Adagrasib

Adagrasib es un inhibidor selectivo e irreversible de KRAS G12C, una forma mutante de la proteína KRAS en la que la glicina de la posición 12 está sustituida por cisteína. La mutación mantiene KRAS bloqueada en su forma activa, unida a GTP, e impulsa un crecimiento celular descontrolado. Adagrasib es selectivo para esta proteína mutante y la desactiva.

Mecanismo de acción

• KRAS normal: KRAS funciona como un interruptor de encendido/apagado del crecimiento celular. La unión de trifosfato de guanosina (GTP) lo activa y activa la vía de la MAP quinasa; la hidrólisis del GTP a difosfato de guanosina (GDP) lo desactiva.
• Mutación KRAS G12C: el cambio de glicina a cisteína altera la hidrólisis del GTP, por lo que KRAS permanece activa y sigue emitiendo señales, lo que conduce a una proliferación descontrolada y a una transformación maligna.
• Inhibición covalente: adagrasib se une de forma covalente a la cisteína mutante y bloquea KRAS G12C en su conformación inactiva, unida a GDP, lo que impide la señalización descendente dependiente de KRAS.
• Efecto antitumoral: inhibe el crecimiento y la viabilidad de las células tumorales con KRAS G12C y causó regresión en modelos tumorales no clínicos positivos para KRAS G12C, con una actividad mínima fuera de la diana.
• Electrofisiología cardíaca: adagrasib prolonga el intervalo QTc de forma dependiente de la concentración. Con la concentración máxima media en el estado estacionario con 600 mg dos veces al día, el cambio medio del QTcF respecto al valor basal fue de aproximadamente 18 ms (17,93 ms; intervalo de confianza del 90 %: de 15,13 a 20,73 ms).

Farmacocinética

• Absorción: mediana del tiempo hasta la concentración máxima de aproximadamente 6 horas; se desconoce la biodisponibilidad oral absoluta. El AUC y la Cmax aumentan de forma proporcional a la dosis entre 400 y 600 mg. Con 600 mg dos veces al día, el estado estacionario se alcanza en un plazo de 8 días, con una acumulación de aproximadamente 6 veces en comparación con una dosis única. Una comida rica en grasas y calorías no tiene un efecto clínicamente significativo.
• Distribución: unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 99 %; volumen de distribución aparente de aproximadamente 942 l en sujetos sanos.
• Metabolismo: principalmente por CYP3A4, que adagrasib también inhibe, incluido su propio metabolismo. En el estado estacionario, otras enzimas (CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 y CYP2D6) contribuyen a su metabolismo.
• Eliminación: en el estado estacionario en pacientes, semivida terminal de aproximadamente 29 horas y aclaramiento oral aparente de aproximadamente 25,8 l/h (análisis poblacional). Tras una dosis oral única radiomarcada, se recuperó aproximadamente el 75 % en las heces (14 % como fármaco sin modificar) y el 4,5 % en la orina (2 % sin modificar).
• Poblaciones especiales: no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética según la edad (de 19 a 89 años), el sexo, la raza, el peso corporal (de 36 a 139 kg), el estado funcional ECOG (0 o 1) ni la carga tumoral. Tampoco se esperan en la insuficiencia renal de leve a grave (aclaramiento de creatinina de 15 a menos de 90 ml/min) ni en la insuficiencia hepática de leve a grave (clases A a C de Child-Pugh).

Adagrasib se utiliza solo (en monoterapia).

• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado con mutación de KRAS G12C: adultos cuya enfermedad ha progresado tras al menos un tratamiento sistémico previo. La mutación de KRAS G12C debe confirmarse con una prueba validada antes de iniciar el tratamiento.

• Hipersensibilidad a adagrasib o a alguno de los excipientes.
• Uso concomitante de sustratos de CYP3A con un margen terapéutico estrecho (adagrasib es un inhibidor potente de CYP3A4; véase Interacciones farmacológicas).

