Acalabrutinib

Acalabrutinib is een selectieve remmer van Bruton-tyrosinekinase (BTK) die werkt via covalente binding. BTK fungeert als signaalmolecuul in de signaalwegen van de B-celantigeenreceptor (BCR) en van cytokinereceptoren; de signalen ervan bevorderen de overleving, proliferatie, adhesie en migratie van B-cellen, waaronder de kwaadaardige B-cellen bij chronische lymfatische leukemie en mantelcellymfoom.

Werkingsmechanisme

• Covalente, onomkeerbare remming: acalabrutinib en zijn actieve metaboliet ACP-5862 binden covalent aan een cysteïneresidu (Cys481) in de actieve plaats van BTK en inactiveren het enzym onomkeerbaar, met minimale off-target-interacties. Hierdoor wordt de activering van downstream-eiwitten zoals CD86 en CD69 geblokkeerd en worden de proliferatie en overleving van kwaadaardige B-cellen geremd.
• Actieve metaboliet: ACP-5862, de belangrijkste metaboliet in plasma, heeft een ongeveer 50% lagere potentie tegen BTK dan acalabrutinib, maar de blootstelling ervan ligt 2 tot 3 keer hoger.
• Cardiale elektrofysiologie: in een grondige QT-studie bij 46 gezonde vrijwilligers verlengde een dosis van 4 keer de maximale aanbevolen dosis het QT/QTc-interval niet in klinisch relevante mate.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de absolute biologische beschikbaarheid bedraagt 25%, met maximale plasmaspiegels na 0,5 tot 1,5 uur. De blootstelling verloopt bij benadering dosisproportioneel tussen 75 en 250 mg. Een vetrijke maaltijd liet de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve (AUC) ongewijzigd, maar verlaagde de maximale concentratie met 69% en vertraagde deze met 1 tot 2 uur, zodat de capsules met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen.
• Distributie: de reversibele plasma-eiwitbinding bedraagt 99,4% voor acalabrutinib en 98,8% voor ACP-5862. Het distributievolume bij steady state bedraagt ongeveer 34 l.
• Metabolisme: voornamelijk via CYP3A-enzymen, met geringe glutathionconjugatie en amidehydrolyse. ACP-5862 wordt verder gemetaboliseerd, voornamelijk via CYP3A-gemedieerde oxidatie. Beide zijn substraten van P-gp en BCRP.
• Eliminatie: na een eenmalige, radioactief gemerkte dosis van 100 mg werd 84% van de radioactiviteit teruggevonden in de feces en 12% in de urine. De mediane terminale halfwaardetijd bedraagt ongeveer 0,9 uur voor acalabrutinib en ongeveer 6,9 uur voor ACP-5862.
• Speciale populaties: de farmacokinetiek vertoont overeenkomsten tussen patiënten met verschillende B-celmaligniteiten.

Acalabrutinib is geïndiceerd bij volwassenen:

• Chronische lymfatische leukemie (CLL), eerder onbehandeld: als monotherapie of in combinatie met obinutuzumab; of in combinatie met venetoclax, met of zonder obinutuzumab.
• CLL, eerder behandeld: als monotherapie bij patiënten die ten minste één eerdere behandeling hebben gekregen.
• Mantelcellymfoom (MCL), eerder onbehandeld: in combinatie met bendamustine en rituximab bij patiënten die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie (ASCT).
• MCL, recidiverend of refractair: als monotherapie bij patiënten die niet eerder met een BTK-remmer zijn behandeld.

• Overgevoeligheid voor acalabrutinib of voor één van de hulpstoffen.

De gegevens zijn afkomstig uit klinische studies bij hematologische maligniteiten, waaronder 1.478 patiënten die met acalabrutinib alleen werden behandeld. Bij monotherapie trof elk van de volgende reacties ten minste 20% van de patiënten: infecties, diarree, hoofdpijn, musculoskeletale pijn, blauwe plekken, hoesten, artralgie, vermoeidheid, misselijkheid en huiduitslag. De meest voorkomende reacties van graad 3 of hoger (ten minste 5%) waren infectie, leukopenie, neutropenie, anemie, tweede primaire maligniteit en trombocytopenie.

Zeer vaak (≥1/10): infecties (waaronder infectie van de bovenste luchtwegen, pneumonie en sinusitis), tweede primaire maligniteit (waaronder niet-melanome huidkanker), neutropenie, anemie, trombocytopenie, hoofdpijn, duizeligheid, blauwe plekken (waaronder contusie), bloeding of hematoom, hypertensie, hoesten, diarree, misselijkheid, obstipatie, buikpijn, braken, huiduitslag, musculoskeletale pijn, artralgie, vermoeidheid, perifeer oedeem en, bij bloedonderzoek, verlaagd hemoglobine, verlaagd aantal neutrofielen en verlaagd aantal bloedplaatjes. Bij combinatieregimes trof het volgende ten minste 20% van de patiënten: leukopenie, neutropenie, duizeligheid en obstipatie (met obinutuzumab); neutropenie (met venetoclax, met of zonder obinutuzumab); en neutropenie, anemie, trombocytopenie, braken en obstipatie (met bendamustine en rituximab).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): urineweginfectie, bronchitis, herpesvirusinfecties, nasofaryngitis, niet-melanome huidkanker, tweede primaire maligniteit anders dan niet-melanome huidkanker, atriumfibrilleren of -fladderen, petechiën, ecchymose, epistaxis, asthenie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): Aspergillus-infecties, reactivering van hepatitis B, lymfocytose, tumorlysissyndroom, gastro-intestinale bloeding, intracraniële bloeding.

