anémie, hyponatrémie, diminution de l’appétit, sensations vertigineuses (y compris vertiges), allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, diarrhée, nausées, vomissements, augmentation de la lipase, augmentation de l’amylase, hépatotoxicité (terme regroupé incluant l’augmentation des ASAT, des ALAT, des phosphatases alcalines, des GGT et de la bilirubine, l’atteinte hépatique d’origine médicamenteuse, l’hépatite et l’insuffisance hépatique), augmentation de la créatinine sanguine, fatigue (y compris asthénie), œdème périphérique.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : diminution du nombre de lymphocytes (y compris lymphocytopénie), pneumopathie inflammatoire.

Aucune autre réaction n’est répertoriée dans le tableau des fréquences du RCP.

Les réactions sévères les plus fréquentes (grade 3 ou supérieur) ont été la fatigue (9,0 %), l’anémie (7,2 %), l’augmentation des ALAT (6,6 %), l’augmentation de la lipase (4,8 %), l’augmentation des ASAT (4,6 %), l’hyponatrémie (4,0 %), la diminution du nombre de lymphocytes (3,7 %) et l’allongement de l’intervalle QT (3,4 %). Les réactions graves les plus fréquentes ont été les vomissements (2,8 %), l’atteinte rénale aiguë (2,2 %), les nausées (2,1 %), la diarrhée (1,3 %) et l’augmentation des ALAT (1,0 %). Les réactions ayant conduit à l’arrêt du traitement ont été la pneumopathie inflammatoire, les nausées, la fatigue, l’augmentation des ALAT et l’augmentation des ASAT (chacune inférieure à 1 %). Les motifs les plus fréquents de réduction ou d’interruption de la dose ont été les nausées (14,7 %), les vomissements (13,4 %), la diarrhée (13,3 %), la fatigue (10,2 %), l’augmentation des ALAT (10,2 %), l’augmentation des ASAT (7,3 %), l’augmentation de la créatinine sanguine (6,9 %), l’anémie (3,5 %) et l’allongement de l’intervalle QT (3,4 %).

Des réactions indésirables cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et DRESS), pouvant engager le pronostic vital ou être mortelles, ont également été rapportées.

L’adagrasib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et est lui-même un inhibiteur puissant et temps-dépendant du CYP3A4. In vitro, il est également un inhibiteur réversible du CYP2B6, du CYP2C9 et du CYP2D6, et il inhibe la P-gp, la BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 et OCT1. Les interactions s’exercent donc dans les deux sens.

• Inducteurs puissants du CYP3A : la rifampicine a diminué la Cmax de l’adagrasib de 88 % et l’ASC de 95 %. À éviter.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A : l’itraconazole a multiplié la Cmax de l’adagrasib par 2,4 et l’ASC par 4 après une dose unique de 200 mg. À éviter.
• Substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite : contre-indiqués, car des taux élevés sont associés à des événements graves ou menaçant le pronostic vital. Le RCP cite l’alfuzosine, l’amiodarone, le cisapride, le pimozide, la quinidine, l’ergotamine, la dihydroergotamine, la quétiapine, la lovastatine, la simvastatine, le sildénafil, le sirolimus, le midazolam, le triazolam, le ticagrélor et le tacrolimus. L’exposition au midazolam par voie orale a été multipliée par environ 21 avec l’adagrasib 400 mg deux fois par jour, et une multiplication par environ 31 est prédite à 600 mg deux fois par jour.
• Autres substrats sensibles du CYP3A : à éviter, sauf si le RCP du substrat lui-même recommande autre chose.
• Substrats du CYP2C9 (inhibition in vitro) : éviter les substrats sensibles lorsque de petites variations de concentration peuvent entraîner des réactions graves, sauf si le RCP du substrat recommande autre chose.
• Substrats du CYP2D6 : l’exposition au dextrométhorphane a été multipliée par 1,8 avec l’adagrasib 400 mg deux fois par jour, et une multiplication par 2,4 est prédite à 600 mg deux fois par jour. Éviter les substrats sensibles du CYP2D6 lorsque de petites variations de concentration peuvent entraîner des réactions graves, sauf si le RCP du substrat recommande autre chose.
• Substrats de la P-gp : une dose unique de 600 mg a multiplié la Cmax de la digoxine par 1,1 et l’ASC par 1,4. Éviter les substrats de la P-gp lorsque de petites variations de concentration peuvent entraîner des réactions graves, sauf si le RCP du substrat recommande autre chose.
• Substrats de la BCRP et d’OATP1B1 : aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de la rosuvastatine.
• Médicaments allongeant l’intervalle QTc : l’effet de leur association avec l’adagrasib est inconnu. Les éviter ; si l’association ne peut être évitée, une surveillance périodique de l’ECG est nécessaire.
• Aliments : l’adagrasib peut être pris pendant ou en dehors des repas. Un repas riche en graisses et en calories n’a pas d’effet cliniquement significatif sur sa pharmacocinétique.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Une mutation de KRAS G12C doit être confirmée par un test validé avant la première dose. Les comprimés sont avalés entiers avec de l’eau, pendant ou en dehors des repas ; les prendre avec de la nourriture peut améliorer la tolérance.