Las frecuencias que figuran a continuación proceden de 821 pacientes con tumores sólidos positivos para KRAS G12C tratados con adagrasib 600 mg dos veces al día (duración mediana de 5,2 meses) en estudios agrupados. Son frecuencias de acontecimientos por cualquier causa, por lo que algunos acontecimientos pueden tener otras causas, como la propia enfermedad u otros medicamentos. Las reacciones más frecuentes fueron diarrea (65,2 %), náuseas (59,9 %), fatiga (54,3 %), vómitos (50,3 %), disminución del apetito (32,9 %), anemia (32,4 %), aumento de la creatinina en sangre (31,7 %), aumento de AST (29,0 %), aumento de ALT (28,3 %), edema periférico (23,0 %), aumento de la fosfatasa alcalina (18,1 %), mareos (17,1 %) e hiponatremia (17,1 %).

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, hiponatremia, disminución del apetito, mareos (incluido vértigo), prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de lipasa, aumento de amilasa, hepatotoxicidad (término agrupado que incluye aumento de AST, ALT, fosfatasa alcalina, GGT y bilirrubina, lesión hepática inducida por fármacos, hepatitis e insuficiencia hepática), aumento de la creatinina en sangre, fatiga (incluida astenia), edema periférico.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): disminución del recuento de linfocitos (incluida linfocitopenia), neumonitis.

No se enumeran otras reacciones en la tabla de frecuencias de la ficha técnica.

Las reacciones de intensidad grave más frecuentes (grado 3 o superior) fueron fatiga (9,0 %), anemia (7,2 %), aumento de ALT (6,6 %), aumento de lipasa (4,8 %), aumento de AST (4,6 %), hiponatremia (4,0 %), disminución del recuento de linfocitos (3,7 %) y prolongación del intervalo QT (3,4 %). Las reacciones graves más frecuentes fueron vómitos (2,8 %), lesión renal aguda (2,2 %), náuseas (2,1 %), diarrea (1,3 %) y aumento de ALT (1,0 %). Las reacciones que llevaron a suspender el tratamiento fueron neumonitis, náuseas, fatiga, aumento de ALT y aumento de AST (cada una por debajo del 1 %). Los motivos más frecuentes de reducción o interrupción de la dosis fueron náuseas (14,7 %), vómitos (13,4 %), diarrea (13,3 %), fatiga (10,2 %), aumento de ALT (10,2 %), aumento de AST (7,3 %), aumento de la creatinina en sangre (6,9 %), anemia (3,5 %) y prolongación del intervalo QT (3,4 %).

También se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y DRESS), que pueden poner en peligro la vida o ser mortales.

Adagrasib se metaboliza principalmente por CYP3A4 y es, a su vez, un inhibidor potente y dependiente del tiempo de CYP3A4. In vitro también es un inhibidor reversible de CYP2B6, CYP2C9 y CYP2D6, e inhibe P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 y OCT1. Por tanto, las interacciones se producen en ambos sentidos.

• Inductores potentes de CYP3A: la rifampicina redujo la Cmax de adagrasib en un 88 % y el AUC en un 95 %. Evitar.
• Inhibidores potentes de CYP3A: el itraconazol aumentó la Cmax de adagrasib 2,4 veces y el AUC 4 veces tras una dosis única de 200 mg. Evitar.
• Sustratos de CYP3A con un margen terapéutico estrecho: contraindicados, porque los niveles elevados se asocian a acontecimientos graves o potencialmente mortales. La ficha técnica menciona alfuzosina, amiodarona, cisaprida, pimozida, quinidina, ergotamina, dihidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, sildenafilo, sirolimus, midazolam, triazolam, ticagrelor y tacrolimus. La exposición a midazolam por vía oral aumentó aproximadamente 21 veces con adagrasib 400 mg dos veces al día, y se predice un aumento de aproximadamente 31 veces con 600 mg dos veces al día.
• Otros sustratos sensibles de CYP3A: evitar, salvo que la ficha técnica del propio sustrato recomiende lo contrario.
• Sustratos de CYP2C9 (inhibición in vitro): evitar los sustratos sensibles en los que pequeños cambios de concentración puedan provocar reacciones graves, salvo que la ficha técnica del sustrato recomiende lo contrario.
• Sustratos de CYP2D6: la exposición a dextrometorfano aumentó 1,8 veces con adagrasib 400 mg dos veces al día, y se predice un aumento de 2,4 veces con 600 mg dos veces al día. Evitar los sustratos sensibles de CYP2D6 en los que pequeños cambios de concentración puedan provocar reacciones graves, salvo que la ficha técnica del sustrato recomiende lo contrario.
• Sustratos de P-gp: una dosis única de 600 mg aumentó la Cmax de digoxina 1,1 veces y el AUC 1,4 veces. Evitar los sustratos de P-gp en los que pequeños cambios de concentración puedan provocar reacciones graves, salvo que la ficha técnica del sustrato recomiende lo contrario.
• Sustratos de BCRP y OATP1B1: sin diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de rosuvastatina.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QTc: se desconoce el efecto de combinarlos con adagrasib. Evitarlos; si la combinación no puede evitarse, es necesaria una monitorización periódica del ECG.
• Alimentos: adagrasib puede tomarse con o sin alimentos. Una comida rica en grasas y calorías no tiene un efecto clínicamente significativo sobre su farmacocinética.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Antes de la primera dosis debe confirmarse una mutación de KRAS G12C con una prueba validada. Los comprimidos se tragan enteros con agua, con o sin alimentos; tomarlos con alimentos puede mejorar la tolerabilidad.