Deze lijsten volgen de tabel voor monotherapie; de SmPC bevat afzonderlijke tabellen voor de combinatieregimes.

Belangrijke ernstige reacties zijn majeure bloeding (sommige met dodelijke afloop), ernstige infecties (waaronder reactivering van hepatitis B en herpes zoster, aspergillose en progressieve multifocale leuko-encefalopathie, sommige met dodelijke afloop), cytopenieën van graad 3 of 4, tweede primaire maligniteiten (waaronder niet-melanome huidkankers) en atriumfibrilleren of -fladderen.

Acalabrutinib en zijn actieve metaboliet worden voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en zijn substraten van P-gp en BCRP, dus sterke remmers en inductoren van CYP3A veranderen de blootstelling aanzienlijk.

• Sterke CYP3A/P-gp-remmers (ketoconazol, conivaptan, claritromycine, indinavir, itraconazol, ritonavir, telaprevir, posaconazol, voriconazol): itraconazol verhoogde de maximale concentratie 3,9-voudig en de AUC 5,0-voudig. Vermijden; als gedurende korte tijd een sterke remmer nodig is, acalabrutinib onderbreken.
• Matige CYP3A-remmers (bijvoorbeeld fluconazol, isavuconazol): de blootstelling aan acalabrutinib nam 1,4- tot 2-voudig toe. Geen dosisaanpassing, maar nauwgezet controleren op bijwerkingen.
• Sterke CYP3A-inductoren (fenytoïne, rifampicine, carbamazepine): rifampicine verlaagde de maximale concentratie met 68% en de AUC met 77%. Deze vermijden, evenals sint-janskruid, dat de spiegels onvoorspelbaar kan verlagen.
• Maagzuurremmende geneesmiddelen: acalabrutinib lost slechter op naarmate de pH stijgt, dus geneesmiddelen die de pH van de maag verhogen kunnen de absorptie verminderen. Antacida ten minste 2 uur vóór of na acalabrutinib innemen; zie de SmPC voor andere zuurremmende geneesmiddelen. Dit advies komt uit de SmPC van de capsules; de tabletten bevatten acalabrutinib als maleaat en voor hen geldt de SmPC van de tabletten (rubriek 4.5).
• Antitrombotica: zij kunnen bijdragen aan het bloedingsrisico, dus met voorzichtigheid gebruiken en extra controle overwegen. Warfarine en andere vitamine K-antagonisten mogen niet samen met acalabrutinib worden gegeven.
• Voedsel: grapefruit en grapefruitproducten remmen CYP3A en moeten worden vermeden.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van kankergeneesmiddelen. De capsules of tabletten worden heel doorgeslikt met water, elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip, met of zonder voedsel. Capsules mogen niet worden gekauwd, opgelost of geopend, omdat dit de absorptie kan beïnvloeden; tabletten mogen niet worden gekauwd, fijngemaakt, opgelost of gedeeld.

Aanbevolen dosis

• 100 mg tweemaal daags (200 mg per dag), met ongeveer 12 uur tussen de doses, alleen of in combinatie, telkens ingenomen als één capsule van 100 mg of één filmomhulde tablet van 100 mg. Combinatiegeneesmiddelen worden gedoseerd volgens hun eigen SmPC’s.
• Monotherapie, of met obinutuzumab (CLL): tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Met venetoclax, met of zonder obinutuzumab (onbehandelde CLL): tot progressie, onaanvaardbare toxiciteit of voltooiing van 14 cycli van 28 dagen. Acalabrutinib start op dag 1 van cyclus 1. Venetoclax start op dag 1 van cyclus 3 en wordt gedurende 12 cycli gegeven, beginnend met 20 mg en wekelijks oplopend naar 50 mg, 100 mg, 200 mg en ten slotte 400 mg. Obinutuzumab wordt, indien toegevoegd, gedurende 6 cycli gegeven: 100 mg op dag 1 van cyclus 2, vervolgens 900 mg op dag 1 of 2, vervolgens 1.000 mg op dag 8 en 15 van cyclus 2 en op dag 1 van cyclus 3 tot en met 7.
• Met bendamustine en rituximab (onbehandeld MCL): tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit, in cycli van 28 dagen vanaf cyclus 1. Bendamustine 90 mg/m² op dag 1 en 2 en rituximab 375 mg/m² op dag 1 van elke cyclus, gedurende 6 cycli. Na een gedeeltelijke of volledige respons kan onderhoudsbehandeling met rituximab 375 mg/m² volgen op dag 1 van om de andere cyclus (tot 12 extra doses, cyclus 8 tot cyclus 30).

