Acalabrutinib

Acalabrutinib è un inibitore selettivo della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) che agisce mediante legame covalente. La BTK è una molecola di segnalazione delle vie del recettore dell’antigene dei linfociti B (BCR) e dei recettori delle citochine; i suoi segnali favoriscono la sopravvivenza, la proliferazione, l’adesione e la migrazione dei linfociti B, compresi i linfociti B maligni della leucemia linfatica cronica e del linfoma a cellule mantellari.

Meccanismo d’azione

• Inibizione covalente e irreversibile: acalabrutinib e il suo metabolita attivo ACP-5862 si legano in modo covalente a un residuo di cisteina (Cys481) nel sito attivo della BTK, inattivando l’enzima in modo irreversibile con interazioni off-target minime. Ciò blocca l’attivazione di proteine a valle come CD86 e CD69 e inibisce la proliferazione e la sopravvivenza dei linfociti B maligni.
• Metabolita attivo: ACP-5862, il principale metabolita nel plasma, è circa il 50% meno potente di acalabrutinib contro la BTK, ma la sua esposizione è da 2 a 3 volte più alta.
• Elettrofisiologia cardiaca: in uno studio approfondito sul QT condotto su 46 volontari sani, una dose 4 volte superiore alla dose massima raccomandata non ha prolungato l’intervallo QT/QTc in misura clinicamente rilevante.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la biodisponibilità assoluta è del 25%, con picchi plasmatici dopo 0,5-1,5 ore. L’esposizione è quasi proporzionale alla dose tra 75 e 250 mg. Un pasto ricco di grassi ha lasciato invariata l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), ma ha ridotto la concentrazione massima del 69% e l’ha ritardata di 1-2 ore, per cui le capsule possono essere assunte con o senza cibo.
• Distribuzione: il legame reversibile alle proteine plasmatiche è del 99,4% per acalabrutinib e del 98,8% per ACP-5862. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 34 l.
• Metabolismo: principalmente da parte degli enzimi CYP3A, con una minore coniugazione con glutatione e idrolisi dell’ammide. ACP-5862 è ulteriormente metabolizzato principalmente mediante ossidazione mediata dal CYP3A. Entrambi sono substrati di P-gp e BCRP.
• Eliminazione: dopo una singola dose di 100 mg radiomarcata, l’84% della radioattività è stato recuperato nelle feci e il 12% nelle urine. L’emivita terminale mediana è di circa 0,9 ore per acalabrutinib e di circa 6,9 ore per ACP-5862.
• Popolazioni speciali: la farmacocinetica è simile nei pazienti con diverse neoplasie maligne dei linfociti B.

Acalabrutinib è indicato negli adulti:

• Leucemia linfatica cronica (LLC), non trattata in precedenza: in monoterapia o in associazione a obinutuzumab; oppure in associazione a venetoclax, con o senza obinutuzumab.
• LLC, già trattata: in monoterapia nei pazienti che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.
• Linfoma a cellule mantellari (MCL), non trattato in precedenza: in associazione a bendamustina e rituximab nei pazienti non idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).
• MCL, recidivante o refrattario: in monoterapia nei pazienti non precedentemente trattati con un inibitore della BTK.

• Ipersensibilità ad acalabrutinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati provengono da studi clinici nelle neoplasie ematologiche maligne, compresi 1.478 pazienti trattati con acalabrutinib da solo. In monoterapia, ciascuna delle seguenti reazioni ha interessato almeno il 20% dei pazienti: infezioni, diarrea, cefalea, dolore muscoloscheletrico, lividi, tosse, artralgia, affaticamento, nausea ed eruzione cutanea. Le reazioni di grado 3 o superiore più comuni (almeno il 5%) sono state infezione, leucopenia, neutropenia, anemia, seconda neoplasia primaria e trombocitopenia.

Molto comuni (≥1/10): infezioni (comprese infezione delle vie respiratorie superiori, polmonite e sinusite), seconda neoplasia primaria (compreso il tumore cutaneo non melanoma), neutropenia, anemia, trombocitopenia, cefalea, capogiro, lividi (inclusa la contusione), emorragia o ematoma, ipertensione, tosse, diarrea, nausea, stipsi, dolore addominale, vomito, eruzione cutanea, dolore muscoloscheletrico, artralgia, affaticamento, edema periferico e, agli esami del sangue, riduzione dell’emoglobina, riduzione della conta dei neutrofili e riduzione della conta delle piastrine. Con i regimi di associazione, le seguenti reazioni hanno interessato almeno il 20% dei pazienti: leucopenia, neutropenia, capogiro e stipsi (con obinutuzumab); neutropenia (con venetoclax, con o senza obinutuzumab); e neutropenia, anemia, trombocitopenia, vomito e stipsi (con bendamustina e rituximab).