Dosis recomendada

• 600 mg (tres comprimidos de 200 mg) dos veces al día.
• El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable.

Ajustes de la dosis por efectos adversos

• Niveles de dosis: primera reducción a 400 mg (dos comprimidos de 200 mg) dos veces al día; segunda reducción a 600 mg (tres comprimidos de 200 mg) una vez al día.
• Regla general: las reacciones graves (por ejemplo, de grado 3) o intolerables requieren interrumpir el tratamiento hasta una mejoría suficiente y, después, se reanuda la dosificación. La gradación sigue NCI CTCAE versión 5.0.
• Náuseas, vómitos o diarrea a pesar de un tratamiento de soporte adecuado (grado 3 o 4): suspender hasta la recuperación al grado 1 o inferior, o al valor basal, y reanudar con el siguiente nivel de dosis más bajo.
• Hepatotoxicidad: para AST o ALT de grado 2 (de 3 a 5 veces el límite superior de la normalidad), reducir al siguiente nivel de dosis más bajo. Para el grado 3 o 4 (más de 5 veces el límite superior), suspender hasta la recuperación al grado 1 o inferior, o al valor basal, y reanudar con el siguiente nivel de dosis más bajo. Si AST o ALT superan 3 veces el límite superior con bilirrubina total superior a 2 veces el límite superior y sin causa alternativa, suspender de forma permanente.
• Prolongación del intervalo QTc: para el grado 3 (QTc de 501 ms o más, o aumento de más de 60 ms respecto al valor basal), suspender hasta la recuperación al grado 1 o inferior, o al valor basal, y reanudar con el siguiente nivel de dosis más bajo. Para el grado 4 (arritmia ventricular), suspender de forma permanente.
• Otras reacciones de grado 3 o 4: suspender hasta la recuperación al grado 1 o inferior, o al valor basal, y reanudar con el siguiente nivel de dosis más bajo.

Pacientes que no pueden tragar comprimidos

Los pacientes con dificultad para tragar sólidos pueden dispersar los comprimidos, sin triturarlos, en 120 ml de agua sin gas a temperatura ambiente. No debe utilizarse ningún otro líquido. Remover hasta que los comprimidos se dispersen y beber inmediatamente. La mezcla puede tener aspecto blanquecino con pequeños trozos de comprimido, que no deben masticarse. Enjuagar el recipiente con otros 120 ml de agua y beberlos inmediatamente.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin diferencias clínicamente relevantes entre pacientes mayores y menores de 65 años; los datos son limitados en pacientes de 75 años o más. No se requiere ajuste de la dosis.
• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de la dosis en la insuficiencia leve, moderada o grave (clases A a C de Child-Pugh).
• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste de la dosis en la insuficiencia leve, moderada o grave.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia en niños de 0 a 18 años; no hay datos disponibles.

