Акалабрутиниб

Акалабрутиниб — селективный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), действующий путём ковалентного связывания. BTK — сигнальная молекула путей антигенного рецептора В-клеток (BCR) и рецепторов цитокинов; её сигналы способствуют выживанию, пролиферации, адгезии и миграции В-клеток, включая злокачественные В-клетки при хроническом лимфоцитарном лейкозе и мантийноклеточной лимфоме.

Механизм действия

• Ковалентное необратимое ингибирование: акалабрутиниб и его активный метаболит ACP-5862 ковалентно связываются с остатком цистеина (Cys481) в активном центре BTK, необратимо инактивируя фермент при минимальных нецелевых взаимодействиях. Это блокирует активацию нижележащих белков, таких как CD86 и CD69, и подавляет пролиферацию и выживание злокачественных В-клеток.
• Активный метаболит: ACP-5862, основной метаболит в плазме, примерно на 50 % менее активен в отношении BTK, чем акалабрутиниб, однако его экспозиция в 2–3 раза выше.
• Электрофизиология сердца: в тщательном исследовании интервала QT с участием 46 здоровых добровольцев доза, в 4 раза превышающая максимальную рекомендуемую, не удлиняла интервал QT/QTc в клинически значимой степени.

Фармакокинетика

• Абсорбция: абсолютная биодоступность составляет 25 %, максимальные концентрации в плазме достигаются через 0,5–1,5 часа. Экспозиция близка к пропорциональной дозе в диапазоне от 75 до 250 мг. Приём жирной пищи не изменил площадь под кривой «концентрация — время» (AUC), но снизил максимальную концентрацию на 69 % и отсрочил её на 1–2 часа, поэтому капсулы можно принимать независимо от приёма пищи.
• Распределение: обратимое связывание с белками плазмы составляет 99,4 % для акалабрутиниба и 98,8 % для ACP-5862. Объём распределения в равновесном состоянии — около 34 л.
• Метаболизм: в основном ферментами CYP3A, с незначительным вкладом конъюгации с глутатионом и гидролиза амидной связи. ACP-5862 далее метаболизируется преимущественно путём окисления при участии CYP3A. Оба вещества являются субстратами P-gp и BCRP.
• Выведение: после однократного приёма 100 мг радиоактивно меченого препарата 84 % радиоактивности было обнаружено в кале и 12 % — в моче. Медиана терминального периода полувыведения составляет около 0,9 часа для акалабрутиниба и около 6,9 часа для ACP-5862.
• Особые группы пациентов: фармакокинетика сходна у пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями.

Акалабрутиниб показан взрослым:

• Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), ранее не леченный: в виде монотерапии или в комбинации с обинутузумабом; либо в комбинации с венетоклаксом, с обинутузумабом или без него.
• ХЛЛ, ранее леченный: в виде монотерапии у пациентов, получивших не менее одной предшествующей терапии.
• Мантийноклеточная лимфома (МКЛ), ранее не леченная: в комбинации с бендамустином и ритуксимабом у пациентов, которым не показана аутологичная трансплантация стволовых клеток (ауто-ТСК).
• МКЛ, рецидивирующая или рефрактерная: в виде монотерапии у пациентов, ранее не получавших ингибитор BTK.

• Гиперчувствительность к акалабрутинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Данные получены в клинических исследованиях при гематологических злокачественных заболеваниях и включают 1 478 пациентов, получавших акалабрутиниб в монотерапии. При монотерапии каждая из следующих реакций отмечалась не менее чем у 20 % пациентов: инфекции, диарея, головная боль, скелетно-мышечная боль, кровоподтёки, кашель, артралгия, утомляемость, тошнота и сыпь. Наиболее частыми реакциями 3-й или более высокой степени (не менее 5 %) были инфекция, лейкопения, нейтропения, анемия, второе первичное злокачественное новообразование и тромбоцитопения.

Очень частые (≥1/10): инфекции (включая инфекции верхних дыхательных путей, пневмонию и синусит), второе первичное злокачественное новообразование (включая немеланомный рак кожи), нейтропения, анемия, тромбоцитопения, головная боль, головокружение, кровоподтёки (включая ушиб), кровотечение или гематома, артериальная гипертензия, кашель, диарея, тошнота, запор, боль в животе, рвота, сыпь, скелетно-мышечная боль, артралгия, утомляемость, периферические отёки и, по данным анализов крови, снижение уровня гемоглобина, снижение количества нейтрофилов и снижение количества тромбоцитов. При комбинированных схемах не менее чем у 20 % пациентов отмечались: лейкопения, нейтропения, головокружение и запор (с обинутузумабом); нейтропения (с венетоклаксом, с обинутузумабом или без него); а также нейтропения, анемия, тромбоцитопения, рвота и запор (с бендамустином и ритуксимабом).