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione delle vie urinarie, bronchite, infezioni virali da herpes, rinofaringite, tumore cutaneo non melanoma, seconda neoplasia primaria diversa dal tumore cutaneo non melanoma, fibrillazione o flutter atriale, petecchie, ecchimosi, epistassi, astenia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): infezioni da Aspergillus, riattivazione dell’epatite B, linfocitosi, sindrome da lisi tumorale, emorragia gastrointestinale, emorragia intracranica.

Questi elenchi seguono la tabella della monoterapia; l’RCP riporta tabelle separate per i regimi di associazione.

Le reazioni gravi importanti sono l’emorragia maggiore (alcune fatali), le infezioni gravi (comprese la riattivazione dell’epatite B e dell’herpes zoster, l’aspergillosi e la leucoencefalopatia multifocale progressiva, alcune fatali), le citopenie di grado 3 o 4, le seconde neoplasie primarie (compresi i tumori cutanei non melanoma) e la fibrillazione o il flutter atriale.

Acalabrutinib e il suo metabolita attivo sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e sono substrati di P-gp e BCRP, quindi gli inibitori e gli induttori forti del CYP3A modificano in modo sostanziale l’esposizione.

• Inibitori forti del CYP3A/P-gp (ketoconazolo, conivaptan, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ritonavir, telaprevir, posaconazolo, voriconazolo): itraconazolo ha aumentato la concentrazione massima di 3,9 volte e l’AUC di 5,0 volte. Evitare; se è necessario un inibitore forte per un breve periodo, interrompere acalabrutinib.
• Inibitori moderati del CYP3A (ad esempio fluconazolo, isavuconazolo): l’esposizione ad acalabrutinib è aumentata da 1,4 a 2 volte. Nessun aggiustamento della dose, ma monitorare attentamente le reazioni avverse.
• Induttori forti del CYP3A (fenitoina, rifampicina, carbamazepina): rifampicina ha ridotto la concentrazione massima del 68% e l’AUC del 77%. Evitarli, così come l’erba di San Giovanni, che può ridurre i livelli in modo imprevedibile.
• Medicinali che riducono l’acidità gastrica: acalabrutinib si dissolve meno bene all’aumentare del pH, quindi i medicinali che aumentano il pH gastrico possono ridurre l’assorbimento. Assumere gli antiacidi almeno 2 ore prima o dopo acalabrutinib; per gli altri medicinali che riducono l’acidità vedere l’RCP. Questa indicazione deriva dall’RCP delle capsule; le compresse contengono acalabrutinib come maleato e per esse vale l’RCP delle compresse (paragrafo 4.5).
• Agenti antitrombotici: possono aggiungersi al rischio di sanguinamento, quindi usarli con cautela e valutare un monitoraggio aggiuntivo. Warfarin e altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati con acalabrutinib.
• Alimenti: il pompelmo e i prodotti a base di pompelmo inibiscono il CYP3A e devono essere evitati.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Le capsule o le compresse vengono deglutite intere con acqua, circa alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo. Le capsule non devono essere masticate, sciolte o aperte, poiché ciò potrebbe influire sull’assorbimento; le compresse non devono essere masticate, frantumate, sciolte o divise.

Dose raccomandata

• 100 mg due volte al giorno (200 mg al giorno), a distanza di circa 12 ore, da solo o in associazione, assunti come una capsula da 100 mg o una compressa rivestita con film da 100 mg ogni volta. I medicinali associati sono dosati secondo i rispettivi RCP.
• Monoterapia, o con obinutuzumab (LLC): fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Con venetoclax, con o senza obinutuzumab (LLC non trattata): fino a progressione, tossicità inaccettabile o completamento di 14 cicli da 28 giorni. Acalabrutinib inizia il giorno 1 del ciclo 1. Venetoclax inizia il giorno 1 del ciclo 3 e viene somministrato per 12 cicli, iniziando con 20 mg e aumentando ogni settimana a 50 mg, 100 mg, 200 mg e infine 400 mg. Obinutuzumab, se aggiunto, viene somministrato per 6 cicli: 100 mg il giorno 1 del ciclo 2, poi 900 mg il giorno 1 o 2, poi 1.000 mg nei giorni 8 e 15 del ciclo 2 e il giorno 1 dei cicli da 3 a 7.
• Con bendamustina e rituximab (MCL non trattato): fino a progressione o tossicità inaccettabile, in cicli di 28 giorni a partire dal ciclo 1. Bendamustina 90 mg/m² nei giorni 1 e 2 e rituximab 375 mg/m² il giorno 1 di ogni ciclo, per 6 cicli. Dopo una risposta parziale o completa, può seguire una terapia di mantenimento con rituximab 375 mg/m² il giorno 1 di un ciclo su due (fino a 12 dosi aggiuntive, dal ciclo 8 al ciclo 30).