Dose recommandée

• 600 mg (trois comprimés de 200 mg) deux fois par jour.
• Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à une toxicité inacceptable.

Ajustements de la dose en cas d’effets indésirables

• Niveaux de dose : première réduction à 400 mg (deux comprimés de 200 mg) deux fois par jour ; deuxième réduction à 600 mg (trois comprimés de 200 mg) une fois par jour.
• Règle générale : les réactions sévères (par exemple de grade 3) ou mal tolérées imposent une interruption jusqu’à amélioration suffisante, puis le traitement est repris. La gradation suit la NCI CTCAE version 5.0.
• Nausées, vomissements ou diarrhée malgré un traitement symptomatique approprié (grade 3 ou 4) : suspendre jusqu’au retour au grade 1 ou inférieur, ou à l’état initial, puis reprendre au niveau de dose immédiatement inférieur.
• Hépatotoxicité : en cas d’ASAT ou d’ALAT de grade 2 (3 à 5 fois la limite supérieure de la normale), réduire au niveau de dose immédiatement inférieur. En cas de grade 3 ou 4 (plus de 5 fois la limite supérieure), suspendre jusqu’au retour au grade 1 ou inférieur, ou à l’état initial, puis reprendre au niveau de dose immédiatement inférieur. En cas d’ASAT ou d’ALAT supérieures à 3 fois la limite supérieure avec une bilirubine totale supérieure à 2 fois la limite supérieure et en l’absence d’autre cause, arrêter définitivement.
• Allongement de l’intervalle QTc : pour le grade 3 (QTc de 501 ms ou plus, ou augmentation de plus de 60 ms par rapport à l’état initial), suspendre jusqu’au retour au grade 1 ou inférieur, ou à l’état initial, puis reprendre au niveau de dose immédiatement inférieur. Pour le grade 4 (arythmie ventriculaire), arrêter définitivement.
• Autres réactions de grade 3 ou 4 : suspendre jusqu’au retour au grade 1 ou inférieur, ou à l’état initial, puis reprendre au niveau de dose immédiatement inférieur.

Patients ne pouvant pas avaler les comprimés

Les patients qui ont des difficultés à avaler les solides peuvent disperser les comprimés, sans les écraser, dans 120 ml d’eau non gazeuse à température ambiante. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Remuer jusqu’à dispersion des comprimés et boire immédiatement. Le mélange peut avoir un aspect blanc avec de petits morceaux de comprimé, qui ne doivent pas être mâchés. Rincer le récipient avec 120 ml d’eau supplémentaires et les boire immédiatement.