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция мочевыводящих путей, бронхит, герпесвирусные инфекции, назофарингит, немеланомный рак кожи, второе первичное злокачественное новообразование, кроме немеланомного рака кожи, фибрилляция или трепетание предсердий, петехии, экхимозы, носовое кровотечение, астения.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): инфекции Aspergillus, реактивация гепатита B, лимфоцитоз, синдром лизиса опухоли, желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние.

Эти перечни составлены по таблице для монотерапии; в SmPC приведены отдельные таблицы для комбинированных схем.

Важные серьёзные реакции — большое кровотечение (некоторые случаи со смертельным исходом), серьёзные инфекции (включая реактивацию гепатита B и опоясывающего герпеса, аспергиллёз и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, некоторые случаи со смертельным исходом), цитопении 3-й или 4-й степени, вторые первичные злокачественные новообразования (включая немеланомный рак кожи) и фибрилляция или трепетание предсердий.

Акалабрутиниб и его активный метаболит метаболизируются преимущественно CYP3A4 и являются субстратами P-gp и BCRP, поэтому сильные ингибиторы и индукторы CYP3A существенно изменяют экспозицию.

• Сильные ингибиторы CYP3A/P-gp (кетоконазол, кониваптан, кларитромицин, индинавир, итраконазол, ритонавир, телапревир, позаконазол, вориконазол): итраконазол повышал максимальную концентрацию в 3,9 раза, а AUC — в 5,0 раза. Следует избегать; если сильный ингибитор необходим на короткое время, приём акалабрутиниба прерывают.
• Умеренные ингибиторы CYP3A (например, флуконазол, изавуконазол): экспозиция акалабрутиниба возрастала в 1,4–2 раза. Коррекция дозы не требуется, но необходимо тщательно наблюдать за нежелательными реакциями.
• Сильные индукторы CYP3A (фенитоин, рифампицин, карбамазепин): рифампицин снижал максимальную концентрацию на 68 %, а AUC — на 77 %. Их следует избегать, а также зверобоя продырявленного, который может непредсказуемо снижать концентрации.
• Препараты, снижающие кислотность желудочного сока: акалабрутиниб хуже растворяется при повышении pH, поэтому препараты, повышающие pH желудка, могут снижать абсорбцию. Антациды следует принимать не менее чем за 2 часа до или после акалабрутиниба; о других препаратах, снижающих кислотность, см. SmPC. Эта рекомендация взята из SmPC для капсул; таблетки содержат акалабрутиниб в виде малеата, и к ним применимо SmPC для таблеток (раздел 4.5).
• Антитромботические средства: они могут повышать риск кровотечений, поэтому их применяют с осторожностью и рассматривают дополнительное наблюдение. Варфарин и другие антагонисты витамина K не следует назначать вместе с акалабрутинибом.
• Пища: грейпфрут и продукты из него ингибируют CYP3A, поэтому их следует избегать.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Капсулы или таблетки проглатывают целиком, запивая водой, примерно в одно и то же время каждый день, независимо от приёма пищи. Капсулы нельзя жевать, растворять или вскрывать, поскольку это может повлиять на абсорбцию; таблетки нельзя жевать, измельчать, растворять или делить.

Рекомендуемая доза

• 100 мг два раза в сутки (200 мг в сутки) с интервалом около 12 часов, отдельно или в комбинации; каждый раз принимают одну капсулу 100 мг или одну таблетку, покрытую плёночной оболочкой, 100 мг. Сопутствующие препараты дозируют в соответствии с их собственными SmPC.
• Монотерапия или в комбинации с обинутузумабом (ХЛЛ): до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
• В комбинации с венетоклаксом, с обинутузумабом или без него (ранее не леченный ХЛЛ): до прогрессирования, неприемлемой токсичности или завершения 14 циклов по 28 дней. Акалабрутиниб начинают в 1-й день 1-го цикла. Венетоклакс начинают в 1-й день 3-го цикла и принимают в течение 12 циклов, начиная с 20 мг и еженедельно повышая дозу до 50 мг, 100 мг, 200 мг и, наконец, 400 мг. Обинутузумаб, если он добавлен, вводят в течение 6 циклов: 100 мг в 1-й день 2-го цикла, затем 900 мг в 1-й или 2-й день, затем 1 000 мг в 8-й и 15-й дни 2-го цикла и в 1-й день циклов с 3-го по 7-й.
• В комбинации с бендамустином и ритуксимабом (ранее не леченная МКЛ): до прогрессирования или неприемлемой токсичности, 28-дневными циклами начиная с цикла 1. Бендамустин 90 мг/м² в 1-й и 2-й дни и ритуксимаб 375 мг/м² в 1-й день каждого цикла, в течение 6 циклов. После частичного или полного ответа может последовать поддерживающая терапия ритуксимабом 375 мг/м² в 1-й день каждого второго цикла (до 12 дополнительных доз, с 8-го по 30-й цикл).