Aggiustamenti della dose

• Le modifiche della dose per le reazioni avverse sono riportate nel paragrafo 4.2 dell’RCP e sono decise dal medico curante.
• Chirurgia: valutare il beneficio e il rischio di sospendere acalabrutinib per almeno 3 giorni prima e dopo l’intervento.
• Sospetta PML: sospendere il trattamento finché non sia esclusa (vedere Avvertenze speciali).

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose per compromissione lieve o moderata (clearance della creatinina superiore a 30 ml/min); mantenere l’idratazione e monitorare periodicamente la creatinina sierica. Nella compromissione grave usare solo se il beneficio supera il rischio, con stretto monitoraggio; non esistono dati nella compromissione grave né in dialisi.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose per compromissione lieve o moderata (Child-Pugh A o B), ma monitorare attentamente la tossicità nei pazienti con compromissione moderata. Non raccomandato nella compromissione grave (Child-Pugh C).
• Malattia cardiaca grave: i pazienti con grave malattia cardiovascolare sono stati esclusi dagli studi clinici.
• Bambini e adolescenti (da 0 a 18 anni): la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite.

Emorragia

Si sono verificati eventi emorragici maggiori, comprese emorragie del sistema nervoso centrale e gastrointestinali, alcuni fatali, con o senza trombocitopenia; la maggior parte degli eventi emorragici era meno grave, come lividi e petecchie. Gli agenti antitrombotici possono aumentare il rischio: usarli con cautela e valutare un monitoraggio aggiuntivo. Warfarin e altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati con acalabrutinib.

Infezioni e riattivazione virale

Si sono verificate infezioni batteriche, virali e fungine gravi, alcune fatali, per lo più in pazienti senza neutropenia; un’infezione neutropenica è stata segnalata nel 10,1% dei pazienti in monoterapia e nel 26,8% con la terapia di associazione. Si sono verificate riattivazione del virus dell’epatite B (HBV) e del virus dell’herpes zoster, aspergillosi e leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

• Epatite B: stabilire lo stato HBV prima del trattamento. I pazienti con sierologia positiva devono consultare uno specialista in malattie del fegato prima di iniziare e poi essere monitorati e gestiti per prevenire la riattivazione.
• PML: sono stati segnalati casi fatali dopo una precedente o concomitante terapia immunosoppressiva. Considerare la PML nei pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento e sospendere il trattamento finché non sia esclusa; in caso di dubbio, considerare l’invio a un neurologo, la risonanza magnetica e l’analisi del liquido cerebrospinale per il DNA del virus JC.
• Profilassi: considerare la profilassi secondo lo standard di cura nei pazienti a maggior rischio di infezioni opportunistiche e monitorare i segni di infezione.

Citopenie

Neutropenia, anemia e trombocitopenia di grado 3 o 4 si sono verificate con acalabrutinib da solo o in associazione. L’emocromo completo deve essere monitorato secondo indicazione medica.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Donne in età fertile: devono essere avvertite di evitare una gravidanza durante il trattamento.
• Gravidanza: non ci sono dati o sono limitati. Gli studi sugli animali indicano un possibile rischio per il feto (parto difficile o prolungato nei ratti; ridotta crescita fetale nei conigli). Non usare durante la gravidanza a meno che la condizione della donna non richieda il trattamento con acalabrutinib.
• Allattamento: non si può escludere un rischio per il lattante (il farmaco e il suo metabolita erano presenti nel latte dei ratti). Le madri non devono allattare durante il trattamento e per 2 giorni dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non ci sono dati nell’uomo; non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità nei ratti di entrambi i sessi.

Effetti sulla guida

Acalabrutinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati segnalati affaticamento e capogiro; i pazienti che ne soffrono non devono guidare né usare macchinari finché i sintomi non si attenuano.

Le capsule e le compresse rivestite con film di Calquence non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Le capsule sono fornite in blister di alluminio/alluminio in confezioni da 56 o 60 capsule (non tutte le confezioni possono essere commercializzate). Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni sia per le capsule sia per le compresse. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa: il trattamento è iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Acalabrutinib viene assunto a casa, quindi viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.