Populations particulières

• Patients âgés : pas de différence cliniquement pertinente entre les patients de plus et de moins de 65 ans ; les données sont limitées chez les patients âgés de 75 ans ou plus. Aucun ajustement de la dose.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement de la dose en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère (classes A à C de Child-Pugh).
• Insuffisance rénale : aucun ajustement de la dose en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose retardée, oubliée ou vomie

• Si moins de 4 heures se sont écoulées depuis l’heure prévue, prendre la dose normalement.
• Si une dose est en retard de plus de 4 heures, l’omettre et prendre la dose suivante à l’heure prévue.
• En cas de vomissements après une dose, ne pas prendre de dose supplémentaire ; prendre la dose suivante comme prescrit.

Réactions gastro-intestinales

Une diarrhée, des nausées et des vomissements peuvent survenir. Les patients sont surveillés et reçoivent un traitement symptomatique, par exemple des antidiarrhéiques, des antiémétiques ou une réhydratation. Selon la gravité, la dose est réduite, ou suspendue jusqu’au retour au grade 1 ou à l’état initial puis reprise à une dose réduite.

Hépatotoxicité

Des augmentations des transaminases sont survenues chez les patients traités. Les tests hépatiques (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines et bilirubine) sont contrôlés avant le traitement, tous les mois pendant les 3 premiers mois, puis selon l’indication clinique, et plus souvent si les taux de transaminases ou de phosphatases alcalines augmentent. Selon la gravité, la dose est réduite, suspendue puis reprise à une dose réduite, ou arrêtée définitivement.

Allongement de l’intervalle QT

• Surveillance : un électrocardiogramme (ECG) initial est recommandé chez tous les patients avant le traitement, puis de nouveau pendant le traitement.
• À éviter si possible chez les patients atteints d’un syndrome du QT long congénital, d’un allongement concomitant du QTc ou ayant des antécédents de torsades de pointes.
• Contrôles supplémentaires : envisager des ECG et des contrôles des électrolytes périodiques chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des anomalies électrolytiques, ou prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc, et éviter ces médicaments.
• En cas d’allongement du QTc : après correction de tout trouble électrolytique, le traitement peut être poursuivi à une dose réduite, ou interrompu puis repris à une dose réduite. Arrêter définitivement si l’allongement du QTc s’accompagne de signes ou de symptômes d’arythmie menaçant le pronostic vital.

Substrats du CYP3A

L’adagrasib est un inhibiteur puissant du CYP3A4. Son administration avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et dont l’élévation des taux est associée à des événements graves ou menaçant le pronostic vital est contre-indiquée (voir Interactions médicamenteuses pour les exemples cités dans le RCP).

Réactions indésirables cutanées sévères

Des réactions indésirables cutanées sévères, notamment le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ont été rapportées et peuvent engager le pronostic vital ou être mortelles. Les patients doivent connaître les signes et symptômes et sont étroitement surveillés pour détecter les réactions cutanées. En cas de suspicion, l’adagrasib est suspendu et le patient est orienté vers un service spécialisé. Si un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique ou un DRESS lié à l’adagrasib est confirmé, le traitement est arrêté définitivement.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : l’utilisation chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception n’est pas recommandée. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant au moins 5 jours après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données sur son utilisation chez la femme enceinte, et les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction. L’adagrasib n’est pas recommandé pendant la grossesse.
• Allaitement : on ne sait pas si l’adagrasib ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons allaités ne peut être exclu, et l’adagrasib ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
• Fertilité : aucune donnée clinique n’est disponible sur les effets possibles sur la fertilité.

Effet sur la conduite

L’adagrasib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses (y compris des vertiges) et de la fatigue peuvent survenir. Les patients concernés ne doivent pas conduire, utiliser de machines ni participer à des activités où cela les exposerait, eux-mêmes ou d’autres personnes, à un risque.

Les comprimés de Krazati ne nécessitent aucune condition particulière de conservation en matière de température. Les conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et maintenir le flacon bien fermé. Chaque flacon contient deux récipients déshydratants de gel de silice. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

2 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte. Le traitement est initié par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux, après qu’un test validé a confirmé la mutation de KRAS G12C. L’adagrasib est pris à domicile sous forme de comprimés ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.