Dosis retrasada, olvidada o vomitada

• Si han pasado menos de 4 horas desde la hora programada, tomar la dosis con normalidad.
• Si una dosis se retrasa más de 4 horas, omitirla y tomar la siguiente dosis a la hora programada.
• Si se producen vómitos después de una dosis, no tomar una dosis adicional; tomar la siguiente dosis según lo prescrito.

Reacciones gastrointestinales

Pueden producirse diarrea, náuseas y vómitos. Los pacientes se vigilan y se tratan con medidas de soporte, como antidiarreicos, antieméticos o reposición de líquidos. Según la gravedad, se reduce la dosis o se suspende hasta la recuperación al grado 1 o al valor basal y después se reanuda con una dosis reducida.

Hepatotoxicidad

Se produjeron aumentos de las transaminasas en los pacientes tratados. Las pruebas hepáticas (AST, ALT, fosfatasa alcalina y bilirrubina) se comprueban antes del tratamiento, mensualmente durante los 3 primeros meses y según esté clínicamente indicado, y con mayor frecuencia si aumentan las transaminasas o la fosfatasa alcalina. Según la gravedad, se reduce la dosis, se suspende y se reanuda con una dosis reducida, o se suspende de forma permanente.

Prolongación del intervalo QT

• Monitorización: se recomienda un electrocardiograma (ECG) basal en todos los pacientes antes del tratamiento y de nuevo durante el tratamiento.
• Evitar en la medida de lo posible en pacientes con síndrome congénito de QT largo, prolongación concurrente del QTc o antecedentes de un episodio de torsades de pointes.
• Controles adicionales: considerar ECG y controles de electrolitos periódicos en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o alteraciones electrolíticas, o que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc, y evitar dichos medicamentos.
• Si se produce prolongación del QTc: tras corregir cualquier alteración electrolítica, el tratamiento puede continuar con una dosis reducida, o interrumpirse y reanudarse con una dosis reducida. Suspender de forma permanente si la prolongación del QTc se acompaña de signos o síntomas de arritmia potencialmente mortal.

Sustratos de CYP3A

Adagrasib es un inhibidor potente de CYP3A4. Su administración con medicamentos que dependen en gran medida de CYP3A para su aclaramiento y cuyos niveles elevados se asocian a acontecimientos graves o potencialmente mortales está contraindicada (véase Interacciones farmacológicas para los ejemplos mencionados en la ficha técnica).

Reacciones adversas cutáneas graves

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, entre ellas síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden poner en peligro la vida o ser mortales. Los pacientes deben conocer los signos y síntomas y se vigilan estrechamente por si aparecen reacciones cutáneas. Si se sospecha una, se suspende adagrasib y se deriva al paciente a una unidad especializada. Si se confirma un síndrome de Stevens-Johnson, una necrólisis epidérmica tóxica o un DRESS relacionado con adagrasib, el tratamiento se suspende de forma permanente.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: no se recomienda su uso en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Las pacientes en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 5 días después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos sobre su uso en mujeres embarazadas, y los estudios en animales son insuficientes en lo que respecta a la toxicidad para la reproducción. No se recomienda adagrasib durante el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si adagrasib o sus metabolitos pasan a la leche materna. No puede excluirse un riesgo para los recién nacidos y lactantes amamantados, y adagrasib no debe utilizarse durante la lactancia.
• Fertilidad: no hay datos clínicos sobre los posibles efectos sobre la fertilidad.

Efecto sobre la conducción

Adagrasib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Pueden producirse mareos (incluido vértigo) y fatiga. Los pacientes afectados no deben conducir, utilizar máquinas ni participar en actividades en las que ello supondría un riesgo para ellos mismos o para otras personas.

Los comprimidos de Krazati no requieren condiciones especiales de conservación en cuanto a la temperatura. Conservarlos en el envase original para protegerlos de la humedad y mantener el frasco bien cerrado. Cada frasco contiene dos envases desecantes de gel de sílice. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

2 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida. El tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer, después de que una prueba validada haya confirmado la mutación de KRAS G12C. Adagrasib se toma en casa en forma de comprimidos, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.