Коррекция дозы

• Изменения дозы при нежелательных реакциях приведены в разделе 4.2 SmPC и определяются лечащим врачом.
• Хирургическое вмешательство: следует оценить пользу и риск прекращения приёма акалабрутиниба как минимум за 3 дня до и после операции.
• Подозрение на ПМЛ: приостановить лечение до исключения этого диагноза (см. «Особые указания»).

Особые группы пациентов

• Пожилые (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется при лёгком или умеренном нарушении (клиренс креатинина выше 30 мл/мин); следует поддерживать гидратацию и периодически контролировать креатинин сыворотки. При тяжёлом нарушении применять только в том случае, если польза превышает риск, при тщательном наблюдении; данных по тяжёлому нарушению и по диализу нет.
• Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется при лёгком или умеренном нарушении (класс A или B по шкале Чайлда — Пью), но пациентов с умеренным нарушением следует тщательно наблюдать на предмет токсичности. Не рекомендуется при тяжёлом нарушении (класс C по шкале Чайлда — Пью).
• Тяжёлые заболевания сердца: пациенты с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями были исключены из клинических исследований.
• Дети и подростки (от 0 до 18 лет): безопасность и эффективность не установлены.

Кровотечения

Отмечались большие геморрагические события, включая кровотечения из центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта, некоторые со смертельным исходом, как при тромбоцитопении, так и без неё; большинство случаев кровотечений были менее тяжёлыми, например кровоподтёки и петехии. Антитромботические средства могут повышать риск: их следует применять с осторожностью и рассматривать дополнительное наблюдение. Варфарин и другие антагонисты витамина K не следует назначать вместе с акалабрутинибом.

Инфекции и реактивация вирусов

Отмечались серьёзные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, некоторые со смертельным исходом, преимущественно у пациентов без нейтропении; нейтропеническая инфекция была зарегистрирована у 10,1 % пациентов при монотерапии и у 26,8 % при комбинированной терапии. Отмечались реактивация вируса гепатита B (HBV) и вируса опоясывающего герпеса, аспергиллёз и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

• Гепатит B: до начала лечения следует определить статус HBV. Пациентам с положительными серологическими тестами перед началом лечения необходима консультация специалиста по заболеваниям печени, после чего за ними следует наблюдать и вести их так, чтобы предотвратить реактивацию.
• ПМЛ: сообщалось о случаях со смертельным исходом после предшествующей или сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Следует рассматривать возможность ПМЛ у пациентов с новыми или нарастающими неврологическими, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами и приостановить лечение до исключения этого диагноза; при сомнениях следует рассмотреть консультацию невролога, МРТ и исследование спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC.
• Профилактика: у пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть профилактику в соответствии со стандартом медицинской помощи и наблюдать за признаками инфекции.

Цитопении

Нейтропения, анемия и тромбоцитопения 3-й или 4-й степени отмечались при применении акалабрутиниба отдельно или в комбинации. Общий анализ крови следует контролировать по медицинским показаниям.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом: им следует рекомендовать избегать беременности во время лечения.
• Беременность: данных нет или они ограничены. Исследования на животных указывают на возможный риск для плода (трудные или затяжные роды у крыс; замедленный рост плода у кроликов). Не применять во время беременности, если состояние женщины не требует лечения акалабрутинибом.
• Грудное вскармливание: риск для младенца исключить нельзя (препарат и его метаболит обнаруживались в молоке крыс). Матерям не следует кормить грудью во время лечения и в течение 2 дней после приёма последней дозы.
• Фертильность: данных у людей нет; неблагоприятного влияния на фертильность у крыс обоих полов не наблюдалось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Акалабрутиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости и головокружении; пациентам, у которых они возникают, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока симптомы не уменьшатся.

Капсулы и таблетки, покрытые плёночной оболочкой, Calquence не требуют особых условий хранения. Капсулы поставляются в блистерах алюминий/алюминий в картонных упаковках по 56 или 60 капсул (возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу). Хранить в недоступном для детей месте.

3 года как для капсул, так и для таблеток. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением: лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Акалабрутиниб принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.