Dosisaanpassingen

• Dosiswijzigingen bij bijwerkingen staan in rubriek 4.2 van de SmPC en worden bepaald door de behandelend arts.
• Operatie: overweeg de voordelen en risico’s van het onderbreken van acalabrutinib gedurende ten minste 3 dagen vóór en na een operatie.
• Vermoede PML: de behandeling onderbreken tot uitsluiting ervan (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte of matige stoornis (creatinineklaring boven 30 ml/min); zorg voor voldoende hydratatie en controleer regelmatig het serumcreatinine. Bij ernstige stoornis alleen gebruiken als het voordeel opweegt tegen het risico, met nauwgezette controle; er zijn geen gegevens bij ernstige stoornis of bij dialyse.
• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte of matige stoornis (Child-Pugh A of B), maar patiënten met een matige stoornis nauwgezet controleren op toxiciteit. Niet aanbevolen bij ernstige stoornis (Child-Pugh C).
• Ernstige hartziekte: patiënten met ernstige cardiovasculaire aandoeningen werden uitgesloten van de klinische studies.
• Kinderen en adolescenten (0 tot 18 jaar): de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld.

Bloeding

Er zijn majeure hemorragische voorvallen opgetreden, waaronder bloedingen in het centrale zenuwstelsel en het maag-darmkanaal, sommige met dodelijke afloop, met of zonder trombocytopenie; de meeste bloedingen waren minder ernstig, zoals blauwe plekken en petechiën. Antitrombotica kunnen het risico vergroten: gebruik ze met voorzichtigheid en overweeg extra controle. Warfarine en andere vitamine K-antagonisten mogen niet samen met acalabrutinib worden gegeven.

Infecties en virale reactivering

Er zijn ernstige bacteriële, virale en schimmelinfecties opgetreden, sommige met dodelijke afloop, meestal bij patiënten zonder neutropenie; neutropenische infectie werd gemeld bij 10,1% van de patiënten bij monotherapie en bij 26,8% bij combinatietherapie. Er zijn reactivering van het hepatitis B-virus (HBV) en van het herpes zostervirus, aspergillose en progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) opgetreden.

• Hepatitis B: stel vóór de behandeling de HBV-status vast. Patiënten met een positieve serologie dienen vóór de start een leverspecialist te raadplegen en daarna te worden gecontroleerd en begeleid om reactivering te voorkomen.
• PML: na eerdere of gelijktijdige immunosuppressieve behandeling zijn gevallen met dodelijke afloop gemeld. Overweeg PML bij patiënten met nieuwe of verergerende neurologische, cognitieve of gedragsmatige verschijnselen of symptomen en onderbreek de behandeling tot uitsluiting ervan; overweeg bij twijfel verwijzing naar een neuroloog, MRI en onderzoek van het cerebrospinale vocht op JC-virus-DNA.
• Profylaxe: overweeg profylaxe volgens de standaardzorg bij patiënten met een verhoogd risico op opportunistische infecties en controleer op tekenen van infectie.

Cytopenieën

Neutropenie, anemie en trombocytopenie van graad 3 of 4 traden op bij acalabrutinib alleen of in combinatie. Het volledige bloedbeeld moet worden gecontroleerd zoals medisch geïndiceerd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Vrouwen die zwanger kunnen worden: moet worden geadviseerd zwangerschap tijdens de behandeling te vermijden.
• Zwangerschap: er zijn geen of beperkte gegevens. Dierstudies wijzen op een mogelijk risico voor de foetus (moeilijke of verlengde bevalling bij ratten; verminderde foetale groei bij konijnen). Niet gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij de toestand van de vrouw behandeling met acalabrutinib vereist.
• Borstvoeding: een risico voor het kind kan niet worden uitgesloten (het geneesmiddel en zijn metaboliet waren aanwezig in rattenmelk). Moeders mogen tijdens de behandeling en gedurende 2 dagen na de laatste dosis geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen; bij ratten van beide geslachten werden geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid waargenomen.

Effect op rijvaardigheid

Acalabrutinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid en duizeligheid zijn gemeld; patiënten die hier last van hebben, mogen geen voertuig besturen of machines bedienen totdat de symptomen afnemen.

Calquence capsules en filmomhulde tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. De capsules worden geleverd in aluminium/aluminium blisterverpakkingen in dozen van 56 of 60 capsules (mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht). Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar voor zowel de capsules als de tabletten. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift: de behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van kankergeneesmiddelen. Acalabrutinib wordt thuis ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.